CN110179792A - 小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

由具有药理活性的有机酸和小檗碱组成的组合物，以及这些组合物用于治疗多种疾病或功能障碍的相关应用。由小檗碱和具有药理活性的有机酸制备而成，或由熊去氧胆酸和有药理活性的有机碱制备而成的化合物，及含有该种化合物的相关药物组合物，及其制备方法，和其在治疗和/或预防疾病或功能障碍方面的应用。所述化合物和药物组合物可用于治疗多种疾病及功能障碍，如糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、高脂血症、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症和包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病等在内的肝脏疾病。针对病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病，所述化合物还可有效改善肝功能。

Description

小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用

本申请是分案申请，母案的申请号为201580041177.9(国际申请号PCT/CN2015/085350)，申请日为2015年7月28日，发明名称为“小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用”。

本申请进一步如下进行描述：

优先权和相关申请

本申请要求于2014年6月29日分别递交的申请号为62/030,140和62/030,147的美国临时申请的优先权，以及2015年3月4日递交的申请号为62/128,077的美国临时申请的优先权。以上申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及新型治疗性化合物、药物组合物，及其制备方法和在治疗中的应用。

本发明尤其涉及小檗碱和具有药理活性的有机酸组成的新型组合物，及其使用方法。该发明还尤其涉及新型盐及其使用方法，所述盐为小檗碱和有机酸的新型盐以及熊去氧胆酸和有机碱的新型盐，同时还涉及含有该新型盐的药用组合物，及新型盐或药物组合物的使用方法。本发明的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防多种疾病或功能障碍，包括代谢疾病或代谢功能障碍，例如，前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类药物不耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三脂症、糖尿病合并血脂异常、或肥胖。此外,本发明的化合物和药物组合物可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏疾病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症以及各种肝脏疾病或肝功能紊乱,如脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病。此外,针对病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病，本发明的化合物和药物组合物可改善肝功能。

背景技术

糖尿病是一种广泛流行的代谢功能紊乱性疾病，，全世界大约有有超过3亿的人患有糖尿病。如果没有有效的预防手段，该数字将会在2030年达到5亿。糖尿病主要有三种类型：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。在此三种糖尿病中，Ⅱ型糖尿病最为常见，占糖尿病病例的90-95％。Ⅱ型糖尿病的特点是胰岛素分泌受损，肝葡萄糖的产量增多，以及外周组织对胰岛素的响应降低，即，胰岛素抵抗。对于Ⅱ型糖尿病有多种治疗措施，但是通常伴有各种副作用。最佳治疗措施应该是在保证安全的基础上，在疾病早期采用具有互补治疗机制的药物联合进行干预。

尽管通过过去几十年的不懈努力，对糖尿病的理解和治疗取得了有意义的进展，但是糖尿病患者发生并发症风险仍然有所增加，很多糖尿病患者正在受苦于高血糖、高胆固醇和高血压所引起的心脏、血管、眼睛、肾脏和神经等方面多种并发症的折磨。心血管疾病是糖尿病患者最常见的死因。由肾脏小血管的损害引起的糖尿病肾病会导致肾功能下降或肾功能衰竭。在血糖水平和血压过高的情况下，全身神经损伤会引起糖尿病神经病变。大多数糖尿病患者会并发糖尿病视网膜病变，从而导致视力下降或失明。持续性的高血糖，以及高血压和高胆固醇是造成糖尿病视网膜病变的主要原因。尽管已开发许多抗糖尿病药物，但其并未完全满足对糖尿病及其并发症的有效治疗及处置方面的需求。

代谢综合征是一个术语，指的是一组同时发生的风险因素(例如，腹部(向心性)肥胖、高血压、高空腹血浆葡萄糖、高血清甘油三酯，以及低水平的高密度脂蛋白)。代谢综合征已被证实会增加患心血管疾病的风险，尤其是心衰和糖尿病。研究估计,代谢综合征在美国的发病率约占成年人口的34％。尽管有治疗方法，但一线方案仍是生活方式的改变。尽管被推荐用来减少心血管患病风险，高剂量的他汀类药物已被认为与更高的糖尿病发病风险正相关，尤其对有代谢综合征的病人而言。

血脂异常是一种脂蛋白代谢紊乱,包括脂蛋白过多(高脂血症)或缺乏。血脂异常可能会表现为血液中总胆固醇水平升高、低密度脂蛋白胆固醇(“坏”胆固醇)水平升高和甘油三酯水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(“好”胆固醇)水平下降。在很多情况下都需要考虑到血脂异常的可能，包括糖尿病，其为血脂异常的一种常见原因。高血脂症是指血浆胆固醇的升高(高胆固醇血症)、甘油三酯升高(高甘油三酯血症)、或者两者同时升高，亦或是高密度脂蛋白水平降低，这些都会导致动脉粥样硬化发生。发病原因可能是原发的(遗传的)，也可能是后天的。该疾病可以通过测定血浆总胆固醇、甘油三酯和各脂蛋白水平来诊断。治疗方案涉及到饮食改变、锻炼及服用降脂药物。

心血管疾病(CV)，通常用术语“心脏病”代替，指的是一系列影响心脏的疾病，如冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、脑血管疾病等。许多种类的心血管疾病可通过健康的生活方式来预防或治疗；也可以通过各种药物，如抗血小板药物、抗凝血剂、洋地黄、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)、β受体阻滞剂和降低密度脂蛋白药物等来控制动脉粥样硬化、高血压、糖尿病或肥胖，从而达到预防或治疗心血管疾病的目的。由于多种疾病并发,患者通常需要服用多种药物。因此，患者期待通过服用一片药片能解决多种治疗需求。

由于具有预防心血管疾病的明确作用，在处方药中，他汀类药物是应用最广泛的一种。尽管他汀类药物通常具有良好的耐受性，但部分患者仍发生了他汀非耐受的情况，因此在使用时需要慎重考虑他汀非耐受的风险。此外，患者有时会担心他汀类药物在导致糖尿病、癌症和记忆力丧失方面的潜在风险，并因此对是否需要持续服药产生顾虑。对于他汀类非耐受患者，可使用非他汀类降低低密度脂蛋白的药物。然而，直至PCSK9抑制剂被批准上市，没有其他被批准药物像他汀类药物一样有效。急需为这类患者研发出替代他汀的有效药物。

神经退行性疾病是一个涵盖性术语，代指一系列主要影响人类脑神经的病症。神经元是神经系统(包括大脑和脊髓)的基础结构。神经元受到损伤或死亡后通常不能够再生新的神经元来替代死亡或受损的神经元。神经退行性疾病的例子包括帕金森病、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏舞蹈症。神经退行性疾病是一种无法治愈并使人日益衰弱的疾病，其会导致神经细胞的渐进性退化和/或死亡。针对神经退行性疾病未被满足的医疗需求，急切需要研制开发出有效的治疗药物。

肌肉萎缩表现为肌肉量的减少，包括部分的或全部肌肉衰亡。肌肉萎缩的发生是由于蛋白质合成与降解之间的失衡。肌肉萎缩会显著影响病人的生活质量，患者将无法完成某些特定工作或增加发生事故的危险(如，跌倒)。肌肉萎缩与年龄增长相关，同时可以是不同疾病引发的严重后遗症，包括癌症、艾滋病和糖尿病。与未患有糖尿病的老年人相比，患有Ⅱ型糖尿病的老年人骨骼肌强度较低，并且伴有骨骼肌量的过度损失。目前，没有被批准的药物可用于治疗骨骼肌萎缩。

肌少症首要的特点是肌肉萎缩，伴随有肌肉组织质量下降，通常具有如下特点：肌纤维被脂肪所替代、肌纤维化程度的增加、肌肉代谢的改变、氧化应激反应以及肌肉神经接点的退化，并且导致肌肉功能的进一步退化和丧失。目前，没有批准药物可用于治疗肌少症。

癌症是涉及细胞异常生长的一类疾病，这些细胞具有入侵或扩散至人体其他部位的潜在能力。在2012年，全球大约有1400万新癌症病例的产生。在男性中最常见的癌症包括肺癌、前列腺癌、结肠癌和胃癌，在女性中则是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和宫颈癌。尽管对癌症有多种治疗手段选择，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和姑息疗法，癌症依旧是健康最大的威胁，15％的人类死亡原因和癌症相关。

脂肪肝是一种可逆的病症，其主要是由甘油三酯大液泡通过脂肪变性过程在肝细胞中堆积引起的。尽管脂肪肝的产生有多种原因，脂肪肝可以被视为因过度饮酒和肥胖而引起的全球性的“一种”疾病。非酒精脂肪性肝病(NAFLD)是一种脂肪肝类型，指在没有过度饮酒的情况下，过多的脂肪沉积在肝脏所引发的脂肪肝。非酒精脂肪肝通常被认为是与代谢综合征相关，例如胰岛素抵抗、高血压和肥胖。非酒精性脂肪肝在发达国家影响约三分之一的成年人。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种非酒精性脂肪肝的极端形式，其引起慢性炎症从而导致渐进性纤维化，肝硬化，并且最终导致肝衰竭和死亡。非酒精性脂肪性肝炎与酒精性肝病相类似，但发生在不饮酒或只饮少许酒的人身上。非酒精性脂肪性肝炎的一个主要特点便是脂肪肝伴随有炎症及损伤。非酒精性脂肪性肝炎通常为一种“沉默”肝病，许多患有该疾病的病人感觉良好并且未认识到自己的肝脏问题。然而，非酒精性脂肪性肝炎可以是一种十分严重的疾病，可以使得肝脏受到永久损伤及创痕并不再正常运作，即，导致肝硬化。

目前，没有药物被批准用于NASH的治疗。有大约四分之一的NAFLD病人会发展到NASH阶段。当前对NASH的标准治疗手段包括减肥和增加体育锻炼。NASH影响着2-5％的美国人，并且越来越常见，这可能是因为大量的美国人患有肥胖症。在过去的十年里，成年人中肥胖症患者的占比增加了一倍，而儿童中的肥胖比例增长了3倍。

目前可用于治疗疾病或功能紊乱的方法及手段仍未达最佳标准，所述疾病或功能紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、脂质代谢异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、心脏病、退行性神经疾病、NAFLD、NASH、肌肉萎缩、炎症和癌症。迫切需要创新优化的治疗方法来治疗这些疾病和功能紊乱。

发明内容

本发明部分基于多种新型组合物，该类组合物由小檗碱及具有药理活性的有机酸组成，并且涉及该类组合物在治疗和/或预防多种疾病或功能障碍方面的应用。

本发明也部分基于各种新型化合物及以该类新型化合物作为组分的药物组合物，该类新型化合物通过小檗碱及具有药理活性的有机酸制备而来，或通过熊去氧胆酸及具有药理活性的有机碱制备而来，并且涉及该类新型化合物或包含该类新型化合物的药物组合物在治疗和/或预防多种疾病或功能障碍方面的应用。

本发明的化合物和药物组合物可用来治疗多种疾病或功能障碍，如糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病合并血脂异常、肥胖、代谢综合症、前驱糖尿病,心脏疾病、神经退行性疾病,肌少症,肌肉萎缩、炎症、癌症以及各种肝脏疾病或功能障碍，如脂肪肝、非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病。此外，针对病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病，本发明的化合物和药物组合物可有效改善慢肝功能。

本发明的一方面，主要涉及一种包含下列组分的药物组合物：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)一种或多种具有药理活性的有机酸；(c)根据需要确定的在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。组合物中，小檗碱和一种或多种具有药理活性的有机酸的用量为：在人体给药之后，确保药物组合物可以有效地治疗、预防、或缓解一种或多种疾病或功能障碍的用量，一种或多种疾病包括代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肌肉萎缩、炎症和癌症，或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。

本发明的另一方面，主要涉及一种治疗,缓解或预防代谢紊乱的方法。该方法包括让有需要的个体服用一种药物组合物，该药物组合物包括以下组分：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)一种或多种具有药理活性的有机酸，其用量为治疗有效剂量，以及(c)根据实际需要确定的在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的又一方面，主要涉及到一个试剂装备，包括(i)一种药剂为小檗碱或其衍生物或类似物；(ii)第二种药剂是从有药理活性的有机酸中选出的一种或多种，所述具有药理活性的有机酸包括R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸、生物素和其它普遍公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸。此处所指的一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏病、神经退行性疾病、肌肉萎缩、炎症和癌症,或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。所述第一种和第二种药剂可以是纯度很高的原料药，也可以是来自于天然提取物中的活性组分，例如：胆汁酸(含有胆酸、脱氧胆酸等)、大黄提取物(含有大黄酸)、肉桂提取物(含有肉桂酸)、大花紫薇提取(含有科罗索酸)等；以及(iii)对于患有或具有代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肌肉萎缩,和癌症风险的病人进行联合用药的指导说明。

