CN105982884B - 一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途，所述用途是指以补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物作为活性成分用于制备增强PPARα或/和PPARγ激动活性的组合物。本发明的研究结果显示：补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物不仅可显著提高PPARγ激动剂对PPARγ的转录活性，而且能增强PPARα激动剂对PPARα的转录活性，可作为PPARα或/和PPARγ激动增效剂的活性成分用于制备预防或治疗代谢综合症的组合物，不仅可拓宽补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的应用范围，而且可实现PPARα或/和PPARγ激动剂的减量增效，以降低其毒副作用，实现PPARα或/和PPARγ激动剂在临床中的广泛应用。
Description
技术领域
本发明是涉及一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途，属于医药技术领域。
背景技术
代谢综合症是以葡萄糖与脂质代谢异常为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症和动脉粥样硬化，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。
据世界卫生组织公布，目前世界范围内超过2.2亿人患糖尿病，其中，中国已成为全球糖尿病人最多的国家，共有9200万糖尿病患者，据2010年3月25日出版的《新英格兰医学杂志》研究报告的数据显示，中国目前有超过9200万糖尿病患者，而且我国目前的发病还是上升期，增长速度也明显加快，据估算中国目前糖尿病前期患者是1.5亿。持续扩大的糖尿病人群已给社会带来了巨大的经济与医疗负担。世界卫生组织指出，如果不采取有效措施来应对糖尿病的发展，预计在未来10年内，仅心脏病、中风和糖尿病就将给中国带来至少5500亿美元的经济损失。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor,PPAR)是一种配体激活转录因子，属于核受体超家族成员。它存在3种亚型，即PPARα、β/δ、γ。现有研究证实：PPAR通过调控相关基因表达，在脂肪形成、糖脂代谢、胰岛素敏感性及细胞增殖与分化中都发挥重要作用，并与多种疾病包括肥胖、糖尿病、高血脂的发生发展有关[Azadeh Matin等，J.Med.Chem.2009.52，6835-6850；Shen等，J.Nutr.2006.899-905]。因此，关于过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα/γ激动剂的研究近来成为热点，目前已作为药物应用的有PPARγ激动剂-噻唑烷类(TZDs)药物，如：罗格列酮、比格列酮等，PPARα激动剂-贝特类药物，如：非诺贝酸等；现有研究表明虽然上述药物具有明显的PPARγ或PPARα激动活性可用作治疗代谢综合症的药物，但其同时具有明显的毒副作用(如水肿、肝毒性、心力衰竭及膀胱癌)，以致影响和限制了它们的临床应用。
补骨脂二氢黄酮甲醚(bavachinin)是常用中药补骨脂的有效成分，其CAS号为：19879-30-2，分子式为：C21H22O4，分子量为：338.4，化学结构式为：现有研究表明：该化合物具有抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤、退热性、止痛等多种生物和药理活性，但至今未见补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物可增强PPARα或/和PPARγ激动活性的相关用途报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的新用途，尤其是提供补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物用作PPARα或/和PPARγ激动增效剂的用途，以拓宽补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的应用范围，且实现PPARα或/和PPARγ激动剂的减量增效，降低其毒副作用，实现PPARα或/和PPARγ激动剂在临床中的广泛应用。
具体说，本发明所述的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途，是指以补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物作为活性成分用于制备增强PPARα或/和PPARγ激动活性的组合物。
进一步说，本发明所述的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途，是指以补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物作为活性成分用于制备PPARα或/和PPARγ激动增效剂。
进一步说，本发明所述的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途，是指以补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物作为PPARα或/和PPARγ激动增效剂的活性成分用于制备预防或治疗代谢综合症的组合物。
作为优选方案，上述组合物包含补骨脂二氢黄酮甲醚或/和其类似物及噻唑烷类(TZDs)药物或/和贝特类药物。
作为进一步优选方案，上述组合物包含补骨脂二氢黄酮甲醚及罗格列酮、吡格列酮或非诺贝酸。
上述组合物为药物组合物、保健品组合物或食品组合物。
所述的代谢综合症包括葡萄糖代谢异常疾病或/和脂质代谢异常疾病，尤其包括糖尿病、肥胖症、高血脂症、动脉粥样硬化疾病中的至少一种。
本发明所述的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
