CN109806264B

CN109806264B - 药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN109806264B
Application number: CN201910284335.3A
Authority: CN
Inventors: 刘畅; 王媛媛; 祁明明; 孙云
Original assignee: Jiangsu Haiyao Medicine Technology Co ltd
Current assignee: Jiangsu Haiyao Medicine Technology Co ltd
Priority date: 2019-04-10
Filing date: 2019-04-10
Publication date: 2021-04-02
Anticipated expiration: 2039-04-10
Also published as: CN109806264A

Abstract

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其应用。该药物组合物的活性成分包括小檗碱和冬青素A。其旨在协同治疗动脉粥样硬化，显著减少主动脉斑块面积，同时，还可以增强低密度脂蛋白的抑制作用。

Description

药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其应用。

背景技术

动脉粥样硬化是一种慢性炎症型疾病，表现为粥样斑块沉积在血管壁并导致动脉壁逐渐增厚管腔狭窄。动脉粥样硬化最终引发冠状动脉疾病、中风、周边动脉疾病以及肾功能衰竭等。内皮损伤被认为是动脉粥样硬化的起始事件，循环单核细胞被招募至损伤区域分化为巨噬细胞，后者大量吞噬脂质，导致了脂质沉积及局部斑块形成；损伤区域巨噬细胞释放IL-1β、IL-6与TNF-α等，增加巨噬细胞，T细胞等的招募，加剧斑块的形成，平滑肌细胞迁移覆盖损伤区域，在斑块表面形成纤维帽，即纤维斑块期，为动脉粥样硬化最具特征性的病变。粥样斑块突入管腔可引起狭窄。其中除胆固醇外，还有胆固醇结晶、中性脂肪、磷脂和崩解的细胞碎片。这些坏死物质可刺激周围组织引起结缔组织增生和炎症，使纤维膜增厚，也可向深部发展加剧斑块破裂。综上所述，脂质紊乱及慢性炎症性疾病是动脉粥样硬化的重要特征，调节脂质紊乱、抑制慢性炎症是治疗动脉粥样硬化的有效途径。

但是现有技术中联合用药治疗效果不佳，用量大，有较大的副作用。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，其旨在协同治疗动脉粥样硬化，显著减少主动脉斑块面积，同时，还可以增强低密度脂蛋白的抑制作用。

本发明还提供了一种应用，其扩大药物组合物的应用范围，提升了其实际商用价值。

本发明是这样实现的：

本发明实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括小檗碱和冬青素A。

本发明还提供了一种上述药物组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

本发明的有益效果是：本发明通过小檗碱和冬青素A合用能够减少小檗碱单一药物用量，且该药物组合物对动脉粥样硬化治疗效果优于小檗碱和冬青素A单组治疗动脉粥样硬化效果，也优于小檗碱和冬青素A两单药组治疗动脉粥样硬化的叠加效果。其治疗动脉粥样硬化效果表现为对主动脉处斑块面积的缩小(抑制)作用。该药物组合物不仅对血浆低密度脂蛋白具有调节作用，而且冬青素A本身作为小分子药物能增强小檗碱的原有效应，并调节其他靶点，包括并不限于ERK及PI3K/AKT/NF-Kb。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例提供一种药物组合物及其应用具体说明。

本发明实施例提供了一种药物组合物，其活性成分包括小檗碱和冬青素A。

小檗碱又称黄连素，主要存在于小檗属与黄连属植物中，是黄连根茎中所含的一种异喹啉生物碱。其具有抗菌作用，一般用作抗菌素，后来发现小檗碱能够通过作用于3'UTR区域稳定低密度脂蛋白受体的mRNA降低血脂，继而可以降低胆固醇、低密度脂蛋白。

冬青素A广泛存在于冬青科冬青属植物中，化学结构如下：

冬青素A是具有广泛药理活性的五环三萜类化合物，其具有抑制血小板凝集、抑制淋巴细胞及IL-1β、IL-6与TNF-α升高、抑制变形链球菌和放线菌活性以及抑制多糖诱导的小鼠腹膜炎、抑制氧化性低密度脂蛋白介导的PI3K/Akt/NF-kB炎症信号通路激活；下调低密度脂蛋白进而缓解粥样斑块脂质沉积等作用。

通过将冬青素A和小檗碱联用对动脉粥样硬化的治疗效果明显优于小檗碱和冬青素A单独治疗动脉粥样硬化的效果，能够显著减少主动脉斑块面积，同时能够增强对低密度蛋白的抑制作用，同时能够减少单一药物的剂量。发明人猜测能够增强对低密度蛋白的抑制作用的原因可能是冬青素A本身作为小分子药物能增强小檗碱的原有效应，并调节其他靶点，包括并不限于ERK及PI3K/AKT/NF-Kb。

进一步地，小檗碱和所述冬青素A的质量比为1：(0.01-100)，优选为1：(0.05-20)，更优选为25:12。控制小檗碱和冬青素A的比例能够更有效地保证其协同效果，保证对动脉粥样硬化的治疗效果。