本发明的再一方面，主要涉及一种高纯度的酸-碱加成盐，其分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选择的整数，从而使得盐构型的电荷平衡。

本发明的再一方面，主要涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐，该酸-碱加成盐具有以下的分子式：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选择的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

该药物组合物能够有效的治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、NAFLD和NASH、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能障碍，例如前驱糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症，或哺乳类动物(包括人)患有的其它相关疾病或功能障碍。该药物组合物还包括在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的再一方面,主要涉及一种治疗、缓解或预防疾病或功能障碍的方法。该方法包括给予有需要的个体一种药物组合物，其中包含一定量的酸-碱加成盐，该盐具有以下分子式：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选择的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

该药物组合物能够有效的治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、NAFLD和NASH、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能障碍，例如前驱糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症，肥胖症，哺乳类动物(包括人)患有的其它相关疾病或功能障碍。该药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的再一方面，主要涉及一种高纯度的酸-碱加成盐，其具有以下的分子式：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中，

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选择的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

本发明的再一方面，主要涉及一种药物组合物，其包含一定量的酸-碱加成盐，该盐具有以下分子式：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中，

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选择的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

该药物组合物能够有效的治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病和功能障碍包括代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症,或哺乳类动物(包括人类)患有的其它相关疾病或功能障碍。该药物组合物中还包括在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的再一方面,主要涉及一种治疗、缓解或预防疾病或功能障碍的方法。该方法包括给予有需要的个体一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐，该盐具有以下分子式：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中，

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选出的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

该药物组合物能够有效的治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病和功能障碍包括代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症,或哺乳类动物(包括人类)患有的相关疾病或功能紊乱。该药物组合物还包括在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

附图说明

上文将由如附图中所示的本发明的以下示例性实施方案的更具体的描述而显而易见，在附图中，相似参考标号指所有不同视图中的相同部分。附图不必按比例绘制，而是将重点放在示出本发明的实施方案上。

图1为第0天和第14天时各治疗组的体重。

图2为接受14天的治疗后，各治疗组的体重变化。

图3为第2天和第15天时各治疗组的血糖。

图4为第2天和第15天时各治疗组的血糖变化。

图5为二甲双胍熊去氧胆酸盐的¹H NMR谱图(DMSO-D₆溶液)。

图6为二甲双胍熊去氧胆酸盐的IR谱图。

图7为小檗碱熊去氧胆酸盐(纯品)的¹H NMR谱图。

图8为等摩尔盐酸小檗碱和熊去氧胆酸混合物的¹H NMR谱图(DMSO-D₆溶液)。

图9为小檗碱熊去氧胆酸盐(粗品)的IR谱图。

原熊去氧胆酸红外光谱图中1721cm^-1处C＝O键羰基的伸缩振动峰，在小檗碱熊去氧胆酸盐的IR谱图中消失了。

图10为等摩尔的小檗碱盐酸盐和熊去氧胆酸混合物的红外光谱图。在该谱图中，熊去氧胆酸C＝O键羰基的伸缩振动出现在1719cm^-1。

图11为小檗碱熊去氧胆酸盐质谱(负离子模式)，可检测到熊去氧胆酸阴离子[M-H]^-(391.28)。

图12为小檗碱熊去氧胆酸盐质谱(正离子模式)，可检测到小檗碱阳离子BBR⁺(336.14)。

图13为口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中血浆葡萄糖浓度(A)和OGTT实验中血糖的曲线下面积(B)。数值用均数±标准差(n＝7～13)的方式表示。**p<0.01G2与G1比较；#p<0.05G4,G5,G6,或G7与G2比较。

图14为各组肝脏苏丹III染色图(n＝7～13)。

图15为乌索酸小檗碱盐的¹H NMR图((400MHz,DMSO-D₆)。

图16为小檗碱熊去氧胆酸盐对高血脂金黄地鼠血清LDL-c水平，HDL-c水平，TC/HDL-c和载脂蛋白AI的影响。

图17为小檗碱熊去氧胆酸盐对高血脂金黄地鼠血清AST水平的影响。

图18为小檗碱熊去氧胆酸盐对高血脂金黄地鼠血清ALT水平的影响。

图19为小檗碱熊去氧胆酸盐对高血脂金黄地鼠肝脏重量和肝指数的影响。

图20为对肝脏组织中脂肪沉积情况的大体观察。

图21为小檗碱熊去氧胆酸盐对高血脂黄金地鼠肝脏中TC和TG含量的影响。

图22为小檗碱熊去氧胆酸盐对炎症评分和红油O可着色区域的影响。

定义

除非另外定义，所使用的所有技术和科学术语的定义与该发明所涉及的领域普通技术人员的理解一致。有机化学的通用原则，包括特定官能团以及反应活性，都在教科书《有机化学》(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006)中有详细描述。

本发明所涵盖的部分化合物具有特殊的空间构型并有立体异构现象。本发明涵盖所有这类的化合物所可能涉及的空间构型以及相关的异构体，包括顺式和反式，R和S对映体，非对映异构体，D构型同分异构体，L构型同分异构体，外消旋混合物以及其它相关的混合物。有时，会由取代基(比如烷基等)引入额外的不对称碳原子；本发明同样涵盖这类由于取代基引起的异构体以及相关的混合物。

本发明涵盖的同分异构体构成的混合物，其中的同分异构体比例可在多种范围内变化。例如，如果本发明涵盖的混合物中包含有两种异构体，则被本发明涵盖的该两种同分异构体的比例可以为：50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或者100:0。在遵循该领域已得到公认的常规技术和规则的基础上，在更复杂的异构体混合物中，本发明也将涵盖其对应的类似异构体比例。

例如，如果现在需要获得本发现所涵盖的一种特定对映异构体，它可以通过非对称合成或是通过手性助剂衍生化的方式制备，即分离非对映异构体混合物，通过手性助剂拆分获得高纯度的目标对映异构体。或者，在分子中包含如氨基等碱性官能团或是如羰基等酸性官能团的情况下，使其和合适的具有旋光性的酸或者碱反应并生成异构体混合物的盐，随后通过通常的分步结晶法或者色谱方法对该盐进行拆分，并获得高纯度的目标对映异构体。

根据本发明所披露的信息，本领域普通技术人员将理解，如本文所使用的合成方法中可能会使用到各种不同的保护基团。此处所指的“保护基团”，指的是在多反应位点/多官能团的化合物中，一个特定的反应位点，如氧、硫或是氮，会通过某基团被临时地阻隔活性，从而使得反应可以有选择性地在另一反应位点上进行。在优选的实施方案中，一个保护基团应该有选择性地保护目标官能团，以高收率获得被保护后的底物，同时该保护能够在后续反应中有效地保护目标官能团；同时，保护基团应该可以有选择地通过已有的无毒的试剂以高收率移除，且在移除后不会和目标化合物上的其它官能团反应；保护基团和目标化合物相连后，其生成的衍生物应该易于分离(尽量不产生新的手性中心)；同时，保护基团尽量避免额外的反应活性，以避免发生非预期的进一步反应。在氧、硫、氮和碳保护基团的选用上，可以参考《有机合成中的保护基团》(Third Ed.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,JohnWiley&Sons,New York:1999)。

如此处描述，必须认识到化合物可以被多种取代基或者官能团所取代。贯穿整个说明书，可以选择不同官能团和取代基来获得稳定的基团或化合物。

如本文所用，术语某一活性试剂的“有效剂量”是指足以引起所需的生物反应的用量。如在该领域普通技术人员所认识的那样,本发现中的化合物的有效剂量是有可能变化的，其具体值取决于预期的生物指标终点、化合物的药物代谢情况、目标适应症,给药方式和病人等因素。

如本文所用，术语“治疗、缓解或预防疾病或功能障碍”是指改善相应的病症，该种改善可能发生在病症发生之前或病症出现之后。当与平行的未治疗对照组相比，以任何标准技术进行的测定，其病症缓解率或预防比率至少是5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”是指药学上可接受的材料、成分或载体,例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，包括将主体药效成分从一个器官,或身体的一部分运载到另一个器官或身体的另一部分。每个载体都必须为“可接受”的，即和配方中的其它成分相容且对病人无害。“药学上可接受的载体”的一些例子如下：糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖,淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉等,纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石；辅料,如可可脂和栓剂蜡；植物油，如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇等；多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯、乙基月桂酸盐等；琼脂；缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及其他用于药物制剂的无毒物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂,如月桂醇硫酸酯钠盐、硬脂酸镁、聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物，以及着色剂、崩解剂、包膜材料、甜味剂、调味品及香化剂、防腐剂及抗氧化剂也可以出现在本发明的处方中。

如本文所用，术语“分离”或“纯化”指的是从包含有目标成分的物料中，充分提取出高纯度的目标成分。通常使用分析化学的仪器如聚丙烯酰胺凝胶电泳、高效液相色谱法等来测定目标成分纯度和均一性。

如本文所用，术语“个体”是指接受某种特定治疗的任何动物(如哺乳动物),包括但不限于人类、非人类的灵长类动物、啮齿动物等等。一般来说,术语“个体”和“患者”在此交替使用，并用来指代人。

如本文所用，“足够数量”是指足以在临床上用于治疗,预防或缓解代谢紊乱(如糖尿病)的某种化合物用量，该化合物可以单独使用，或者和其它治疗方案联合使用。此处，用于治疗因糖尿病导致或促成的病症，某种活性化合物具体的“足够用量”，会因给药形式、年龄、体重、以及哺乳动物或病人的大体健康情况而进行调整。最终，开处方者会决定适当的用量和给药方案。此外，有效剂量可能是一个化合物在本发明所涵盖的药物组合物中的用量，在该组合物中的每一成分皆得到相关法规部门(如美国食品和药物管理局)确定和批准的基础上，该用量应该是安全的，并对患有代谢功能障碍的病人(如糖尿病病人)具有有效的治疗作用。

如本文所用，“低剂量”指的是治疗某种人类疾病或症状时，给药所用剂量比某化合物的最低推荐标准剂量降低至少5％(比如，至少降低10％、20％、50％、80％、90％,甚至95％)。例如,同一化合物在降低血糖方面的应用，吸入给药制剂的低剂量水平与口服给药制剂的低剂量水平会不同。

如本文所用，“高剂量”指的是治疗某种人类疾病或症状时，给药所用剂量比某化合物的最高推荐标准剂量升高至少5％(比如，至少升高10％、20％、50％、100％、200％,甚至300％)。

本发明公开的内容也涵盖用同位素标记的化合物。如本文所用，一个“同位素标记的化合物”是指目前在专利中披露的化合物(包括药物盐及其前体药物)中,所述化合物一个或多个原子被另外的原子所替代，所述另外的原子的原子质量或质量数与该种元素在自然界存在中通常具有的原子质量或质量数不同。可以用于化合物同位素标记的元素目前包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、和³⁶Cl。

本发明所公开的同位素标记的化合物可能会用于测试药物和/或底物的组织器官分布。考虑到易于制备和检测，优选使用氚(³H)和碳14(¹⁴C)标记的化合物。此外,考虑到用较重的同位素比如氘(²H)进行替换可能给化合物带来一定的治疗优势,比如更好的代谢稳定性将增加体内半衰期或减少剂量，因此在某些情况下该类同位素标记化合物将是首选化合物。本发明所公开的同位素标记化合物(包括具有药物活性的盐、酯类、和前体药物)都可以通过该领域所知的方法来制备。

此外，用较重的同位素如氘替代通常的氢(¹H)可以获得某些治疗的优势,例如,提高吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)属性,从而提高了药效、安全性和/或耐受性。类似的获益也可能通过用¹³C替代¹²C获得。具体参见WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431。

本发明同时涵盖立体异构体(如，顺式和反式异构体)和目前已知的所有光学异构体化合物(如，R和S对映体),以及外消旋、非对映的和其他类似的同分异构体的混合物。

本发现涉及到化合物，在其制备、分离和纯化后，在所得组分中含量(排除水分影响，以重量衡量)不低于95％(高纯度)，该化合物将接着用于本发明所述的后续制剂。在某些具体实例中，本发明所涉及化合物的纯度将大于99％。

本发明同样涉及相关化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明的化合物的溶剂化物包括,例如，水合物。

可能的剂型包括那些适用于口腔给药、舌下给药、口腔黏膜给药、注射给药(例如皮下、肌肉或静脉注射),直肠给药、局部皮肤给药、鼻腔吸入给药等给药途径的剂型。针对特定病人，最合适的给药方式取决于目标疾病的性质和严重程度，所采取的治疗方案的特点，以及活性化合物自身的特性。