通式中：C环的2位与3位之间为双键或单键；R1为烷氧基；R2为羟基或酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或烷基。
作为优选方案，所述的烷氧基选自C1～C4的烷氧基；所述的酯基选自C1～C4的酯基；所述的烷基选自C1～C10的烷基。
作为进一步优选方案，所述的烷氧基选自甲氧基或乙氧基；所述的酯基选自甲酯基或乙酯基；所述的烷基选自异戊烷基。
作为更进一步优选方案，本发明所述的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物为具有如下结构式的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
本发明所述组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
本发明所述活性成分的有效施用剂量可随所用的组合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。
另外，本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，还可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的类似物，比如化学合成或从植物中提取等。
本发明中所述术语的定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
术语“组合物”是指在组合物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要的辅料。
术语“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明的研究结果显示：补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物不仅可显著提高PPARγ激动剂对PPARγ的转录活性，而且能增强PPARα激动剂对PPARα的转录活性，可作为PPARα或/和PPARγ激动增效剂的活性成分用于制备预防或治疗代谢综合症的组合物，不仅可拓宽补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的应用范围，而且可实现PPARα或/和PPARγ激动剂的减量增效，以降低其毒副作用，实现PPARα或/和PPARγ激动剂在临床中的广泛应用。
附图说明
图1体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对罗格列酮引起的PPARγ转录活性的影响；
图2体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对吡格列酮引起的PPARγ转录活性的影响；
图3体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对非诺贝酸引起的PPARα转录活性的影响。
图4体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)与罗格列酮联合用药对db/db小鼠血糖的影响；
图5体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)与非诺贝酸联合用药对DIO小鼠甘油三酯水平的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)的制备
将10.0kg补骨脂药材用8倍体积(80L)的体积分数为95％的乙醇水溶液回流提取，每次回流2小时，共回流提取3次，合并提取液，减压浓缩得浸膏(约800mL)；向该浸膏中加1倍量(800mL)水混悬后，依次用石油醚(1000mL×3)和乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，收集乙酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱(10:1-1:5)；将所得流分用硅胶柱层析：先用环己烷-丙酮梯度洗脱(9:1-1:1)，然后用反向柱层析甲醇-水梯度洗脱(60％甲醇-80％甲醇)，最后用Sephadex LH-20纯化(甲醇)，即得式A化合物，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.70(3H,s,CH3-5″),1.74(3H,s,CH3-4″),2.78(1H,dd,J＝2.8,16.8Hz,H-3),3.04(1H,dd,J＝13.2,16.8Hz,H-3),3.24(2H,d,J＝7.2Hz,H-1″),3.85(3H,s,OCH3),5.27(1H,m,H-2″),5.38(1H,dd,J＝2.8,13.2Hz,H-2),6.45(1H,s,H-8),7.34(2H,d,J＝8.4Hz,H-3',5'),6.90(2H,d,J＝8.4Hz,H-2',6'),7.68(1H,s,H-5)；
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:18.0(C-5″),26.1(C-4″),28.0(C-1'),44.4(C-3),56.0(7-OMe),79.8(C-2),98.8(C-8),114.1(C-10),115.9(C-3',5'),121.9(C-2″),125.2(C-6),127.3(C-5),128.2(C-2',6'),131.1(C-1'),133.3(C-3″),156.3(C-4'),162.5(C-9),164.4(C-7),191.5(C-4)；
ESI-MS:(Pos.mode)[M+H]+339。
上述数据分析结果与文献(Biol Pharm Bull.2005,28(12):2253-2257.)中报道的一致。
实施例2：式B化合物的制备