进一步地，药物组合物中活性成分的质量的含量为0.1-90％，优选，为1-70％，进一步优选为10-50％。控制活性成分的含量，继而能够保证该药物组合物的治疗效果。

进一步地，药物组合物中所述小檗碱的有效治疗量为20-400mg，优选为30-100mg,进一步优选为40-80mg。

药物组合物中所述冬青素A的有效治疗量20-400mg，优选为40-100mg，进一步优选为60-80mg。

控制冬青素A和小檗碱的有效治疗量，保证治疗效果。

进一步地，药物组合物为胃肠道给药的药物；优选，胃肠道给药包括口服给药、直肠给药或者胃肠外给药。

进一步地，在本发明实施例中活性成分小檗碱和冬青素A可以分别一种或两种组合单位剂型的形式一起，依次或者分别给药。所说的单位剂型还可以是一种固定组合。也就是可以分别将小檗碱和冬青素A制成不同的单位剂型，而后同时或者分别给药，且可以按照冬青素A和小檗碱各自的半衰期给药。

进一步地，该药物组合物还包括药学上可接受的载体，也就是说可以将小檗碱、冬青素A与其他药学上的辅料或者其他活性物质混合制备得到药学上可接受的载体，即将小檗碱和冬青素A制成一个剂型即此时该药物组合物为单位制剂。

或者可以分别将小檗碱与其他药学上的辅料或者其他活性物质混合制备得到药学上可接受的载体，冬青素A与其他药学上的辅料或者其他活性物质混合制备得到药学上可接受的载体，即小檗碱和冬青素A形成两个独立单位，采用两个独立单位的优点是可(1)以不同剂量形式将独立的组分进行给药；(2)以不同给药间隔给药。

该药物组合物的剂型为固体制剂或液体制剂，优选地，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；优选地，所述液体制剂为糖浆、混悬剂或注射剂。

且上述剂型的制备方法可采用公知的方法，例如通过使用常规的混合，制粒，包衣，溶解或冷冻干燥过程进行制备。必要的话，可以在加入适宜的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片的片芯。

而使用该药物包时，其剂量取决于各种因素，如给药方式，哺乳动物的种类，年龄和/或个体情况。

本发明实施例还提供一种上述药物组合物或上述药物包在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

以下结合具体实施例对本发明提供的一种药物组合物及其应用进行具体说明。

实施例1

本实施例提供一种药物组合物，其包括以下成分:小檗碱和冬青素A。且小檗碱和冬青素A的质量比为2：1。

本实施例还提供一种药物包，该药物包为小檗碱冬青素A复方片剂，药物包中所述药物组合物的含量为51.7％。其成分如下表1。

表1成分表

小檗碱	100.0mg
		冬青素A	50.0mg
可压性淀粉	120.0mg
		环糊精	10.0mg
羧甲基淀粉钠	10.0mg
		硬脂酸镁	0.6mg

该复方片剂的制备方法为：将小檗碱和环糊精放入研钵中混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠，可压性淀粉混合均匀，最后加入冬青素A混匀，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即可。

实施例2

本实施例提供一种药物组合物，其包括以下成分:小檗碱和冬青素A。且小檗碱和冬青素A的质量比为1：2。

本实施例还提供一种药物包，该药物包为小檗碱冬青素A复方片剂，药物包中所述药物组合物的含量为46.0％，其成分如下表2。

表2成分表

小檗碱	50mg
		冬青素A	100mg
微晶纤维素	150mg
		环糊精	10mg
羧甲基淀粉钠	15mg
		微粉硅胶	1mg

该复方片剂的制备方法为：将小檗碱和环糊精放入研钵中混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，微粉硅胶混合均匀，最后加入冬青素A混匀，粉末压片即可。

实施例3

本实施例提供一种药物组合物，其包括以下成分:小檗碱和冬青素A。且小檗碱和冬青素A的质量比为1：1。

本实施例还提供一种药物包，该药物包为小檗碱冬青素A胶囊剂，药物包中所述药物组合物的含量为38.3％，其成分如下表3。

表3成分表

小檗碱	50mg
		冬青素A	50mg
微晶纤维素	150mg
		环糊精	10mg
微粉硅胶	1mg

该胶囊剂的制备方法为：将小檗碱和环糊精放入研钵中混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，微粉硅胶混合均匀，最后加入冬青素A混匀，装填胶囊壳即可。

实施例4

本实施例还提供一种药物包，该药物包为小檗碱冬青素A缓释片剂，药物包中所述药物组合物的含量为66.0％。其成分如下表4。

表4成分表

小檗碱	200mg
		冬青素A	200mg
环糊精	10mg
		卡波姆	180mg
羟丙基纤维素	15mg
		硬脂酸镁	1.5mg
8％淀粉浆	适量

该缓释片机的制备方法为：称取处方量的小檗碱，冬青素A，卡波姆，羟丙基纤维素，环糊精混合均匀，另取适量8％淀粉浆，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，晒出干粉中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，最后再与干颗粒混合均匀，压片即可。