具体实施方式

本发明提供多种小檗碱及具有药理活性的有机酸组成的新型药物组合物、同时涉及该类组合物在治疗或预防各种疾病或功能障碍方面的应用。本发明的一个值得注意的特征是小檗碱和具有药理活性的有机酸联合使用后，所产生的独特的协同效应。

本发明还提供了熊去氧胆酸和有机碱的新型盐、以及包含该新型盐的药物组合物。同时也涉及该新型盐及其相关组合物的制备方法以及新型盐及其相关组合物在治疗和/或预防各种疾病或功能障碍方面的应用。和熊去氧胆酸成盐的有机碱包括小檗碱素、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等。

发明进一步提供了小檗碱和有机酸的新型盐，以及包含该新型盐的药物组合物。同时也涉及该新型盐及其相关组合物的制备方法以及该新型盐及其相关组合物在治疗和/或预防各种疾病或功能障碍方面的应用。和小檗碱成盐的有机酸包括R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸和生物素。

本发明的一个主要特点是新型盐的两个部分所引发的独特的协同效应，即，通过互补机制，具有药理活性的阳离子和具有药理活性的阴离子将会协同作用于同一目标适应症或功能障碍，从而提高药效。

可利用本发明所公开的化合物、药物组合物和治疗方法治疗和/或预防的疾病和功能障碍包括糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病合并血脂异常、肥胖、代谢综合症、前驱糖尿病,心脏疾病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症以及各种肝脏疾病或功能障碍,如脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病。本发明的化合物也可以用来改善患有病毒引起的慢性肝病和/或酒精相关肝脏疾病的病人的肝功能。

小檗碱或小檗碱衍生物或类似物和具有药理活性的有机酸组成的药物组合物

本发明提供了由多种小檗碱及具有药理活性的有机酸组成的新型药物组合物，还涉及该类组合物在治疗多种疾病或功能障碍方面的应用。本发明因此展现了一种独特的方法：小檗碱和选定的具有药理活性的有机酸的协同组合及应用。

一方面，本发明主要涉及一种组合物，其包含:(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)一种或多种具有药理活性的有机酸；以及(c)根据需要确定的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。小檗碱和具有药理活性的有机酸的用量为：在给个体给药后，其用量使得药物组合物能够满足有效治疗,预防、或缓解一种或多种疾病或功能障碍的需要。所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肌肉萎缩、肝脏疾病、炎症和癌症,或哺乳类动物(包括人)可能患有的相关疾病或功能障碍。

小檗碱(5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]-1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinolizinium)是一种从黄连中分离而得的异喹啉生物碱，在中国有悠久的药用历史，常用来治疗各种胃肠疾病。小檗碱可以在多种植物中得到，包括小檗属植物、金印草、黄根草、黄柏、黄连、心叶青牛胆、蓟罂粟以及花菱草等。在过去的二十年里,体外和体内研究表明小檗碱不论是单独使用还是联合用药都显示出对糖尿病、血脂异常、癌症、神经保护和心血管疾病的治疗效果。目前，小檗碱药物以盐酸盐、硫酸盐和鞣酸盐的形式获得，其中盐酸小檗碱是最普遍的存在形式，并被应用于几乎之前所有的关于小檗碱的研究。目前所有可获得的小檗碱的形式都存在低生物利用度这一问题，这使得小檗碱在慢性病治疗中的应用变得非常具有挑战性。

R-(+)-α-硫辛酸((R)-6,8-Dithiooctanoic acid,(R)-6,8-Thioctic acid,(R)-(+)-1,2-Dithiolane-3-pentanoic acid)被认是丙酮酸酯和α-酮戊二酸氧化脱羧的催化剂。在人体中,R-(+)-α-硫辛酸作为多种多酶复合体的一部分而存在，并参与能量的生成，同时也是线粒体呼吸酶的一个重要部分，R-(+)-α-硫辛酸最著名的是它的有效抗氧化作用,并且它因此已被用于治疗糖尿病神经病变、退行性神经疾病、动脉粥样硬化和其他与氧化应激有关的异常状态。

羟基柠檬酸(1,2-dihydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid)是一种柠檬酸的衍生物，被发现存在于多种热带植物中，包括藤黄果和玫瑰茄中。羟基柠檬酸是藤黄提取物中的活性成分,它已被广泛使用于针对减肥的膳食补充剂中。有报道称羟基柠檬酸在改善葡萄糖耐量，降低乙醇和地塞米松对肝脏引起的毒性作用，和控制血压方面有效果。此外，有研究发现此化合物可以减少在大脑、肠、肾和血清中的炎症标记物。

二十碳五烯酸(EPA or(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid)和二十二碳六烯酸(DHA,4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoicacid)是两个被最为关注及研究的ω-3不饱和脂肪酸。二十碳五烯酸是两种被美国FDA批准的抗高甘油三酯血症药物中的活性成分。研究已经证明二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可以减少游离脂肪酸和甘油三酯的生成并加速他们的分解。二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在减少慢性炎症,改善胰岛素抵抗，维护心脏和血管健康和降低冠心病风险等方面的作用也已经被证实。除了二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，存在于大自然中的其它多种ω-3脂肪酸也具有广泛的疗效，这些酸包括但不限于二十二碳五烯酸(DPA)，α-亚麻酸(ALA)，廿碳三烯酸(ETE)等。

乌索酸((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-hydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12aheptamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1H-picene-4a-carboxylic acid)和科罗索酸((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10R,11R,12aR,14bS)-10,11-Dihydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12a–heptamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1H-picene-4acarboxylic acid)是广泛分布于植物王国的五环三萜类化合物。在体内和体外实验中，它们已经被证明能够表现出良好的药理作用，包括降糖、抗肥胖、抗炎、减少肌肉萎缩、抗癌、保护肝脏和抗氧化应激。

不论是以高纯度化合物还是以天然提取物的活性成分存在，肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸大黄酸、烟酸和生物素(表1)是其它一些在治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合症、前驱糖尿病,心脏疾病、脂肪肝、NAFLD,NASH、肌肉萎缩、炎症和癌症方面被证明具有药理活性的有机酸。

具有药理活性的示例性有机酸如表1所示。

表1.具有药理活性的示例性有机酸

小檗碱衍生物或其类似物的示例如表2所示。

表2.小檗碱衍生物或类似物

在某些实施方案中，具有药理活性的有机酸是指从下列有机酸中选出的一个或多个，所述有机酸包括R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸、生物素和其它公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸。所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏病、神经退行性疾病、肌肉萎缩、炎症、癌症、或哺乳类动物(包括人类)所患有的其它相关疾病或功能障碍。

在某些实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种添加剂，这些添加剂选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是一种代谢紊乱，包括糖尿病、糖尿病并发症、脂质代谢异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、NAFLD和NASH。在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是心脏病。在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是神经退行性疾病。在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是癌症。在某些实施方案中，所述癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是肌肉萎缩，包括骨骼肌萎缩。

在某些实施方案中，所述组合物进一步包括在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和R-(+)-α-硫辛酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、R-(+)-α-硫辛酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、R-(+)-α-硫辛酸和维生素B12。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、R-(+)-α-硫辛酸、维生素B12和苯磷硫胺。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、R-(+)-α-硫辛酸、维生素B12、苯磷硫胺和ω-3不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和羟基柠檬酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、羟基柠檬酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、羟基柠檬酸、维生素D和ω-3不饱和脂肪酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、藤黄果或玫瑰茄提取物(羟基柠檬酸)、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱，以及EPA和DHA的其中之一或两者。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱，以及EPA和DHA的其中之一或两者，及维生素D。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和乌索酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、乌索酸和/或科罗索酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、乌索酸和/或科罗索酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、大花紫薇提取物(科罗索酸)、圣罗勒或苹果皮提取物(乌索酸)、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和肉桂酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、肉桂酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、肉桂酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和胆汁酸(如，胆酸、奥贝胆酸和/或熊去氧胆酸)。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、胆汁酸(如，胆酸、奥贝胆酸和/或熊去氧胆酸)和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、胆汁酸(如，胆酸、奥贝胆酸和/或熊去氧胆酸)、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和齐墩果酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、齐墩果酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、齐墩果酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和水杨酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、水杨酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、水杨酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和桦木酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、桦木酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、桦木酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和绿原酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、绿原酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、绿原酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和咖啡酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、咖啡酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、咖啡酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和椴树酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、椴树酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、椴树酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和乙酰左旋肉碱。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、乙酰左旋肉碱和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、乙酰左旋肉碱、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和S-烯丙基半胱氨酸亚砜和/或S-甲基半胱氨酸亚砜。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜和/或S-甲基半胱氨酸亚砜和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜和/或S-甲基半胱氨酸亚砜、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和泛酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、泛酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、泛酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和抗坏血酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、抗坏血酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、抗坏血酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和视黄酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、视黄酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、视黄酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和大黄酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、大黄酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、大黄酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、大黄提取物(大黄酸)、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和烟酸。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、烟酸和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、烟酸、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱和生物素。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、生物素和维生素D。在某些优选实施方案中，所述组合物包括小檗碱、生物素、维生素D和ω-3多不饱和脂肪酸。

在另一方面，本发明主要涉及一种治疗、缓解或预防代谢紊乱的方法。该方法包括给予有需要的个体一种药物组合物，所述药物组合物包括：(a)小檗碱或其衍生物或类似物；(b)具有药理活性的一种或多种有机酸，其用量为治疗有效剂量；以及，(c)视需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些实施方案中，所述代谢紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、脂质代谢异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受病人的血脂异常、高血脂、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、NAFLD和NASH。

在某些优选实施方案中，所述代谢紊乱是指Ⅱ型糖尿病。

在某些优选实施方案中，所述糖尿病并发症是指糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变或糖尿病性肾病。

在某些优选实施方案中，所述高血脂是指高胆固醇血症、高甘油三酯症，或二者皆有。

在某些优选实施方案中，所述具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸和生物素。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含第三组分，所述第三组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体为患有糖尿病和糖尿病并发症的患者，所述药物组合物包含小檗碱及R-(+)-α-硫辛酸。本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体为患有糖尿病肾病的患者，所述药物组合物包含小檗碱及大黄酸(或大黄提取物)。本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体为患有糖尿病及肥胖的患者，所述药物组合物包含小檗碱和羟基柠檬酸(或藤黄提取物)。本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体指患有糖尿病及脂质代谢异常，所述药物组合物包含小檗碱，以及EPA、DHA和DPA中的一种和多种。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体为患有糖尿病和肌肉萎缩的患者，所述药物组合物包含小檗碱，以及乌索酸和科罗索酸中的一种或两种。本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体为患有糖尿病和肌肉萎缩的患者，所述药物组合物包含小檗碱，以及圣罗勒或苹果皮提取物(乌索酸)和大花紫薇提取物(科罗索酸)的一种或两种。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体指患有脂肪肝、NAFLD和NSAH的患者，所述药物组合物包含小檗碱，以及胆酸、奥贝胆酸和熊去氧胆酸中的一种或多种。本发明的方法的某些优选实施方案中，所述个体指患有脂肪肝、NAFLD和NSAH的患者，所述药物组合物包含小檗碱及胆汁酸。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含维生素D。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含维生素E。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含维生素B12。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含苯磷硫胺。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含维生素C。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含维生素A。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含苯磷硫胺。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含吡啶甲酸铬。

本发明的方法的某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含钒。

本发明的方法的某些优选实施方案中，是通过降低个体的血糖水平来治疗、缓解或预防代谢紊乱。本发明的方法的某些优选实施方案中，是通过降低个体的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平来治疗、缓解或预防代谢紊乱。本发明的方法的某些优选实施方案中，是通过使个体肝酶恢复正常水平来治疗、缓解或预防代谢紊乱。本发明的方法的某些优选实施方案中，是通过改变胰岛素信号通路以降低血糖水平来治疗、缓解或预防代谢紊乱。本发明的方法的某些优选实施方案中，是通过调节多个代谢通道，如增加胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性、降低肝糖水平、减少葡萄糖的吸收、改善血脂情况和抗炎，来获得预期的治疗效果，以达到治疗、缓解或预防代谢紊乱的目的。

在另一方面，本发明主要涉及到一种试剂装置，其包括：(i)一种药剂，为小檗碱或其衍生物或其类似物；(ii)第二种药剂，为具有药理活性的有机酸中的一种或多种；以及(iii)对于患有或具有一种或多种疾病或功能障碍风险的病人进行联合用药的指导说明，所述一种或多种疾病或功能障碍包括：代谢综合征、心脏病、神经退行性病变、肝脏疾病、肌肉萎缩和癌症。在某些实施方案中，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。在某些实施方案中，第二种药剂选自以下的任意一种或多种，包括：R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、胆酸、熊去氧胆酸或表1中列出来的其他有机酸。