取20mg补骨脂二氢黄酮甲醚【式A化合物】溶于1mL吡啶中，再加入1mL醋酸酐，室温放置24h，然后加入10mL乙酸乙酯溶剂，用水反萃取，收集有机相，浓缩，Sephadex LH-20柱层析，即得式B化合物，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.72(3H,s,CH3-5″),1.76(3H,s,CH3-4″),2.35(3H,s,CH3CO),2.83(1H,dd,J＝2.8,16.8Hz,H-3),3.04(1H,dd,J＝13.2,16.8Hz,H-3),3.27(2H,d,J＝7.2Hz,H-1″),3.88(3H,s,OCH3),5.29(1H,m,H-2″),5.47(1H,dd,J＝2.8,13.2Hz,H-2),6.47(1H,s,H-8),7.18(2H,d,J＝8.4Hz,H-3',5'),7.52(2H,d,J＝8.4Hz,H-2',6'),7.70(1H,s,H-5)。
实施例3：补骨脂黄酮甲醚(式C化合物)的制备
式3中间体：2'-异戊烯基氧基-4'-甲氧基苯乙酮的制备：
将500mg 2'-羟基-4'-甲氧基苯乙酮(式1化合物)、1.25g无水碳酸钾、15mL丙酮及0.4mL异戊烯基溴(式2化合物)加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应5h)，使反应液降温至室温，用30mL乙酸乙酯和15mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液进行洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式3中间体，黄色油状物(548mg，77.74％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.56–5.49(m,1H),4.61(d,J＝6.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),1.82(s,3H),1.77(s,3H)；MS(EI)m/z＝234[M+],166(60％),151(100％),69(24％)。
式4中间体：2'-羟基-4'-甲氧基-5'-异戊烯基苯乙酮的制备：
将521mg式3中间体和10mL二乙胺加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应4h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL2N盐酸溶液萃取，收集乙酸乙酯层，先用10mL水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式4中间体，黄色油状物(387mg，74.30％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.74(s,1H),7.42(s,1H),6.41(s,1H),5.30–5.24(m,1H),3.88(s,3H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.78(s,3H),1.73(s,3H)；MS(EI)m/z＝234[M+],219(100％),191(20％),177(40％)。
式7中间体：4-甲氧甲氧基苯甲醛的制备：
将1.5g 4-羟基苯甲醛(式5化合物)、6.8g无水碳酸钾、50mL丙酮及1.23mL氯甲基甲醚(式6化合物)加入反应瓶中，在室温下反应；待TLC监测反应结束时(约反应2h)，使反应液降温至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式7中间体，无色油状物(1.632g，79.95％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),5.27(s,2H),3.51(s,3H)；MS(EI)m/z＝166[M+],152(20％),135(28％),121(20％),65(24％)。
式8中间体：1-(2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基)-3-(4'-甲氧甲氧基苯基)-2E-烯丙基-1酮的制备：
将287mg式4中间体、204mg式7中间体、10mL乙醇及583mg三甲基硅醇钾加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应3h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和氯化铵水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，先用10mL水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式8中间体，黄色固体(215mg，45.90％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.52(s,1H),7.87(d,J＝15.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,3H),7.48(d,J＝15.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(s,1H),5.31(t,J＝7.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)；MS(EI)m/z＝382[M+],263(16％),218(28％),203(24％)。
式C化合物：4'-羟基-6-异戊烯基-7-甲氧基黄酮的制备：
