CN106581007A - 冬青素a在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。本发明研究发现冬青素A具有良好的抗动脉粥样硬化作用，在一定浓度范围内，冬青素A可显著抑制泡沫化细胞的形成；整体实验：对Apo E‑/‑小鼠动脉粥样硬化血管病变具有改善作用。与现有抗动脉粥样硬化药物比较，具有高效、多靶点作用、低毒副作用优势。

Description

冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及冬青素A(IlexgeninA)的抗动脉粥样硬化活性以及IlexgeninA在制备抗动脉粥样硬化药物中的新用途。
背景技术
在我国，动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病位居首位，已成为心脑血管疾病的主要死因。
IlexgeninA为乌苏烷型三萜衍生物，最早在毛冬青(IlexpubescensHook.et.Arn)中发现，在冬青属植物中含量较高，是山绿茶的主要特征成分(JohjiYamahara等.Photochemistry,1987,26(7):2023-2027)。我们前期报道其对大鼠非酒精性脂肪肝具有较好的改善作用(Wei-xi Cui,Jing-Jing Li等.Drug Development Research,2013,74(4):227–236)；另外我们研究发现IlexgeninA具有一定的抑菌作用(Xiao-QingChen等.Food Chemistry,2011,126(3):1454–1459)。另有报道称IlexgeninA具有较好的抑制心血管活性，可抑制血栓形成(Li-Ping Lin等.Chinese Chemical Letters,2013,24(8):723–726)。我们前期研究冬青素A具有调脂作用(CN102813938)，提示冬青素A在心脑血管方面的功效。但迄今，未有IlexgeninA在抗动脉粥样硬化方面的报道。
发明内容
本发明目的是提供IlexgeninA的一种新用途。
本发明研究发现IlexgeninA具有良好的抗动脉粥样硬化作用，在一定浓度范围内，IlexgeninA可显著抑制泡沫化细胞的形成；整体实验：对Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化血管病变具有改善作用。与现有抗动脉粥样硬化药物比较，具有高效、多靶点作用、低毒副作用优势。见图4.
本发明公开了冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。并且，冬青素A还可与其他可配伍药物或其他药物辅料共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。
本发明所指的抗动脉粥样硬化药物包括抗动脉粥样硬化及防治动脉粥样硬化药物。IlexgeninA体外可浓度依赖性地抑制巨噬细胞泡沫化、抑制炎症细胞因子，且冬青素A对小鼠脏器系数等指标并无影响，表明其安全性。这与现有治疗动脉粥样硬化药物相比具有显著优势。如图4所示，冬青素A给药与阿托伐他汀钙片相比，对肝脏组织形态没有影响。体内可显著缩小动脉粥样硬化模型小鼠的主动脉壁斑块面积，揭示IlexgeninA的高效抗动脉粥样硬化活性。
本发明的药物制剂含有1％～99％的IlexgeninA和99％～1％的药用赋形剂(包括其他可组方的药物)，优选含30％～80％的IlexgeninA和70％～20％的药用赋形剂(包括其他可组方的药物)，最好含有60％～70％的IlexgeninA与40％～30％的药用赋形剂(包括其他可组方的药物)。
按药剂学方法，拟将本发明的IlexgeninA制备成多个临床药物剂型用于抗动脉粥样硬化，包括口服给予剂型。所指的口服制剂选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂中的任意一种。
本发明的抗动脉粥样硬化药物的辅料是指溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等常规赋形剂。本发明抗动脉粥样硬化药物的其他配伍用药物，指的是有效剂量的IlexgeninA为一定的药物原料，配伍其他允许合用的中药或化学药品。