熊去氧胆酸盐或其衍生物盐或类似物盐

本发明同时提供了一种熊去氧胆酸和有机碱的新型盐，包含该盐的药物组合物，同时还涉及到其相关的制备方法，以及其在治疗和/或预防各种肝脏疾病或功能障碍以及代谢功能紊乱方面的应用。此处，和熊去氧胆酸成盐的有机碱包括小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等。

另一方面，本发明主要涉及到的高纯度的酸-碱加成盐，其分子式如下：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选出的整数，从而使得盐构型的电荷平衡。

U^-可以是任何符合要求的熊去氧胆酸衍生物或类似物的阴离子部分，部分实例可参见表3。

X⁺可以是任何符合要求的具有药理活性的有机碱的阳离子部分。例如，在某些实施方案中，具有药理活性的有机碱可以选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱和黄连碱、巴马汀、以及药根碱。在某些实施方案中，X⁺也可以是其它公认对一种或多种疾病或功能障碍具有药理活性的有机碱的阳离子部分，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、NAFLD、NASH、胆汁淤积型肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢疾病或功能紊乱，如前驱糖尿病、糖尿病、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、高血脂、肥胖、或哺乳类动物(包括人)所患有的其他相关疾病或功能障碍。

熊去氧胆酸(UDCA或ursodiol，化学名为3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid或(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahy dro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid)，是一种由身体自身产生并储存在胆囊内的次级胆汁酸。熊去氧胆酸被用于溶解患者的胆结石，以代替手术治疗，也被用于预防超重患者快速减肥过程中胆结石的形成。熊去氧胆酸通过减少胆固醇的产生和溶解胆汁中的胆固醇使其不能形成结石而发挥作用。熊去氧胆酸也是治疗PBC、PSC和胆汁淤积性肝病的一线用药。目前有部分研究将熊去氧胆酸应用到NASH的治疗中，但这些结果相互矛盾，不足以得到结论。因此熊去氧胆酸对NASH的疗效尚不明确。

二甲双胍(N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide)是一种有效的抗高血糖药物，目前被推荐为Ⅱ型糖尿病(T2D)口服治疗的一线用药。这种药主要是通过轻微和短暂性抑制线粒体呼吸链复合体I，从而显著减少肝糖原的生成。此外，肝脏能量储备降低会激活磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，一种细胞代谢传感器，这为二甲双胍对肝糖原异生的作用提供了可接受的作用机制。除了对葡萄糖代谢的影响之外，据报道，二甲双胍在多囊卵巢综合征治疗中能够恢复卵巢功能，减少脂肪肝，并能够降低Ⅱ型糖尿病(T2D)引起的微血管和大血管病变的风险。最近二甲双胍也被推荐用于癌症或妊娠期糖尿病的辅助治疗和前驱糖尿病的预防。近年来，关于二甲双胍对NAFLD和NASH作用的研究成倍增长，然而，其对NAFLD和NASH的疗效还有待证实。

黄连碱[6,7-Dihydro-bis(1,3)benzodioxolo(5,6-a:4',5'-g)quinolizinium],巴马汀[2,3,9,10-tetramethoxy-5,6-dihydroisoquinolino[2,1-b]isoquinolin-7-ium]和药根碱[2,9,10-trimethoxy-5,6-dihydroisoquinolino[2,1-b]isoquinolin-7-ium-3-ol]都天然生物碱，之前的研究已表明它们和小檗碱有类似的药效性质。

左旋肉碱是一种天然氨基酸，在肝脏和肾脏内由赖氨酸和蛋氨酸通过生物合成所得。左旋肉碱作为将脂肪酸转运至线粒体内的载体，在脂肪的代谢中扮演着重要角色。

左旋肉碱熊去氧胆酸衍生物或其类似物的示例如表3所示。

表3.熊去氧胆酸衍生物或类似物

在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。小檗碱衍生物或其类似物的示例如表2所示。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是小檗碱的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。二甲双胍衍生物或其类似物的示例如表4所示。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。肉毒碱衍生物或其类似物的示例如表5所示。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是肉毒碱的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。小檗碱衍生物或其类似物的示例如表2所示。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。二甲双胍衍生物或其类似物的示例如表4所示。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。肉毒碱衍生物或其类似物的示例如表5所示。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

表4.二甲双胍衍生物或类似物

表5.左卡尼汀衍生物或类似物

本发明的另一方面，主要涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的由酸-碱加成盐，该盐的分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选出的整数，从而得到使得盐构型中电荷平衡。

该药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、NAFLD和NASH、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒相关的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱，如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常，他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症、或哺乳动物(包含人)的其他相关疾病或功能障碍。该药物组合物还包含在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些优选实施方案中,所述药物组合物用于治疗、预防或缓解非酒精性脂肪性肝炎。在某些优选实施方案中,所述药物组合物用于治疗、预防或缓解非酒精性脂肪肝。在某些优选实施方案中,所述药物组合物用于治疗、预防或缓解脂肪肝。在某些优选实施方案中,所述药物组合物用于治疗、预防或缓解以下疾病的其中一种：胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒相关的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱，如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常，他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症等。

对本发明的药物组合物而言，U^-是任何符合要求的熊去氧胆酸衍生物或是类似物(范例参见表3)的阴离子部分，X⁺是任何符合要求的具有药理活性的有机碱的阳离子部分。例如，在某些优选的实施方案中，具有药理活性的有机碱可以选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀和药根碱。在某些优选实施方案中，X⁺也可以是对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱的阳离子部分，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、NAFLD、NASH、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱，如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症、以及哺乳类动物(包括人)其他相关疾病或功能障碍。

对本发明的药物组合物而言，在某些优选的实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。小檗碱衍生物或类似物的范例如表2中所列。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。二甲双胍衍生物或类似物如表4中列出。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。

对本发明的药物组合物而言，在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X+是小檗碱类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。小檗碱衍生物或类似物如表2中所列。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱阳离子部分，且m＝1,n＝1。U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。二甲双胍衍生物或类似物如表4中所列。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。

在某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包括一种化合物，所述化合物选自维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱(PPC)、白藜芦醇或维生素D。

本发明的另一方面,主要涉及一种治疗、缓解或预防疾病或功能障碍的方法。所述方法包括将包含一定量的酸-碱加成盐的药物组合物，给予有需要的个体，该盐的分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中：

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是一种具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6分别选出的整数，从而得使得盐构型的电荷平衡。

该药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒相关的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱，例如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症、或哺乳类动物(包括人)的其他相关疾病或功能障碍。该药物组合物中还含有药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些优选实施方案中,所述方法用于治疗、预防或缓解非酒精性脂肪性肝炎。在某些优选实施方案中,所述方法用于治疗、预防或缓解非酒精性脂肪肝。在某些优选实施方案中,所述方法用于治疗、预防或缓解脂肪肝。在某些优选实施方案中，所述方法治疗、预防或缓解下列疾病或功能障碍的其中一种：胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱、如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症或其他相关疾病或功能障碍。

对发明的方法而言，U^-可以是任何适用的熊去氧胆酸类似物或衍生物(例如，选自表3所示)的阴离子部分。X⁺是任何适用的具有药理活性的有机碱的阳离子部分。例如，在某些实施方案中，所述有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀和药根碱。在某些实施方案中，X⁺也可以是那些公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱的阳离子部分，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、肝脏移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病或功能紊乱，如前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高脂血症、肥胖症、或哺乳类动物(包含人)的其他相关疾病或功能障碍。

对本发明的方法而言，在某些优选实施方案中，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。小檗碱衍生物或类似物的范例如表2中所列。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分,X⁺是二甲双胍或其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。二甲双胍衍生物或类似物的范例如表4中所列。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中,U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。肉毒碱的衍生物和类似物的范例如表5中所列。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱的阳离子部分，m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，药物组合物进一步包括一种化合物，所述化合物选自维生素E,ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱(PPC)、白藜芦醇或维生素D。在某些优选实施方案中，是通过调节肝酶水平并使其正常化的方式，来治疗、减少或缓解疾病或功能障碍。

对本发明的方法而言，在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。小檗碱衍生物或类似物的范例如表2中所列。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍或其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。二甲双胍衍生物或类似物的范例如表4中所列。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱及其类似物或衍生物的阳离子部分，且m＝1,n＝1。肉毒碱的衍生物和类似物的范例如表5中所列。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，U^-是奥贝胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱的阳离子部分，且m＝1,n＝1。在某些优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种化合物，所述化合物选自维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱(PPC)、白藜芦醇或维生素D。在某些优选实施方案中，是通过调节肝酶水平并使之正常化的方式，来治疗、缓解或预防疾病或功能障碍。

小檗碱或其衍生物或类似物的盐

本发明进一步提供了由小檗碱和有机酸合成的盐类，及包含该盐类的药物组合物，以及其在治疗各种疾病或功能障碍时的相关应用。

小檗碱盐包含了小檗碱和如R-(+)-α-有机酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸和生物素等有机酸合成的盐。

在另一方面,本发明主要涉及一种高纯度的酸-碱加成盐类，其分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中：

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6分别选出的整数，从而使得盐构型的电荷平衡。

在所述酸-碱加成盐类的某些实施方案中，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。

在所述酸-碱加成盐类的某些实施方案中，所述具有药理活性的有机酸选自由R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素以及其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍具有药理活性的有机酸组成的组，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是R-(+)-α-硫辛酸的阴离子部分，且m＝1和n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是羟基柠檬酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1,或m＝2及n＝1,或m＝3及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十二碳六烯酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十二碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是乌索酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是科罗索酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是胆酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是奥贝胆酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1。

在另一方面，本发明主要涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐类，其分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中：

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6分别选出的整数，从而使得盐构型的电荷平衡。

该药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。该药物组合物还包含在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是指代谢类疾病，包括糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、代谢综合征和前驱糖尿病。在某些实施方案中，所述代谢紊乱是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

在某些实施方案中,所述疾病或功能障碍是癌症。在某些实施方案中，所述癌症是选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是心脏疾病。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是动脉粥样硬化。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是肌少症。

在某些实施方案中，所述疾病或功能障碍是肌肉萎缩。在某些实施方案中，所述肌肉萎缩是骨骼肌萎缩。

本发明药物组合物的某些实施方案中，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。

本发明药物组合物的某些实施方案中，所述具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸,二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素或其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、以及哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。

在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是R-(+)-α-硫辛酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1。在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是羟基柠檬酸的阴离子部分，且m＝1及n＝1，或m＝2及n＝1，或m＝3及n＝1。在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是二十碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1。在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是二十二碳六烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1。在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是二十二碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1。在某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，X-是乌索酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1。

本发明的另一方面，主要涉及一种可用于治疗、缓解或预防疾病或功能障碍的方法。所述方法包括给予有需要的个体服用一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐类，该盐类的分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中：

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；

(c)m和n是从1、2、3、4、5、6中分别选出的整数，从而使得盐构型的电荷平衡。

该药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、心脏疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、或哺乳类动物(包括人类)的相关疾病或功能障碍。该药物组合物还包含在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些实施方案中，所述代谢紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、NAFLD和NASH。在某些实施方案中，所述代谢紊乱是指Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

在某些实施方案中，所述小檗碱衍生物或者类似物选自表2。

在某些实施方案中，所述具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素或其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸。所述一种或多种疾病包括代谢紊乱、心脏病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是R-(+)-α-硫辛酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有糖尿病和糖尿病并发症。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是羟基柠檬酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1或m＝2,n＝1,或m＝3,n＝1，所述个体患有糖尿病和肥胖症。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有糖尿病和血脂异常、心脏疾病、动脉粥样硬化或神经退行性疾病。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十二碳六烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有糖尿病和血脂异常、心脏疾病、动脉粥样硬化或神经退行性疾病。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是二十二碳五烯酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有糖尿病和血脂异常、心脏疾病、动脉粥样硬化或神经退行性疾病。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是乌索酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，个体患有糖尿病和肌少症或肌萎缩。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是科罗索酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有糖尿病和肌少症或肌萎缩。

在本方法的某些实施案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是胆酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是奥贝胆酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。