将205mg式8中间体、10mL DMSO及140mg碘加入反应瓶中，使反应液升温至90℃，保温反应；待TLC监测反应结束时(约反应3h)，将反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，先用10mL水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式C化合物，浅黄色粉末(25mg，13.87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.29(s,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(s,1H),5.30(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.32(d,J＝7.4Hz,2H),1.74(s,3H),1.68(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ176.22,162.38,161.52,160.65,156.00,132.72,128.03,127.97,123.95,121.72,121.42,116.42,115.83,104.58,99.25,56.32,27.59,25.55,17.58.MS(ESI)m/z＝337.3[M+H]+,m/z＝335.1[M-H]+.HRMS(ESI)Calc.Mass[C21H20O4+H]+337.1440,found 337.1441。
实施例4：补骨脂黄酮甲醚(式C化合物)的制备
将250mg补骨脂二氢黄酮甲醚(式9化合物)、10mL DMSO及94mg碘加入反应瓶中，使反应液升温至90℃，保温反应；待TLC监测反应结束时(约反应3h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，先用10mL水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式C化合物，浅黄色粉末(151mg，60.88％)。
实施例5：式D化合物的制备
式11中间体：3，4-二甲氧甲氧基苯甲醛的制备：
将0.5g 3,4-二羟基苯甲醛(式10化合物)、2.5g无水碳酸钾、20mL丙酮及0.7mL氯甲基甲醚(式6化合物)加入反应瓶中，在室温下反应；待TLC监测反应结束时(约反应2h)，加入40mL乙酸乙酯和20mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式11中间体，无色油状物(0.646g，78.88％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),7.70(d,J＝0.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4,1H),5.37(s,2H),5.32(s,2H),3.55(s,3H),3.54(s,3H).MS(ESI)m/z＝227.3[M+H]+。
式12中间体：1-(2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基)-3-(3',4'-二甲氧甲氧基苯基)-2E-烯丙基-1酮的制备：
将652mg式4中间体、630mg式11中间体、20mL乙醇及1.32g三甲基硅醇钾加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应3h)，将反应液降温至室温，加入40mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化铵水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，先用20mL水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式12中间体，黄色固体(460mg，37.38％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.50(s,1H),7.83(d,J＝15.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.53–7.50(m,1H),7.45(d,J＝15.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.32(s,5H),3.90(s,3H),3.58(s,3H),3.55(s,3H),3.32(d,J＝7.2Hz，2H),1.81(s,3H),1.76(s,3H).MS(ESI)m/z＝442.9[M+H]+。
式13中间体：3'，4'-二甲氧基甲氧基-6-异戊烯基-7-甲氧基二氢黄酮的制备：
将460mg式12中间体、10mL甲醇及230mg无水氟化钾加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应6h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式13中间体，白色固体(269mg，58.51％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(s,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(s,1H),5.44(dd,J＝13.4，2.9Hz,1H),5.29(s,2H),5.28(s,2H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.55(s,3H),3.26(d,J＝7.5Hz,2H),3.05(dd,J＝16.8,13.4Hz,1H),2.80(dd,J＝16.9,2.9Hz,1H),1.76(s,3H),1.72(s,3H).MS(ESI)m/z＝443.0[M+H]+。
式14中间体：3'，4'-二羟基-6-异戊烯基-7-甲氧基二氢黄酮的制备：
将200mg式13中间体、10mL甲醇及2.26mL 3N盐酸加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应0.5h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式14中间体，白色固体(112mg，70.71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),9.02(s,1H),7.47(s,1H),6.90(s,1H),6.76(d,J＝2.9Hz,2H),6.60(s,1H),5.40(dd,J＝12.7,3.0Hz,1H),5.23(t,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.18(d,J＝7.4Hz,2H),3.06(dd,J＝16.8,12.7Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H),1.71(s,3H),1.65(s,3H).MS(ESI)m/z＝355.1[M+H]+。