冬青素A具有调节血脂、显著抑制巨噬细胞泡沫化(减慢血管粥样硬化进程)、显著下调炎症因子水平，改善粥样硬化斑块的作用。安全有效的前提下显著减轻动脉粥样硬化引发的心脑血管事件及其所并发症、后遗症以及由此产生的家庭负担、社会负担与经济负担。冬青素A与现有抗动脉粥样硬化药物(用量大、作用的耐受性、因不良反应患者依从性差)比较，具高效、多靶点、低毒等优势。迄今，未见有将IlexgeninA制备成抗动脉粥样硬化药物的文献报道。若成功上市以占领2/100医药市场份额计算、按每个患者每年节约1000元，则每年节约的医疗费用可超出30亿元，产生的经济效益、社会效益更加可观。
附图说明
图1.冬青素A(IlexgeninA)化学结构式
图2.IlexgeninA在佛波酯(100nM)诱导的人THP-1单核细胞使其转化为巨噬细胞，以及ox-LDL(20μg/ml)诱导巨噬细胞泡沫化过程中，显著抑制炎症因子分泌。
图3.IlexgeninA显著改善高脂饮食诱导的Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化主动脉病变。
图4不同给药组对对肝脏组织形态的影响照片。
具体实施方式
下面通过具体实施例来对本发明作进一步的说明，但这些实施例只是为了说明，而不是对本发明的限制。
冬青素A(IlexgeninA)的分子式C30H46O6，化学结构如图1。
冬青素A购自四川标准物质中心，含量≥98％。
本试验所用的细胞株为人源性单核细胞株THP-1购买自中国科学院上海细胞所。
动物:清洁级鼠粮购自于南京大学模式动物所；SPF/VAF级Apo E基因敲除小鼠(品系C57BL/6J)20只,♂,8周龄,体重(20±2)g,北京大学医学部实验动物中心提供,合格证号SCXK(京)2006-2008。
实施例一：人源THP-1单核细胞株购自中国科学院上海细胞库。THP-1细胞培养于1640培养基中(含10％FBS，1％青、链霉素)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。取处于对数生长期的THP-1单核细胞经传代均匀铺入六孔板内(1×105/ml)培养12h。在THP-1单核细胞中加入含佛波酯(100nM)的培养基2ml诱导48h；分别加入含冬青素A的培养基2ml，设4个浓度梯度(5,10,20,40μM)；1h后加入含ox-LDL(20μg/ml)的培养基2ml、诱导12h；分离THP-1细胞RNA，利用实时定量PCR测定mRNA表达。
结论：如图2所示，加Ox-LDL孵育后，THP-1细胞的IL-1，TNF-α及IL-6mRNA表达均显著增加，冬青素A预处理后呈剂量依赖性抑制IL-1，TNF-α水平及IL-6mRNA表达。
实施例二:20只ApoE基因敲除小鼠随机分为两组(n＝10)。适应喂养一周后，喂饲高脂饲料。试验组小鼠灌胃给予冬青素12mg/kg/d(冬青素A溶于0.5％CMC-Na水溶液)；模型组小鼠灌胃给予等容积0.5％CMC-Na水溶液，持续16周。空白组取C57BL/6J小鼠10只，喂饲高脂饲料，灌胃等容积0.5％CMC-Na水溶液，持续16周。处死小鼠取主动脉制作切片，H&E染色，光镜下观察主动脉斑块面积。
结论：如图3所示，与模型组比较，冬青素A干预组小鼠主动脉粥样硬化病变面积显著减少。
实施例三：胶囊的制备IlexgeninA 25g，淀粉75g，将干燥好的淀粉与IlexgeninA充分混合，过120目筛，充分混匀后制备胶囊，每粒含IlexgeninA 50mg。
实施例四：滴丸的制备600g聚乙二醇水浴溶化，加入IlexgeninA 20g，充分搅拌后置于保温管中，后采用液体石蜡包裹，吸干石蜡油加入少量滑石粉混匀，制备滴丸，每粒含IlexgeninA 40mg。
实施例五.片剂的制备IlexgeninA 100g，淀粉800g，糖粉200g，适量乙醇制粒后，经整粒机处理后，压片分装。

Claims (3)

1.冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。
2.冬青素A与其他可配伍药物共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。
3.冬青素A与其他药物辅料共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。
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