在本方法的某些实施方案中，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。

在本方法的某些优选实施方案中，是通过降低机体的血糖水平来预防、缓解或治疗代谢紊乱。在本方法的某些优选实施方案中，是通过降低机体的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的水平，以及增加机体的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平来预防、缓解或治疗代谢紊乱。在本方法的某些优选实施方案中，是通过使机体的肝酶水平正常化来预防、缓解或治疗代谢紊乱。在本方法的某些优化实验方案中，是通过使机体的肝脏脂肪水平正常化来预防、缓解或治疗代谢紊乱。在本方法的某些优选实施方案中，是通过改变胰岛素信号通路以降低血葡萄糖水平来预防、缓解或治疗代谢紊乱。在本方法的某些优选实施方案中，是通过调节多个代谢途径，如增加胰岛素的分泌、改善胰岛素敏感性、抑制肝脏葡萄糖异生、减少葡萄糖的吸收、改善血脂异常、抗炎以获得预期的药理效应来预防、缓解或治疗代谢紊乱。

本申请还涉及如下实施方案：

1.一种药物组合物，包含：

(a)小檗碱或其衍生物或类似物；

(b)一个或多个具有药理活性的有机酸；以及

(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂，

其中，所述小檗碱和所述具有药理活性的有机酸用量为：当对有需要个体给药后，各组分用量保证对应的药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或代谢障碍；所述一种或多种疾病或代谢障碍选自代谢紊乱、心脏疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

2.如实施方案1所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸及其他列于表1的有机酸。

3.如实施方案1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物。

4.如实施方案1-3任意一项中所述的组合物，其特征在于，还包含第三种组分，所述第三种组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。

5.如实施方案1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是代谢紊乱疾病，所述代谢紊乱疾病包括糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、糖尿病合并血脂异常,他汀类非耐受患者的血脂异常、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪肝炎。

6.如实施方案5所述的组合物，其特征在于，所述代谢紊乱疾病是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

7.如实施方案5所述的组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症是糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、或大血管并发症，所述大血管并发症包括心肌梗死、中风或腿部供血不足。

8.如实施方案1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是动脉粥样硬化或者心脏病。

9.如实施方案1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是神经退行性疾病。

10.如实施方案1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是癌症。

11.如实施方案10所述的组合物，其特征在于，所述癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞性肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。

12.如实施方案1-4任意一项中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是肌少症和肌肉萎缩症。

13.如实施方案12中所述的组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是骨骼肌萎缩。

14.如实施方案1所述的组合物，包含在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

15.如实施方案1中所述的组合物，包括小檗碱和R-(+)-α-硫辛酸、小檗碱和羟基柠檬酸、小檗碱以及二十碳五烯酸和(或)二十二碳六烯酸、小檗碱以及乌索酸和(或)科罗索酸、或小檗碱以及胆酸和(或)熊去氧胆酸。

16.如实施方案15中所述的组合物，其特征在于，还进一步包含第三种组分，该组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。

17.一种用于治疗、缓解或预防代谢紊乱、心脏疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病的方法，包括给予有需要的个体服用一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)小檗碱或其衍生物或类似物；以及

(b)一种或多种具有药理活性的有机酸，其用量为有效治疗剂量；以及

(c)根据需要而定的一种在药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂,

18.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，其所针对的代谢紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

19.实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

20.实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是血脂异常、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。

21.如实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是指脂肪肝，或非酒精性脂肪性肝病。

22.实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是指非酒精性脂肪性肝炎。

23.实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，糖尿病并发症是指糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变或大血管并发症，所述大血管并发症包括心肌梗死、中风或腿部供血不足。。

24.实施方案17-18项中所述的方法，其特征在于，前驱糖尿病是指异常的空腹血糖和/或异常的糖耐量。

25.实施方案17-24项中所述的方法，其特征在于，一个或多个具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸或表1中列出的其他有机酸。

26.实施方案17-25项中所述的方法，其特征在于，药物组合物中包含选自表2的小檗碱衍生物或类似物。

27.实施方案17-26项中所述的方法，其特征在于，药物组合物进一步包含以下一种或多种成分，所述成分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和钒。

28.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱和R-(+)-α-硫辛酸组成，有需要的个体患有糖尿病和(或)糖尿病并发症。

29.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱和羟化柠檬酸组成，有需要的个体患有糖尿病和(或)肥胖症。

30.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，药物组合物是由小檗碱与二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸组合而成，有需要的个体患有糖尿病合并/或血脂异常，心脏病，动脉粥样硬化，或神经退行性疾病。

31.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，

药物组合物是由小檗碱与科罗索酸和/或乌索酸组合而成。有需要的个体患有糖尿病和肌少症，或肌肉萎缩。

32.实施方案17项中所述的方法，其特征在于，，该药物组合物包括小檗碱，以及胆酸，奥贝胆酸和熊去氧胆酸中的一个或多个，有需要的个体患有血脂异常、糖尿病合并血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎。

33.实施方案28-32项中所述的方法，其特征在于，该药物组合物进一步包括一个或多个组分，所述组分选自维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺，吡啶甲酸铬和钒。

34.实施方案17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过降低机体的血糖水平来实现的。

35.实施方案17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平来实现的。

36.实施方案17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过使机体的肝酶水平正常化来实现的。

37.实施方案17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢紊乱是通过改变胰岛素信号通路，从而降低血糖水平来实现的。

38.实施方案17-33项中所述的方法，其特征在于，治疗，缓解或预防代谢障碍是通过以下方法实现的：调节多种代谢途径如增加胰岛素的分泌，提高胰岛素敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，减少葡萄糖的吸收，改善血脂情况，抗炎从而达到预期的药理作用。

39.一个试剂装备包括：(i)一种药剂是小檗碱或其衍生物或其类似物；(ii)第二种药剂是从有药理活性的有机酸或天然提取物中选出的一种或多种；(iii)第三种药剂是从维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬、钒中选出的一种或多种；及(iv)对患有或可能将患有一种或多种疾病或功能障碍的个体给予第一、二、三种药剂的使用说明，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、肌少症、肌肉萎缩、神经退行性疾病、肝脏疾病以及癌症。

40.实施方案39项中所述的试剂装备，其特征在于，第二类药剂选自下列有机酸的一种或多种：R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱，S-烯丙基半胱氨酸亚砜，S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、大黄酸、烟酸、生物素和表1中列出其他有机酸。

41.实施方案39或40项中所述的试剂装备，其特征在于，小檗碱衍生物或类似物选自表2。

42.一种高纯度的酸-碱加成盐，其分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5和6分别选出的整数，从而使得盐构型达到电荷平衡。

43.如实施方案42项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述熊去氧胆酸的衍生物或类似物选自表3。

44.如实施方案42或43项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱，所述一种或多种疾病或功能障碍包括慢性肝脏疾病、代谢性疾病或功能障碍、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

45.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分,且m＝1，n＝1。

46.如实施方案45所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。

47.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X+是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

48.如实施方案47项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述二甲双胍的衍生物或类似物选自表4。

49.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

50.如实施方案49所述的酸-碱加成盐，其特征在于所述肉毒碱的衍生物或类似物选自表5。

51.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

52.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

53.如实施方案42-44任意一项所述的酸-碱加成盐，其特征在于U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

54.一种药物组合物，包含一定量的酸-碱加成盐，所述酸-碱加成盐的分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是从1，2，3，4，5和6分别选择的整数，使得盐构型达到电荷平衡，

所述盐类能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代谢疾病或障碍如前驱糖尿病、糖尿病、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖或哺乳类动物(包括人)的相关疾病或功能障碍，该药物组合物中还包含在药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。

55.如实施方案54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

56.如实施方案54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝病。

57.如实施方案54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是前驱糖尿病、糖尿病、高血脂症、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。

58.如实施方案54项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病或功能障碍是肥胖.

59.如实施方案54-58任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述熊去氧胆酸衍生物或类似物选自表3。

60.如实施方案54-59任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍、肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱组成的组，所述一种或多种疾病或功能障碍包括慢性肝病、代谢性疾病或功能障碍，或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

61.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

62.如实施方案61所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。

63.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.

64.如实施方案63项所述的药物组合物，其特征在于，二甲双胍的衍生物或类似物选自表4

65.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

66.如实施方案65项所述的药物组合物，其特征在于，肉毒碱或其衍生物或类似物选自表5.

67.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.

68.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1.

69.如实施方案54-60任意一项所述的药物组合物，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1。

70.如实施方案54-69任意一项所述的药物组合物，其特征在于，还包括以下成分的一种或多种：维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、白藜芦醇和维生素D。

71.治疗、缓解或预防疾病或功能紊乱的一种方法，包括将一种药物组合物给予有需要的个体，该药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐，所述盐的分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中

(a)U^-是熊去氧胆酸或其衍生物或其类似物的阴离子部分；

(b)X⁺是具有药理活性的有机碱的阳离子部分；

(c)m和n是从1，2，3，4，5和6分别选择的整数，从而使盐构型达到电荷平衡。

所述的盐类能够有效治疗，预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述疾病或功能障碍包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病，肝移植物抗宿主病，病毒引起的慢性肝病，酒精性肝病、代谢疾病如前驱糖尿病、糖尿病、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能紊乱，该药物组合物同时包含在药学上可接受的辅料，载体或稀释剂。

72.如实施方案71项所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障碍是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

73.如实施方案71项所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障碍是胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝疾病。

74.如实施方案71项所述的方法，其特征在于，疾病或功能障碍是前驱糖尿病、糖尿病或高血脂、糖尿病合并血脂异常，或他汀类非耐受患者的血脂异常。

75.如实施方案71项所述的方法，其特征在于，疾病或功能障碍是指肥胖症.

76.如实施方案71-75任意一项所述的方法，其特征在于，熊去氧胆酸衍生物或类似物选自表3。

77.如实施方案71-76任意一项所述的方法，其特征在于，具有药理活性的有机碱选自小檗碱、二甲双胍，肉毒碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机碱，所述疾病或功能障碍包括慢性肝病、代谢性疾病或功能障碍，或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

78.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，以及

所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

79.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是二甲双胍或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

80.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是肉毒碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，方法针对的个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及

所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

81.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是黄连碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，以及

所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

82.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是巴马汀或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，以及

所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH).

83.如实施方案71或72项所述的方法，其特征在于，U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分，X⁺是药根碱或其衍生物或类似物的阳离子部分，且m＝1，n＝1，以及

所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH).

84.如实施方案71-83任意一项所述的方法，其特征在于，该药物组合物进一步包括一种或多种以下成分：维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、白藜芦醇和维生素D。

85.如实施方案71-83任意一项所述的方法，其特征在于，该药物组合物还包含维生素E.

86.如实施方案71-83任意一项所述的方法，其特征在于，该药物组合物还包含ω-3脂肪酸.

87.如实施方案71-86任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防疾病或功能障碍主要是通过使机体的肝酶水平正常化而实现的。

88.一种高纯度的酸-碱加成盐，其分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中，

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸阴离子部分；以及

(c)m和n是从1，2，3，4，5和6中分别选出的整数，从而使得盐构型中电荷平衡。

89.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述小檗碱衍生物或类似物选自表2。

90.如实施方案88项或89项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，所述具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸，所述一种或多种疾病或功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、神经退化性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症，或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍。

91.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是R-(+)-α-硫辛酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

92.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其中B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是羟基柠檬酸阴离子部分，且m＝1和n＝1，或m＝2，n＝1，或m＝3，n＝1.

93.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其中B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十碳五烯酸(EPA)阴离子部分且m＝1，n＝1.

94.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其中B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十二碳六烯酸(DHA)阴离子部分，且m＝1，n＝1.

95.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十二碳五烯酸(DPA)阴离子部分，且m＝1，n＝1.

96.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是乌索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

97.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是科罗索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

98如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

99.如实施方案88项所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是奥贝胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

100.如实施方案88所述的酸-碱加成盐，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是熊去氧胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1。

101.一种药物组合物，其包含一定量的酸-碱加成盐，所述酸-碱加成盐分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中，

(a)B⁺是小檗碱或其衍生物或其类似物的阳离子部分；

(b)Y^-是具有药理活性的有机酸的阴离子部分；以及

(c)m和n是从1、2、3、4、5和6分别选出的整数，从而使得盐构型电荷平衡。

该药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病和功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症、或哺乳类动物(包括人)的其它相关疾病或功能障碍；该药物组合物还包含在药学上可接受的辅料、载体、或稀释剂。

102.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是一种代谢功能障碍，所述代谢功能障碍选自糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

103.如实施方案102项所述的药物组合物，其特征在于，代谢紊乱是指Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

104.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是动脉粥样硬化。

105.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是心脏病。

106.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是神经退行性疾病。

107.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病。

108.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是癌症。

109.如实施方案108项所述的药物组合物，其特征在于，癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞性肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。

110.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，疾病或功能障碍是肌少症，或肌肉萎缩。

111.如实施方案110项所述的药物组合物，其特征在于，肌肉萎缩是骨骼肌萎缩。

112.如实施方案101-111任意一项所述的药物组合物，其特征在于，小檗碱衍生物或类似物选自表2。

113.如实施方案101-112任意一项所述的药物组合物，其特征在于，具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸、科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸，乙酰左旋肉碱，S-烯丙基半胱氨酸亚砜，S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸，所述疾病和功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症，或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。.