式D化合物的制备：
将100mg式14中间体、10mL DMSO及36mg碘加入反应瓶中，使反应液升温至90℃，保温反应；待TLC监测反应结束时(约反应3h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式D化合物，浅黄色固体(63mg，63.36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.70(s,1H),7.43(s,IH),7.42(d,1H),7.24(s,IH),6.89(d,J＝7.8Hz),6.66(s,1H),5.30(t,J＝7.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.30(overlapped,2H),1.73(s,3H),1.68(s,3H).MS(ESI)m/z＝353.2[M+H]+。
实施例6：式E化合物的制备
式15中间体：2'-羟基-4'-甲氧基-5'-异戊基苯乙酮的制备：
将500mg式4中间体、50mg 10％Pd-C及20mL乙醇加入反应瓶中，在室温下通入H2反应；待TLC监测反应结束时(约反应3h)，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式15中间体，浅黄色固体(420mg，83.29％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.72(s,1H),7.42(s,1H),6.39(s,1H),3.86(s,3H),2.57(s,3H),2.55-2.51(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.46-1.41(m,2H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)；MS(EI)m/z＝234[M+],219(100％),191(20％),177(40％)。
式16中间体：1-(2-羟基-4-甲氧基-5-异戊基)-3-(4'-甲氧甲氧基苯基)-2E-烯丙基-1酮的制备：
将400mg式15中间体、281mg式7中间体、10mL乙醇及620mg三甲基硅醇钾加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应3h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和氯化铵水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式16中间体，黄色固体(235mg，36.11％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.51(s,1H),7.90,7.86(d,J＝15.5Hz,1H),7.66,7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.52,7.48(d,J＝15.5Hz,1H),7.13,7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.25(s,2H),3.89(s,3H),3.52(s,3H),2.61-2.56(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.50-1.44(m,2H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)；MS(EI)m/z＝382[M+],263(16％),218(28％),203(24％)。
式17中间体：4'-甲氧基甲氧基-6-异戊基-7-甲氧基二氢黄酮的制备：
将220mg式16中间体、10mL甲醇及110mg无水氟化钾加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应6h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式17中间体，白色固体(134mg，61.00％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(s,1H),7.44,7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.13,7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.45-5.41(dd,J＝13.5,2.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.86(s,3H),3.51(s,3H),3.10-3.03(dd,J＝16.9,13.5Hz,1H),2.82-2.77(dd,J＝16.9,2.9Hz,1H),2.58-2.54(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.49-1.43(m,2H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)；LRMS(EI)m/z＝382[M+],218(44％)。
式18中间体：4'-羟基-6-异戊基-7-甲氧基二氢黄酮的制备：