实施例5

本实施例提供一种药物组合物，其包括以下成分:小檗碱和冬青素A。且小檗碱和冬青素A的质量比为1：10。

本实施例还提供一种药物包，该药物包为小檗碱冬青素A颗粒剂，药物包中所述药物组合物的含量为40.5％其成分如下表5。

表5成分表

该小檗碱冬青素A颗粒剂的制备方法为：先将小檗碱与环糊精混合均匀，后加入冬青素A，交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，微晶纤维素，十二烷基硫酸钠过16目筛混合，然后与甜橙香精，阿斯巴甜混合均匀。混合物用5％聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装即得。

实施例6

本实施例提供一种药物组合物，其包括以下成分:小檗碱和冬青素A。且小檗碱和冬青素A的质量比为25:12。

实验例：

小鼠动脉粥硬化模型的建立，采用载脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)缺失小鼠，ApoE与总胆固醇(TC)转运及再分布相关，Apo E缺失小鼠在经高脂和高胆固醇饮食诱导后在主动脉部位发展为动脉粥样硬化斑块。Apo E缺失小鼠能较快产生粥样斑块，是广泛用于研究动脉粥样硬化疾病的理想动物模型。Apo E缺失小鼠的重量均为20克左右。且根据常用实验动物及人的体表面积比例进行换算，见表6。

本实验例中采用高脂饮食诱导的Apo E缺失小鼠动脉粥样硬化模型，Apo E缺失小鼠分为冬青素A组(24mg/kg,12mg/kg)；小檗碱组(50mg/kg)；冬青素A－小檗碱联用组(冬青素12mg/kg+小檗碱25mg/kg)。模型组及受试药干预组小鼠均饲喂高脂饮食。高脂饲料由3％胆固醇、0.5％胆酸钠、0.2％丙基硫氧嘧啶、5％白糖、10％猪油、81.3％基础饲料组成。另设置与ApoE缺失小鼠相同基因背景的C57B6鼠为空白对照，并饲喂基础饲料。干预方式为灌胃法，干预频率为每日一次，连续给予12周。

给药12周后，所有小鼠取血后处死，分离血清测定LDL-C水平；此外，分离小鼠主动脉制作主动脉切片，H&E染色，镜下观察采用Imamge J计算主动脉斑块面积。

Apo E缺失小鼠的重量均为20克左右。且冬青素A和小檗碱的用量换算为人体(以70kg体重成人为例)用量时，采用如下公式成人用量＝12mg/kg*0.081*70＝77.76mg；分别对应成人剂量为冬青素A12mg/kg组(77.76mg,38.88mg)；小檗碱组(283.5mg)；冬青素A－小檗碱联用组(冬青素38.88mg+小檗碱141.75mg/kg)。换算比例参见表6。

表6实验动物及人的体表面积比例(剂量换算用)

低密度脂蛋白抑制率组合协同指数计算(CI)采用Chou-Talalay的isobolomgram公式确定：CI<1协同作用；CI＝1叠加作用；CI>1拮抗作用。冬青素A与小檗碱的CI＝观察到的组合分数值/期待的组合分数值。其中，观察到的组合分数值＝冬青素A-小檗碱联用组的低密度脂蛋白平均值/空白对照组的低密度脂蛋白平均值。预期组合分数值＝(冬青素A组的低密度脂蛋白平均值×小檗碱组的低密度脂蛋白平均值)/10。

主动脉斑块抑制率的组合协同指数计算(CI)采用Chou-Talalay的isobolomgram公式确定：CI<1协同作用；CI＝1叠加作用；CI>1拮抗作用。冬青素A与小檗碱的CI＝观察到的组合分数值/预期的组合分数值。其中，观察到的组合分数值＝冬青素A-小檗碱联用组的主动脉斑块面积平均值/空白对照组的主动脉斑块面积平均值。预期组合分数值＝(冬青素A组的主动脉斑块面积平均值×小檗碱组的主动脉斑块面积平均值)/100。

计算结果参见表7-表8。

表7对小鼠低密度脂蛋白抑制率

表8对小鼠主动脉斑块面积的影响

主动脉斑块面积为平均值±标准误差

根据表7和表8可知，小檗碱和冬青素A产生协同作用能够提升低密度脂蛋白的抑制率，并能够有效降低主动脉斑块面积，继而对动脉粥样硬化有良好的治疗效果。

以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为小檗碱和冬青素A。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱与所述冬青素A的质量比为1：（0.01-100）。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱与所述冬青素A的质量比为1：（0.05-20）。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱与所述冬青素A的质量比为25：12。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分的质量含量为0.1-90%。

7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分的质量含量为1-70%。

8.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分的质量含量为10-50%。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位制剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为固体制剂或液体制剂，其中，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；所述液体制剂为糖浆、混悬剂或注射剂。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱的有效治疗量为20-400mg。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱的有效治疗量为30-100 mg。

13.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述小檗碱的有效治疗量为40-80 mg。

14.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述冬青素A的有效治疗量为20-400mg。

15.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述冬青素A的有效治疗量为40-100mg。

16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述冬青素A的有效治疗量60-80 mg。

17.权利要求1至16任一所述的药物组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。