114.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是R-(+)-α-硫辛酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

115.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是羟基柠檬酸阴离子部分，且m＝1和n＝1，或m＝2，n＝1，或m＝3，n＝1.

116.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十碳五烯酸(EPA)阴离子部分，且m＝1，n＝1.

117.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十二碳六烯酸(DHA)阴离子部分，且m＝1，n＝1.

118.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是二十二碳五烯酸(DPA)阴离子部分，且m＝1，n＝1.

119.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是乌索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

120.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是科罗索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

121.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

122.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是奥贝胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

123.如实施方案101项所述的药物组合物，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是熊去氧胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1.

124.如实施方案101-123任意一项所述的药物组合物，其特征在于，其组分还包括维生素D。

125.一种治疗、缓解或预防疾病或功能障碍的方法，其方法包括给予有需要的个体服用一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的酸-碱加成盐，所述酸-碱加成盐的分子式为：

(B⁺)m(Y^-)n (II)

其中

(a)B+是一种小檗碱或其衍生物或其类似物的阳离子部分；

(b)Y-是一种具有药理活性的有机酸的阴离子部分；

(c)m和n是从1，2，3，4，5和6中分别选出的整数，从而使盐构型达到电荷平衡。

所述药物组合物能够有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述疾病和功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症、或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能紊乱，所述药物组合物还包含在药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。

126.如实施方案125项所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是选自糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

127.如实施方案125项或126项所述的方法，其特征在于，代谢紊乱是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病.

128.如实施方案125项所述的方法，其特征在于，功能障碍是动脉粥样硬化疾病。

129.如实施方案125项所述的方法，其特征在于，功能障碍是心脏病。

130.如实施方案125项所述的方法，其特征在于，功能障碍是指是指神经退行性疾病。

131.如实施方案125-130任意一项所述的方法，其特征在于，小檗碱衍生物或类似物选自表2。

132.如实施方案125-131任意一项所述的方法，其特征在于，具有药理活性的有机酸选自R-(+)-α-硫辛酸、羟基柠檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、乌索酸，以及科罗索酸、肉桂酸、胆酸、奥贝胆酸、熊去氧胆酸、齐墩果酸、水杨酸、桦木酸、绿原酸、咖啡酸、椴树酸、乙酰左旋肉碱、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、S-甲基半胱氨酸亚砜、泛酸、抗坏血酸、视黄酸、烟酸、生物素和其他公认的对一种或多种疾病或功能障碍有药理活性的有机酸，所述疾病或功能障碍包括代谢紊乱、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肝脏疾病，肌少症、肌肉萎缩、炎症和癌症或哺乳类动物(包括人类)的其它相关疾病或功能障碍。

133.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y-是R-(+)-α-硫辛酸阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有糖尿病和糖尿病并发症。

134.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱阳离子部分，Y^-是羟基柠檬酸阴离子部分，且m＝1和n＝1，或m＝2，n＝1，或m＝3，n＝1，以及所述个体患有糖尿病和肥胖症。

135.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是EPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1；以及所述个体患有糖尿病和血脂异常或高脂血症(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)。

136.如实施方案125-129任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是EPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有心脏病。

137.如实施方案136项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是EPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有动脉粥样硬化。

138.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DHA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有糖尿病和血脂异常或高脂血症(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)。

139.如实施方案125-129任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DHA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有心脏病。

140.如实施方案第139项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DHA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有动脉粥样硬化。

141.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有糖尿病和血脂异常或高脂血症(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)。

142.如实施方案125-129任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有心脏病。

143.如实施方案142项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是DPA的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有动脉粥样硬化。

144.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是乌索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有糖尿病和肌肉萎缩。

145.如实施方案125-127任意一项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是科罗索酸阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有糖尿病与肌肉萎缩。

146.如实施方案125项或126项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

147.如实施方案125项或126项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是奥贝胆酸的阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

148.如实施方案125项或126项所述的方法，其特征在于，B⁺是小檗碱的阳离子部分，Y^-是熊去氧胆酸阴离子部分，且m＝1，n＝1，以及所述个体患有血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

149.如实施方案125-148任意一项所述的方法，其特征在于，药物组合物中还包含维生素D。

150.如实施方案125-149任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢障碍是通过降低血糖水平来实现的。

151.如实施方案125-149任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢障碍是通过降低机体的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平来实现的。

152.如实施方案125-149任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢障碍是通过使肝酶水平正常化来实现的。

153.如实施方案125-149任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢障碍是通过改变胰岛素信号通路从而降低血糖水平来实现的。

154.如实施方案125-149任意一项所述的方法，其特征在于，治疗、缓解或预防代谢障碍是通过调节多种代谢途径实现的，所述调节多种代谢途径包括增加胰岛素的分泌，提高胰岛素敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，使肝脏内的脂质水平正常化，降低葡萄糖的吸收，改善血脂状况，抗炎达到预期的治疗效果。

155.一种药物组合物，包含：

(a)小檗碱；

(b)熊去氧胆酸；以及

(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂。

156.一种酸-碱加成盐，其分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-是熊去氧胆酸的阴离子部分；

(b)X⁺是小檗碱的阳离子部分；以及

(c)m和n是分别选自1、2、3、4、5和6的整数，从而得到电荷中性盐。

157.如实施方案156所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其纯度不低于95％。

158.如实施方案156或157所述的酸-碱加成盐，其特征在于，m＝1，n＝1。

159.一种药物组合物，其包含实施方案156-158中任一项所述的酸-碱加成盐，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。

160.如实施方案156-158中任一项所述的酸-碱加成盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍选自脂肪肝、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖。

161.如实施方案160所述的用途，其中所述脂肪肝选自非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

162.如实施方案160所述的用途，其中所述一种或多种疾病或功能障碍选自胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病。

163.如实施方案160所述的用途，其中所述糖尿病选自糖尿病前期和前驱糖尿病。

164.如实施方案160所述的用途，其中所述高脂血症选自糖尿病合并血脂异常和他汀类非耐受患者的血脂异常。

165.如实施方案160所述的用途，其特征在于，m＝1，n＝1，以及，所述一种或多种疾病或功能障碍为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

下面的例子是为了解释本发明的实施方式，而不是以任何方式对其进行限制。

实施例

实施例1.盐酸小檗碱和二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸联合或盐酸小檗碱和乌索酸联合用于高脂饮食/链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型

该实施例描述了本发明公开的联合用药对高脂饮食联合链脲霉素诱导糖尿病小鼠模型体内的药效研究。

60只雄性4周龄NIH小鼠购自广东省医学实验动物中心。适应性饲养一周后，55只小鼠腹腔注射链脲霉素(40mg/kg)并且给予高脂饮食(脂肪热量含量40％)一周，建立II型糖尿病小鼠模型。另5只小鼠腹腔注射等剂量溶剂并且饲喂正常鼠饲料作为正常对照组(组1)。

一周后，55只高脂饮食联合链脲霉素诱导的小鼠中的40只空腹血糖大于12.0mmol/L小鼠模型中被纳入实验，随机分为4组(每组10只)：

组2：载体对照组(生理盐水)

组3：阳性对照组(二甲双胍300mg/kg)

组4：小檗碱(150mg/kg)和乌索酸(150mg/kg)的联合用药

组5：小檗碱(150mg/kg)，二十碳五烯酸(75mg/kg)和二十二碳六烯酸(75mg/kg)联合用药

组2到组5的小鼠灌胃给药相应的药物，每天一次，持续给药28天，给药期间一直给予高脂饮食。正常小鼠(组1)灌胃给予等量生理盐水。研究期间，持续监测进食进水量和体重变化，测试空腹血糖、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。

给药第28天进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。禁食12小时后，采用血糖仪(ACCU-CHEKActive，Roche)检测各组小鼠基础葡萄糖浓度(T＝-30分钟)，之后灌胃给予各组小鼠葡萄糖(2.5g/kg)，分别在给糖后0、30、60和120分钟检测各组小鼠血糖值。

口服葡萄糖耐量试验完成之后，收集各组小鼠血液样本用于血清总胆固醇和甘油甘油三酯的检测。处死小鼠并收集胰腺、肝脏、肾脏和脂肪进行组织病理学分析。

实验结果显示在表6和表7。

表6.各组小鼠平均体重及进食进水量*

*1)给药第0天及第27天处死小鼠前称量，以最小化12小时禁食引起的变量。

2)给药期间每周监测两次各组小鼠进食进水量，表中呈现的是部分代表性数据。

3)给药期间，组4中两只动物因灌胃操作失误而死亡。

在组4和组2、组3之间存在^a,b显著性差异(p<0.001)

在组5和组2、组3之间存在^c,d显著性差异(p<0.01)

在组4和组2之间存在^e显著性差异(p<0.05)

在组5和组2之间存在^f显著性差异(p<0.01)

表7.各组小鼠平均空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯

在组4和组2之间存在^a显著性差异(p<0.01)

在组4、组5，和组3之间存在^b,c显著性差异(p<0.001)

在组4和组3之间存在^d显著性差异(p<0.05)

以上结果表明，盐酸小檗碱和二十碳五烯酸/二十二碳六烯酸联合给药及盐酸小檗碱和乌索酸联合给药均可以有效改善高脂饮食联合链脲霉素诱导糖尿病小鼠的糖尿病症状。与此相反，目前抗Ⅱ型糖尿病的一线口服药物二甲双胍，尽管以治疗剂量给药，在本研究中没有表现出显著的治疗效果，可能需要进一步的研究来验证本研究中观察到的结果。

实施例2.盐酸小檗碱和羟基柠檬酸联合给药对高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型的协同作用

该实施例描述了本发明公开的联合用药在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型的体内的药效研究。

50只4周龄NIH雄性小鼠购自广东省医学实验动物中心。适应性喂养一周后，8只小鼠选作正常对照组，给予正常鼠饲料饲养；其余42只小鼠以高脂饮食喂养(脂肪热量含量为40％)14天后建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，以此来模拟人类的代谢综合征的病理生理过程。42只饲喂高脂饲料的小鼠中，32只小鼠体重高于正常对照组15％-20％，因而被选出并纳入实验。32只肥胖小鼠随机分为4组，每组8只：

组1：载体对照组(1％羧甲基纤维素钠溶液)

组2：盐酸小檗碱(50mg/kg)

组3：羟基柠檬酸(50mg/kg)

组4：联合给药(盐酸小檗碱50mg/kg及羟基柠檬酸50mg/kg，1％CMC溶液中)

组1到组4的小鼠灌胃给药相应的药物，每天一次，持续28天。给药期间一直给予高脂饮食。研究期间，持续监测进食进水量和体重变化，测试空腹血糖、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。

给药第28天进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。禁食12小时后，采用血糖仪(ACCU-CHEKActive，Roche)检测各组小鼠基础葡萄糖浓度(T＝-30分钟)，之后灌胃给予各组小鼠葡萄糖(2.5g/kg)，分别在给糖后0、30、60和120分钟检测各组小鼠血糖值。

口服葡萄糖耐量试验完成之后，收集各组小鼠血液样本用于血清总胆固醇和甘油甘油三酯的检测。处死小鼠并收集胰腺、肝脏、肾脏和脂肪进行组织病理学分析。

本次研究实施了15天，目前的实验结果显示在图1-4中。

以上结果表明，盐酸小檗碱和羟基柠檬酸联合用药的协同效应趋势。尤其当使用单剂量50mg/kg，无论是盐酸小檗碱(组2)还是羟基柠檬酸(组3)，跟载体对照组(组1)相比没有明显药理效应；然而，当联合用药(组4)时，可以观察到小鼠体重减轻以及血糖水平恢复正常。额外的数据将被收集在这项研究的完整版报告中。

实施例3.二甲双胍熊去氧胆酸盐的合成以及分析

在氢氧化钠水溶液中溶解5mmol盐酸二甲双胍,在室温条件反应直至获得无色透明的溶液。蒸发溶剂后获得白色粉末。将此白色粉末加入到无水乙醇中，获得的的混悬液过滤除去白色沉淀(氯化钠)。滤液旋转蒸发掉溶剂后，在真空中干燥获得二甲双胍游离碱的白色粉末。此粉末被溶解在无水乙醇中，并在室温下和熊去氧胆酸反应，获得淡黄色的透明溶液。旋转蒸发除去溶液中的溶剂，剩余物质在室温真空状态下干燥，获得白色粉末。核磁共振氢谱和红外光谱表征，确定所得的白色粉末为二甲双胍熊去氧胆酸盐(二甲双胍：熊去氧胆酸＝1:1)。