将120mg式17中间体、10mL甲醇及1.0mL 3N盐酸加入反应瓶中，使反应液升温至回流，保温反应；待TLC监测反应结束时(约回流反应0.5h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式18中间体，白色固体(89mg，83.77％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.38,7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.93,6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.46(s,1H),5.62(s,1H),5.43-5.39(dd,J＝13.5,2.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.11-3.03(dd,J＝16.8,13.5Hz,1H),2.85-2.75(dd,J＝16.8,2.8Hz,1H),2.58-2.54(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.48-1.42(m,2H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)；LRMS(EI)m/z＝338[M+],219(68％),203(40％)。
式E化合物的制备：
将80mg式18中间体、10mL DMSO及30mg碘加入反应瓶中，使反应液升温至90℃，保温反应；待TLC监测反应结束时(约反应3h)，使反应液降温至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，收集乙酸乙酯层，用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚淋洗，即得到式E化合物，浅黄色粉末(41mg，51.55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),7.96,7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(s,1H),7.28(s,1H),6.94,6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),3.95(s,3H),2.66-2.62(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.48-1.42(m,2H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)；LRMS(ESI)m/z＝339.2[M+H]+。
实施例7:利用双荧光素酶报告基因法分析式I化合物对罗格列酮和吡格列酮引起的PPARγ转录活性及对非诺贝酸引起的PPARα转录活性的影响
使用PPAR全长基因和配体结合域(ligand binding domain,LBD)两种质粒检测式A-E化合物对核受体转录因子活性的影响；将其转染到293T细胞后，经药物干预24h，检测其萤火虫荧光素酶活性；并使用水母荧光素酶活性做转染效率对照。
(1)293T细胞培养
293T细胞株(人胚肾细胞株)用含10％小牛血清及1％双抗的DMEM高糖培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养；取对数生长期的293T细胞铺板，细胞密度为1×105～2×105个/mL铺板于48孔板中。
(2)供转染质粒
pCMX-Gal-mPPARγLBD质粒，PPARα-LBD质粒，Gal4reporter vector MH100×4-TK-Luc重组质粒和renilla luciferase内参质粒；PPARγ全长质粒；PPARα全长质粒，质粒构建可参考文献：Biochemical and Biophysical Research Communications 2006(348)：571-578；Cell Metabolism.2(2005)239-249；J.Biol.Chem.272(1997)18779-1878；Cell83(1995)803-812。
(3)转染
过夜，待细胞长至50～80％的密度时，进行转染；用DMEM(无血清无双抗)配制转染体系：在每毫升的DMEM中含有10μg的总质粒，以及15μL的转染试剂-FuGENE HD【Roche】，然后将转染体系涡旋混匀，并室温放置15min，然后将转染体系共转染于293T细胞中，用完全培养基(DMEM，10％FBS，1％双抗)继续培养至24h。
(4)加药干预
24h后，加入用完全培养基稀释的不同浓度梯度(5、10、25μM)的式I化合物或不同浓度的式I化合物与20μM罗格列酮或20μM吡格列酮混匀之后(为PPARγ的特异性激动型配体)进行干预；或加入用完全培养基稀释的不同浓度梯度(5、10、25μM)的式I化合物或不同浓度的式I化合物与20μM非诺贝酸混匀之后(为PPARα的特异性激动型配体)进行干预。
(5)细胞处理
①24h后，用PBS清洗细胞两次，除去剩余的细胞培养液；
②每孔加入65μL的裂解液，摇床振荡15min，待细胞裂解完全，将细胞裂解液转移到1.5mL离心管中；
③将细胞裂解液于1000rpm离心5min，取上清液10μL于新的离心管中，待测。
(6)测定与分析荧光素酶强度
①加LARⅡ液【购自于Promega公司】20μL，混匀，测荧光，2秒延迟，读10秒；转染效率利用内参Renilla荧光素酶活性校正，所有转染实验至少独立重复三次，每个实验组至少2个副孔。
②利用Bio-Tek,Synergy HT多功能酶标仪进行萤火虫和海洋腔肠萤光强度检测；萤火虫萤光素酶表达强度用萤火虫萤光和海洋腔肠萤光强度的比值表示，相对荧光强度＝萤火虫萤光强度/海洋腔肠萤光强度，即，主要利用荧光素酶相对表达活性反映外加药物是否通过与PPARs受体发生功能性结合来影响PPARs转录活性。
(7)数据分析
利用软件SPSS16.0进行数据分析，所有数据均采用Mean±SE表示，不同转染组的差异性比较采用单因素方差分析(ANOVA)，p<0.05认为组间差异具有统计学意义。
(8)实验结果