实施例4小檗碱熊去氧胆酸盐的合成以及分析

将BBR-Cl(1.0当量)溶解在加热的纯净水中,然后将反应体系降温至室温。同时,将熊去氧胆酸(0.9-1.5当量)溶解在无水乙醇中，并向其中滴加碳酸钠(0.9-1.5当量)水溶液，滴加完成后，搅拌反应体系15-45分钟，获得熊去氧胆酸钠盐溶液。

在60-80℃的温度下，BBR-Cl溶液被滴加到以上的熊去氧胆酸钠盐溶液中。在同一温度下搅拌反应体系2小时，然后冷却到室温。过滤收集反应体系中的固体沉淀，将所收集的湿滤饼在低于40℃的真空条件下干燥，从而获得小檗碱熊去氧胆酸盐粗品。

小檗碱熊去氧胆酸盐粗品通过乙醇/乙酸乙酯重结晶的方法进行纯化。反应体系搅拌7-8小时后，离心去除溶剂，收集黄色粉末状固体沉淀。用乙酸乙酯润洗所得黄色粉末，然后，重复上述过程两次。最后将所得黄色粉末在真空40℃条件下干燥以获得小檗碱熊去氧胆酸盐纯品。

得到的黄色粉末通过核磁共振氢谱、红外光谱和质谱对其结构进行表征。从核磁共振氢谱(图7-8)和红外光谱(图9)可以清晰地显示出小檗碱和熊去氧胆酸(1:1)的混合物以及小檗碱熊去氧胆酸盐之间的区别，因此证明通过上述反应确实获得化学计量比1：1的小檗碱熊去氧胆酸盐。质谱(图11-12)显示在质谱阴离子模式中，可检测到分子量为391.28熊去氧胆酸[M-H]-峰，以及在质谱阳离子模式中，可检测到分子量为336.14小檗碱BBR⁺峰。

利用小檗碱熊去氧胆酸盐在乙醇中的高溶解度，配合小檗碱在甲醇中的溶解度，以及UDCA在乙醇中的溶解度，开发中另一种合成方法以获得小檗碱熊去氧胆酸盐。例如:

1)室温条件下，在甲醇中溶解小檗碱(1.5当量)。(溶液A)

2)室温条件下，在乙醇中溶解熊去氧胆酸(0.9-1.5当量)，加入乙醇钠溶液。(溶液B)

3)室温条件下，向溶液B中加入溶液A，并搅拌2-5小时。利用真空过滤除去体系中生成的氯化钠,然后浓缩滤液(温度<40摄氏度)。

4)通过在乙醇(或其他合适的溶剂)中溶解粗品，然后通过过滤去除残留的氯化钠的方法纯化小檗碱熊去氧胆酸盐粗品。或者,也可以通过利用合适的溶剂以重结晶的方式纯化粗品。

实施例5.小檗碱熊去氧胆酸对高脂膳食喂养诱导形成非酒精性脂肪肝小鼠模型的功效

该实施例描述了小檗碱熊去氧胆酸盐对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠模型体内的药效。

91只4周龄NIH雄性小鼠购自北京维通利华。适应性饲养一周后，13只小鼠被选为正常对照组(组1，G1)给予正常鼠饲料饲喂；其余78只小鼠以高脂饮食喂养(脂肪热量含量为40％)4周建立动物模型，以此来模拟人类的非酒精性脂肪肝的病理生理过程。

高脂饮食诱导4周后，根据体重，78只老鼠分成6组(每组n＝13)：

组1，G1：正常对照组(0.5％羧甲基纤维素钠溶液)

组2，G2：载体对照组(0.5％羧甲基纤维素钠溶液)

组3，G3：小檗碱熊去氧胆酸盐低剂量组(30mg/kg)

组4，G4：小檗碱熊去氧胆酸盐中剂量组(100mg/kg)

组5，G5：小檗碱熊去氧胆酸盐高剂量组(300mg/kg)

组6，G6：盐酸小檗碱对照组(150mg/kg)

组7，G7：熊去氧胆酸对照组(150mg/kg)

组2到组7小鼠灌胃给予上述相应的药物，每天一次，持续6周，给药期间维持高脂饮食饲喂。正常小鼠(组1)灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液。给药6周后，测定以下参数及生化指标。

体重、肝脏/体重比

血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平

丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平

超氧化物歧化酶活性和丙二醛水平

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

肝组织病理学检查(苏丹III染色)

给药6周后，所有动物禁食不禁水12小时，通过眼底静脉窦采血。分离血清，用于总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、超氧化物歧化酶和丙二醛水平各项指标水平的检测。颈椎脱臼处死小鼠后，解剖，分离肝脏，称重后迅速冻存于液氮中备用，用于病理学检查。

小鼠处死前一周(给药第五周)进行口服葡萄糖耐量试验。禁食12小时后，采用血糖仪(ACCU-CHEK Active，Roche)检测各组小鼠基础葡萄糖浓度(T＝0分钟)，之后灌胃给予各组小鼠葡萄糖(2.0g/kg)，分别在给糖后30、60和120分钟检测各组小鼠血糖值。

取各组小鼠固定位置肝脏组织进行冰冻切片后，进行苏丹III染色。

本实验结果在以下列出。

表8.各组小鼠体重，肝脏体重比及血脂水平

数据表示为平均值±S.E.M(n＝7～13).

*p<0.05,**p<0.01G2vs.G1

#p<0.05,##p<0.01G3,G4,G5,G6,or G7vs.G2

表9.各组小鼠血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平

数据表示为平均值±S.E.M(n＝7～13).

*p<0.05G2vs.G1

#p<0.05G3,G4,or G5vs.G2

表10.各组小鼠血清超氧化物歧化酶活性及丙二醛水平

数据表示为平均值±S.E.M(n＝7～13).

**p<0.01G2vs.G1

#p<0.05,##p<0.01G4,G5,or G6vs.G2

以上结果表明，离子化合物小檗碱熊去氧胆酸盐可显著降低高脂饮食诱导的非酒精脂肪肝模型小鼠血脂水平及肝脏脂肪含量，并呈一定剂量依赖性。相比之下，即使采用建议的有效剂量下，盐酸小檗碱或熊去氧胆酸单独使用降低模型小鼠血脂水平及肝脏脂肪含量作用远没有小檗碱熊去氧胆酸盐作用强。解剖过程中，未见小檗碱熊去氧胆酸盐给药组小鼠出现胀气等胃肠道副作用，然而盐酸小檗碱给药组50％小鼠出现不同程度的胃肠胀气现象。

实施例6.小檗碱熊去氧胆酸盐对以高脂喂食诱导的非酒精性脂肪肝金黄地鼠模型的药效

该实施例描述了小檗碱熊去氧胆酸盐对用高脂饮食诱导形成脂肪肝黄金地鼠模型体内的效应。

42只SPF级雄性金黄地鼠，体重90-100g，购自北京维通利华。适应性饲养一周后，8只仓鼠被选为正常对照组(组1)，给予正常鼠维持饲料饲喂。其余34只地鼠给予高脂饲料饲喂两周，建立动物模型模拟人类非酒精性脂肪肝的病理生理过程。

34只金黄仓鼠，在高脂饮食14天之后挑选出其中总胆固醇水平在17.96±1.70mmol/L的24只金黄仓鼠，然后随机分为3组，每组8只。

组2：模型对照组(0.5％的西黄蓍胶，10mL/kg)；

组3：小檗碱熊去氧胆酸盐低剂量(50mg/kg)；

组4：小檗碱熊去氧胆酸盐高剂量(200mg/kg)

组2到组4金黄地鼠灌胃给予相应的药物，每天一次，持续7周，给药期间持续给予高脂饮食。正常的地鼠(组1)灌胃给予0.5％西黄蓍胶溶液(10mL/kg)。实验期间，检测血清血脂和血糖水平、肝功能指数、进食量和体重。给药7周后，处死全部地鼠，解剖观察并对肝脏组织的病理学进行分析。实验结果如下所示：

进食量和体重：模型组和给药组间动物进食量没有显著差异(P>0.05)。高剂量组的体重在第一周治疗中显著降低(P<0.05)，治疗阶段的其他时间中没有观察到显著变化的(P>0.05)。整个研究没有观察到低剂量组的体重有显著性的差异(P>0.05)。

血脂和血糖水平：模型对照组动物血清总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白水平，总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的比值及动脉硬化指数与正常对照组相比显著增加(P<0.01)。高密度脂蛋白胆固醇水平的代偿性上升明显(P<0.01)。然而，模型对照组和正常对照组动物血糖水平没有显著差异(P>0.05)。与模型对照组相比，低剂量组和高剂量组的总胆固醇水平明显下降(P<0.01)，高剂量组的降低幅度大于低剂量组(表11)。

表11.小檗碱熊去氧胆酸盐对非酒精性脂肪肝模型金黄地鼠血清总胆固醇的影响(mmol·L-¹，X±s，n＝8)

注：与正常对照组比较,^Δ＝P<0.05，^ΔΔ＝P<0.01；与模型对照组比较,*＝P<0.05，**＝P<0.01.

与模型组相比，低剂量组动物给药第一周血清甘油三酯水平、高剂量组动物给药第一周和第七周血清甘油三酯水平明显下降(P<0.01)，高剂量组的降低幅度大于低剂量组(表12)。

表12.小檗碱熊去氧胆酸盐对非酒精性脂肪肝模型金黄地鼠血清总胆固醇的影响(mmol·L-¹，X±s，n＝8)

Note：和正常对照组相比,^Δ＝P<0.05，^ΔΔ＝P<0.01；和模型对照组相比,*＝P<0.05，**＝P<0.01

与模型对照组比较，高剂量组和低剂量组动物的血清低密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇和高密度脂蛋白-胆固醇的比值和AI的值明显降低(P<0.01)，高剂量组的高密度脂蛋白胆固醇水平明显下降(P<0.01)。此外，给药7周后，高剂量组动物血清低密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇和高密度脂蛋白-胆固醇比值及AI值与正常对照组动物水平非常接近。

肝功能指数：模型对照组动物血清天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转移酶水平与正常对照组相比显著上升(P<0.01)，血清碱性磷酸酶也有增长的趋势(P>0.05)。在给药7周之后，与模型组相比，高、低剂量给药组天门冬氨酸氨基转移酶水平明显下降(P<0.01)(图17)。与模型组相比，高、低剂量给药组的丙氨酸转移酶水平显著下降(P<0.01)(图18)。

肝组织的大体观察、肝指数和脂肪指数：模型组地鼠的肝脏体积明显增加，肝脏表面油腻，肝脏的颜色呈是灰黄色或灰白色，肝脏质脆，脂质沉积严重。此外，肝脏重量和肝脏指数显著增加(P<0.01)。

与模型对照组相比，高、低剂量给药组的地鼠体重无显著变化(P>0.05)。然而，2个给药组的肝脏重量明显降低(P<0.01)。详细结果如图19所示。

与模型对照组相比，高、低剂量给药组肝脏的颜色得到改善。特别是在高剂量组中，肝脏的颜色呈深红色，非常接近正常对照组的情况。详细结果如图20所示。

病理检查结果显示，与正常对照组相比，模型组动物肝脏胆固醇和甘油三酯的含量，肝组织的炎症评分和油红O染色阳性面积均显著增加(P<0.01)。与模型组相比，高、低剂量给药组中肝脏胆固醇和甘油三酯的水平，肝组织的炎症分和油红O染色阳性面积均显著降低(P<0.01)。详细结果见图21-22。

以上实验结果表明，小檗碱熊去氧胆酸盐可以显著降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时可以降低总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇比值和动脉硬化指数，显著减少动脉粥样硬化的风险。同时，小檗碱熊去氧胆酸盐可以极大地减少肝脏脂肪沉积，减少肝脏的炎症，且其作用呈一定剂量依赖性。小檗碱熊去氧胆酸盐将是一个被应用于预防或治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的和高脂血症潜在的候选药物。

实施例7.示例性的小檗碱盐的合成方案

(1)小檗碱-R-(+)-α-硫辛酸盐

(2)小檗碱乌索酸盐

(3)小檗碱羟基柠檬酸盐(m＝1,n＝1)

(4)小檗碱二十碳五烯酸盐

(5)小檗碱二十二碳六烯酸盐

(6)小檗碱乌索酸盐的制备

乌索酸(0.9-1.5当量)的甲醇溶液中加入碳酸钠(0.9-1.5当量)水溶液，反应体系在室温下搅拌30分钟，然后将所得溶液或混悬液逐滴加入到盐酸小檗碱(1当量)水溶液中。随着滴加，立即有的黄色沉淀析出。滴加完成后，搅拌所得混合物1小时，然后将体系冷却至室温.。通过过滤，收集黄色固体，产率为30％(核磁共振谱图如图15所示)。

实施例8用于测定小檗碱盐药理效应的动物模型

(1)抗糖尿病测试

8周龄雄性SD大鼠，饲养于恒温(25℃左右)恒湿环境中，维持12小时的光/暗周期。所有大鼠给予普通饲料喂食(蛋白质21％，碳水化合物55％，脂肪6％，总能量15.36KJ/g)喂养1周，以适应环境。随机选取6只大鼠为正常对照组(NC)，在整个研究过程中均饲喂常规饲料。其余大鼠饲以高脂饮食(蛋白质16％，碳水化合物38％，脂肪46％，总能量的20.54 KJ/g)。高脂饲料喂养8周后，禁食过夜腹腔注射链脲霉素(STZ，30mg/kg，溶解于pH＝4.5柠檬酸盐缓冲液)。STZ注射2周后，选取空腹血糖水平大于11.1mmol/L的动物纳入实验，并随机分为以下组别：载体对照组(水)、小檗碱盐低、中、高剂量组，分别灌胃给予相应的药物，每天一次，持续28天。在动物给药前一天(0天)，给药后7天、14、21和28天记录空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯水平。

(2)抗糖尿病并发症(糖尿病性肾病)的研究

雄性SD大鼠，体重120-130g，饲养于恒温(25℃左右)恒湿环境中，维持12小时的光/暗周期。适应性喂养一周后，模型组大鼠行左肾切除一半手术，十天之后，行右肾全切除手术。待模型组动物状态恢复后，腹腔注射链脲霉素(25mg/kg，溶解于pH＝4.5柠檬酸盐缓冲液)。根据血糖和尿素氮的水平将模型大鼠分为四组(1个对照组及3个给药组)。正常组大鼠行假手术。各实验组包含10只大鼠。正常对照组灌胃给予水，其他三组灌胃给予不同剂量的小檗碱盐，给药持续50天。实验结束前，使用代谢笼收集各组大鼠24小时的尿液样本，并通过心脏穿刺获得血液样本，离心分离血清待用。冰生理盐水进行肾灌注后，分离各组大鼠肾脏，一部分置于福尔马林中用于病理学检查，另一部分冻存于-80℃待用。试剂盒检测血清中的葡萄糖、总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮及肌酐水平。

(3)抗脂质异常或抗肥胖性的研究

采用高脂饮食(脂肪热量含量40％)给予4周龄健康NIH小鼠的方式建立小鼠肥胖模型。小鼠饲养在恒温(22±4℃)恒湿环境中，每笼3只(聚碳酸酯笼)，维持12/12小时光/暗周期中。高脂肪饮食2周后，将小鼠称重并随机分为4组，每组10只，分别为：对照组，低、中、高剂量的小檗碱盐给药组。采用灌胃方式给药，每天一次，连续4周给药。6只正常小鼠作为正常组饲喂常规饲料。在给药第0，7，14，21，27天，测定所有动物的进食进水量、体重和非空腹血糖。给药前和给药后第28天，测定6小时的空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。给药第28天禁食12小时后，进行口服葡萄糖耐量试验。之后，所有的动物被处死，解剖分离胰腺、肝、肾和脂肪称重后置于福尔马林溶液中，用于病理学检查。

(4)对骨骼肌萎缩模型的影响

32只8周龄雄性SD大鼠饲养在恒温(25±1℃)环境中，维持8：00-20:00供光，自由饮食饮水。适应性饲养1周后，大鼠随机分为4组。对照组(n＝8)注射生理盐水(2mL/kg/每天)，另外3组注射泼尼松龙(2mg/kg/每天)，购自西格玛-奥德里奇(MO，USA)的糖皮质激素。糖皮质激素注射给药的三个组，分别灌胃给予水，低剂量和高剂量的小檗碱盐四周。在给药第0，7，14，21，27天，测定所有动物的进食进水量、体重和血糖。实验终点时，心脏穿刺采血，3000rpm离心15分钟分离血清，储存于-20℃待用。迅速分离肝脏、心脏和骨骼肌(比目鱼肌、跖肌，胫前肌和趾长伸肌)，称重后储存在-80℃待用。

(5)对衰减性非酒精性脂肪性肝病功效的测试

66只健康雌性SD大鼠被随机分为两组：高脂肪饮食组(n＝56，饲喂高脂饲料)和正常组(n＝10，饲喂常规饲料)。造模12周后，从高脂饮食组中随机挑出6只大鼠，用于肝组织病理学检查，结果显示非酒精性脂肪肝的大鼠模型被成功建立。剩余50只模型大鼠分被平行4个亚组，分别灌胃给予低、中、高剂量的小檗碱盐和生理盐水(模型组)。给药20周后，腹腔内注射戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉采血，分离血清，测定血糖、胰岛素、甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，天冬氨酸转移酶以及丙酸转移酶水平。处死后，解剖分离肝组织用于病理学检查。

(6)对衰减性非酒精性脂肪性肝炎功效的测试

6周龄雄性SD大鼠，重160-170g，饲养在恒温(22±1℃)环境中，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。

采用常规饲料(对照组，n＝8)或饲喂胆碱缺乏高脂饲料(CDHF)十周。采用饲喂胆碱缺乏高脂饲料喂食4周诱导脂肪性肝模型。第五周，饲喂胆碱缺乏高脂饲料大鼠被随机分为6组。单纯非酒精性脂肪性肝炎组只饲喂胆碱缺乏的高脂饲料(n＝8)；NASH组除饲喂胆碱缺乏的高脂饲料外，还腹腔注射亚硝酸钠(氧化剂)(50mg/kg/每天)，从第5周起持续6周，诱导高铁血红蛋白症(间歇性缺氧应激)，同时灌胃给予低、中、高剂量小檗碱盐。

实验结束时(第10周)，采用乙醚麻醉处死动物。用注射器通过下腔静脉收集血液样本，1000g离心10分钟分离血清，用于生化分析。试剂盒分析血浆丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。

全身灌流后分离肝组织，新鲜肝用于其脂质过氧化程度的测定。10％福尔马林溶液中固定3天后，石蜡包埋，行HE染色，进行病理学检查。剩余肝脏组织迅速置于液氮中快速冷冻，长期存储在-80℃中待用。

(7)对抗动脉粥样硬化的测试

4周龄健康C57BL/6J小鼠饲喂高脂饲料(15％猪油、4.5％胆固醇)建立动脉粥样硬化模型。小鼠被饲养在恒温(25±1℃)聚碳酸酯笼中，每笼3只，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。

高脂饮食16周后，3-5只模型组小鼠处死后，分离心脏用于病理学检查，以此评估模型建立情况。结果显示高胆固醇喂养处小鼠发生动脉粥样硬化，在升主动脉窦壁的主动脉瓣中是最明显的。而对照组动物中，单层内皮细胞覆盖了一层有结缔组织和弹性的薄层，无可见脂滴。模型小鼠称重之后，随机分组，每组10只，分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只小鼠饲喂常规饲料作为正常组。在给药第0天，第14天、第28天、第42天及第56天，测定进食进水量和体重。在给药第0天和第56天，测定血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯检测水平。实验结束处死所有动物，分离主动脉、心脏、肝脏和脂肪，称重后固定用于病理学检查。

(8)对心衰治疗的测试

用阿霉素引起的扩张型心肌病的大鼠模型来评估小檗碱盐对心力衰竭的疗效。阿霉素以2mg/kg/3天的剂量腹腔注射5次，之后以2mg/kg/7天的剂量注射5次到雄性Wistar大鼠腹腔中，建立心力衰竭模型。所有动物饲养在恒温(24±1℃)环境中，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。10周后，随机取出4只大鼠进行超音波检查，通过心肌形态学检查来评估心脏功能。用舒张期内径和收缩末期直径，射血分数和派系缩短的参数表明扩张型心肌病心力衰竭的类型。

大鼠称重，随机分组，每组6只，分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只载体模型大鼠作为正常组。在给药第0天，第14天、第28天、第42天以及第56天，测定进食进水量和体重。在给药后的第56天，测定舒张期内径和收缩末期直径，射血分数和派系缩短的参数。实验结束后，处死所有动物，解剖分离心脏，肝脏和肾脏用于病理学检查。

(9)对神经退化疾病治疗的测试

用1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的C57BL/6J小鼠进行小檗碱盐对帕金森病的疗效的评估。老鼠每组三只被安置在聚碳酸酯的笼子里，维持在正常温度(22±4℃)与正常湿度和暴露于12/12小时光/暗周期，并喂以普通饲料。8周龄小鼠腹腔注射1,2,3,6-四氢吡啶(20mg/kg/天)，连续7天，同时，同体积生理盐水用相同方法注射到载体模型组。称重小鼠，随机分组，每组6只，各组分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只载体模型大鼠作为正常组。注射1，2,3,6-四氢吡啶药物诱导在纹状体黑质中的多巴胺能神经元减少或损伤，导致机制平衡和协调受损。相比之下，小檗碱治疗组通过防止多巴胺能神经损伤而提高平衡和协调能力。用小檗碱也可通过抑制细胞凋亡来提高了海马的短期记忆。

在本专利说明书和所附权利要求中，除非上下文明确规定，其表达中的单数形式(如英文的“a”，“an”，“the”，中文的“个”等)一般包括所指代事物的复数形式。

除非另外定义，在这里所使用的所有技术和科学术语，同该领域的普通技术人员所理解的具有相同的含义。本发明公开了优选的方法和材料，但任何相似或等价于本发明描述的方法和材料在本发明的实施和测试中均可使用。除了已经公开的特定顺序之外，本发明中所记载的方法可按照任何逻辑上可行的顺序进行实施。

援引并入

参考文献和引文，如专利、专利申请、专利公开文本、期刊、书籍、报纸、网页内容，已在本发明公开内容中注明。所有这些文献为了所有目的，通过引用整体并入本文任何通过引用并入本文的材料或其部分，但与本文中明确阐述的现有定义，陈述或其它公开材料冲突的内容，其引用程度应理解为所并入的材料与本公开材料之间不出现冲突的程度。在存在信息冲突的情况下，则应以本发明公开的信息为优选信息。

等价

本发明公开的示例性实施例旨在帮助阐明本发明，不应被理解为限制本发明的范围。实际上，除了实施例中展现和描述的信息之外，本发明的各种变换或其他实施方式，通过解读文件的整体内容(包括实施例，引用的科学文献及专利文献)，对于本领域普通技术人员来说都是显而易见的。所附的实施例包含重要的附加信息，例证和确保本发明各种实施方式及其等价变换实施的指导方案。

Claims (12)

1.一种药物组合物，包含：

(a)小檗碱或选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物；

(b)有机酸，所述有机酸选自羟基柠檬酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，和/或，熊去氧胆酸或选自表3的熊去氧胆酸的衍生物或类似物；

以及，(c)由需要而定的药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂。

2.一种酸-碱加成盐，其分子式为：

(X⁺)m(U^-)n (I)

其中，

(a)U^-为有机酸的阴离子部分，所述有机酸选自羟基柠檬酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸，或，熊去氧胆酸或选自表3的熊去氧胆酸的衍生物或类似物；

(b)X⁺为小檗碱或选自表2的小檗碱衍生物或小檗碱类似物的阳离子部分；以及

(c)m和n是分别选自1、2、3、4、5和6的整数，从而得到电荷中性盐。

3.如权利要求2所述的酸-碱加成盐，其特征在于，其纯度不低于95％。

4.如权利要求2或3所述的酸-碱加成盐，其特征在于，m＝1，n＝1。

5.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的药物组合物和/或权利要求2-4中任一项所述的酸-碱加成盐，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。

6.如权利要求1所述的药物组合物、如权利要求2-4中任一项所述的酸-碱加成盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍选自脂肪肝、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖。

7.如权利要求6所述的用途，其中所述脂肪肝选自非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

8.如权利要求6所述的用途，其中所述一种或多种疾病或功能障碍选自胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病。

9.如权利要求6所述的用途，其中所述糖尿病选自糖尿病前期和前驱糖尿病。

10.如权利要求6所述的用途，其中所述高脂血症选自糖尿病合并血脂异常和他汀类非耐受患者的血脂异常。

11.如权利要求6所述的用途，其特征在于，m＝1，n＝1，以及，所述一种或多种疾病或功能障碍为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

12.一种同位素标记的化合物，其特征在于，所述同位素是氘(²H)。