图1体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对罗格列酮引起的PPARγ转录活性的影响。其中：A图为对PPARγ-LBD转录活性的影响，GAL4-DBD-PPARγ-LBD表达质粒和GAL4-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和罗格列酮处理24h；B图为对全长PPARγ转录活性的影响，PPARγ全长表达质粒与PPRE-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和罗格列酮处理24h；以Renilla活性作为内参判断报告基因活性，数据为三次实验结果，用means±SE表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；图中的ROS表示罗格列酮；由图1可见：补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对PPARγ表现出很好的激动活性，同时可以浓度梯度的方式促进罗格列酮引起的PPARγ转录活性，说明式A化合物对PPARγ激动剂：罗格列酮具有明显增效作用。
图2体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对吡格列酮引起的PPARγ转录活性的影响。其中：A图为对PPARγ-LBD转录活性的影响，GAL4-DBD-PPARγ-LBD表达质粒和GAL4-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和吡格列酮处理24h；B图为对全长PPARγ转录活性的影响，PPARγ全长表达质粒与PPRE-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和吡格列酮处理24h；以Renilla活性作为内参判断报告基因活性，数据为三次实验结果，用means±SE表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；图中的PIO表示吡格列酮；由图2可见：补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)可以浓度依赖方式显著激动PPARγ转录活性，同时还可以浓度依赖方式促进吡格列酮引起的PPARγ转录活性，说明式A化合物对PPARγ激动剂：吡格列酮具有明显增效作用。
由以上图1和图2结果可知，补骨脂二氢黄酮甲醚对噻唑烷类PPARγ激动剂具有明显增效作用。
图3体现了补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)对非诺贝酸引起的PPARα转录活性的影响。其中：A图为对PPARα-LBD转录活性的影响，GAL4-DBD-PPARα-LBD表达质粒和GAL4-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和非诺贝酸(PPARα受体激动剂)处理24h；B图为对全长PPARγ转录活性的影响，PPARα全长表达质粒与PPRE-荧光素酶报告基因质粒共转染于293T细胞后经式A化合物或/和非诺贝酸处理24h；以Renilla活性作为内参判断报告基因活性。数据为三次实验结果，用means±SE表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；图中的FA表示非诺贝酸；由图3可见：补骨脂二氢黄酮甲醚(式A化合物)可显著促进PPARα的激动活性，同时可以浓度梯度的方式促进非诺贝酸引起的PPARα转录活性，说明式A化合物对PPARα激动剂：非诺贝酸具有明显增效作用。
表1中列举了本发明所述的式A、B、C、D和E五种化合物(20μM)与罗格列酮(20μM)联合使用时对PPARγ激动活性的影响：
表1
倍数＝联合用药干预组的相对荧光强度/罗格列酮干预组的相对荧光强度，ROS：罗格列酮。与罗格列酮干预组相比，*P<0.05，**P<0.01。
表2中列举了本发明所述的式A、B、C、D和E五种化合物(20μM)与非诺贝酸(20μM)联合使用时对PPARα激动活性的影响：
表2
倍数＝联合用药干预组的相对荧光强度/非诺贝酸干预组的相对荧光强度，FA：非诺贝酸。与非诺贝酸干预组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表1和表2可见：本发明所述式A、B、C、D、E化合物均对PPARα和PPARγ激动剂具有明显增效作用，不仅可作为PPARα或PPARγ激动剂的增效剂，还可作为PPARα和PPARγ双重激动剂的增效剂，具有广泛应用前景。
实施例8：式A化合物对罗格列酮引起的db/db小鼠血糖下降趋势的影响
db/db小鼠经罗格列酮4mg/kg/天、式A化合物100mg/kg/天、罗格列酮2mg/kg/天或/和式A化合物50mg/kg/天治疗2周；数据用means±SE表示，每组n＝6；小鼠禁食10小时后测空腹血糖；数据为mean±SE，各组N＝6；*P<0.05；**P<0.01。
leptin受体突变db/db小鼠在4周时开始表现出肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、高血糖等症状，为理想的肥胖、高脂血症及II型糖尿病的小鼠动物模型。
(1)db/db小鼠的饲养
db/db小鼠饲养于屏障系统小鼠实验饲养室(温度：22～23℃，湿度：50～70％，工作照度：150～300Lx，动物照度：15～20Lx，噪声标准<60dB)；试验前，适应环境一周。
(2)db/db小鼠的分组
db/db小鼠禁食10h，称重并测空腹血糖，筛选血糖稳定的db/db小鼠54只，按体重和血糖值随即分为6组：模型对照组、罗格列酮2mg/kg/天、罗格列酮4mg/kg/天、式A化合物组50mg/kg/天、式A化合物组100mg/kg/天和罗格列酮2mg/kg/天+式A化合物50mg/kg/天组进行药效学实验；同时将11只野生型C57BL/KSJ小鼠作为正常对照组模型。
(3)药物处理
正常对照组：正常野生型小鼠给予含有10％(v/v)助溶剂的超纯水灌胃；
模型对照组：给予db/db小鼠含有10％(v/v)助溶剂的超纯水灌胃；
罗格列酮2mg/kg/天：将罗格列酮药物溶解于助溶剂中，然后超纯水稀释，最终给予2mg/kg/天；
罗格列酮4mg/kg/天：将罗格列酮药物溶解于助溶剂中(10％v/v)，然后超纯水稀释，最终给予4mg/kg/天；
式A化合物组50mg/kg/d：将式A化合物溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予50mg/kg/d式A化合物；
式A化合物组100mg/kg/天：将式A化合物溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予100mg/kg/天式A化合物；
式A化合物50mg/kg/天+罗格列酮组2mg/kg/天：将式A化合物和罗格列酮同时溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予50mg/kg/天式A化合物和2mg/kg/天罗格列酮；
治疗2周后，分别测定7组不同处理后小鼠的空腹血糖。
详细测试结果如图4所示：数据用means±SE表示，与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与式A 50mg/kg+ROS 2mg/kg组相比，###P<0.001；图中的ROS表示罗格列酮。由图4可见：在连续灌胃给药2周之后，式A化合物可明显降低db/db小鼠的空腹血糖，且随着浓度的增大降低趋势愈明显。此外，50mg/kg/天式A化合物与2mg/kg/天罗格列酮联合使用时，与2mg/kg/天罗格列酮组或式A 50mg/kg/天化合物治疗组小鼠相比，可有效降低db/db小鼠血糖水平，其作用强度与高剂量4mg/kg/天罗格列酮相当，说明式A化合物与罗格列酮联合使用，产生了明显协同增效作用。
实施例9：式A化合物对非诺贝酸引起的DIO小鼠甘油三酯下降趋势的影响
高脂食物喂养的C57BL/6J小鼠则在16-20周时出现肥胖型II型糖尿病的典型症状，其发病机制与人类肥胖、高脂血症及II型糖尿病接近；通过动物口服给药，观察糖尿病动物空腹葡萄糖水平、血浆胰岛素，血脂，体内脂肪含量等指标，可比较式A化合物与PPARα激动剂非诺贝酸(FA)的协同效应。
(1)C57BL/6J小鼠的饲养
db/db小鼠饲养于屏障系统小鼠实验饲养室(温度：22～23℃，湿度：50～70％，工作照度：150～300Lx，动物照度：15～20Lx，噪声标准<60dB)；试验前，适应环境一周；高脂餐诱导12周成为高脂餐诱导肥胖小鼠模型(DIO)。
(2)DIO小鼠分组
DIO小鼠禁食12h，称重并测空腹血糖，按体重和血糖值随即分为6组：模型高脂对照组、非诺贝酸50mg/kg/天、非诺贝酸100mg/kg/天、式A化合物组50mg/kg/天、式A化合物组100mg/kg/天和非诺贝酸50mg/kg/天+式A化合物50mg/kg/天组进行药效学实验。
(3)药物处理
正常低脂对照组：正常野生型C57BL小鼠给予含有10％(v/v)助溶剂的超纯水灌胃；
模型高脂对照组：DIO小鼠给予含有10％(v/v)助溶剂的超纯水灌胃；
非诺贝酸50mg/kg/天：将非诺贝酸药物溶解于助溶剂中，然后超纯水稀释，最终给予DIO小鼠2mg/kg/天；
非诺贝酸100mg/kg/天：将非诺贝酸药物溶解于助溶剂中(10％v/v)，然后超纯水稀释，最终给予DIO小鼠4mg/kg/天；
式A化合物组50mg/kg/天：将式A化合物溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予DIO小鼠50mg/kg/天式A化合物；
式A化合物组100mg/kg/天：将式A化合物溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予DIO小鼠100mg/kg/天式A化合物；
式A化合物50mg/kg/天+非诺贝酸组50mg/kg/天：将式A化合物和非诺贝酸同时溶解于含有10％助溶剂的超纯水中，给予DIO小鼠50mg/kg/天式A化合物和50mg/kg/天非诺贝酸；
治疗3周后，分别测定7组不同处理后小鼠的甘油三酯水平。
详细测试结果如图5所示：数据用means±SE表示，与模型高脂对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与非诺贝酸50mg/kg组相比，#P<0.05；图中的FA表示非诺贝酸。由图5可见：在连续灌胃给药3周之后，式A化合物可明显降低DIO小鼠的甘油三酯水平，且随着浓度的增大降低趋势愈明显；此外，式A化合物50mg/kg与50mg/kg非诺贝酸联合使用时，与50mg/kg非诺贝酸组或50mg/kg式A化合物组小鼠相比，可有效降低DIO小鼠甘油三酯水平，其作用强度与100mg/kg非诺贝酸相当，说明式A化合物与非诺贝酸联合使用，产生了明显协同增效作用。
综上实验可见：本发明式I所示的补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物对PPARα和PPARγ激动剂具有明显增效作用，不仅可作为PPARα或PPARγ激动剂的增效剂，还可作为PPARα和PPARγ双重激动剂的增效剂，可作为PPARα或/和PPARγ激动增效剂的活性成分用于制备预防或治疗代谢综合症的组合物，不仅可拓宽补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的应用范围，而且可实现PPARα或/和PPARγ激动剂的减量增效，以降低其毒副作用，实现PPARα或/和PPARγ激动剂在临床中的广泛应用。
最后有必要在此说明的是：本领域的技术人员可以在上述实施例基础上，进行补骨脂二氢黄酮甲醚其它类似物的上述活性论证实验，在此不再一一列举。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所做的等价形式同样落于本申请权利要求书所要求的保护范围。
Claims (3)
1.一种补骨脂二氢黄酮甲醚类似物的用途，所述的补骨脂二氢黄酮甲醚类似物是具有如下结构式的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
其特征在于：以所述的补骨脂二氢黄酮甲醚类似物作为活性成分，能够增强非诺贝酸对PPARα激动活性或增强罗格列酮对PPARγ激动活性，用于制备预防或治疗代谢综合症的组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的代谢综合症包括葡萄糖代谢异常疾病或/和脂质代谢异常疾病。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的代谢综合症包括糖尿病、肥胖症、高血脂症、动脉粥样硬化疾病中的至少一种。
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