CN103804442B - 黄酮醇衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药学领域,特别是涉及一种如结构式(I)的黄酮醇衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中结构式(I)为:其中R1和R2独立地选自羟基或2,6‑二甲基‑6‑羟基‑2,7‑辛二烯酰基,且R1和R2不相同;R3选自羟基或XCH2(CHOH)4CO‑,当R3为XCH2(CHOH)4CO‑时,X选自2,6‑二甲基‑6‑羟基‑2,7‑辛二烯酰基、阿魏酰基或芥子酰基;且当R1为2,6‑二甲基‑6‑羟基‑2,7‑辛二烯酰基、R2为羟基时,R3不为羟基。本发明的上述结构式(I)的黄酮醇衍生物可用于治疗高脂血症。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,提供了一种黄酮醇衍生物及其医药用途,具体地说涉及一种可以治疗高脂血症的药物。
背景技术
高脂血症以血浆中各种脂蛋白谱的改变为特征,包括血总胆固醇(TC)水平升高、甘油三酯(TG)水平升高、高密度脂蛋白(HDL-C)水平降低以及低密度脂蛋白(LDL-C)水平升高。血脂过高容易诱导动脉壁发生粥样硬化病变,增加斑块的不稳定性,最终导致急性心血管疾病的发生。
目前,临床应用较多的降脂药为他汀类药物,尽管该类药物疗效显著,但长期服用具有一定的毒副作用,如肌肉毒性、代谢障碍、肠胃反应等,严重的还可导致肝脏转氨酶升高。市场上降脂类中药产品主要是血脂康、脂必妥和绞股蓝总苷三种,其中前两者的主要成分均是利用中药发酵技术从曲红中获取的他汀类成分。而其他降脂类中药产品大多为复方类制剂,普遍存在有效化学成分不清晰,作用机制研究薄弱等缺点。所以,从植物中寻找新的降血脂活性成分是一个重要研究方向。
沙棘(Hippophae rhamnoides L)又名醋柳,属胡颓子科沙棘属,落叶灌木或小乔木,性味“酸、涩、温”,具有“止咳祛痰,消食化滞,活血化瘀”之功效,系蒙古族、藏族习用药材。1977年,沙棘被正式列入《中国药典》,20世纪80年代,沙棘被国家卫生部列为我国第一批药食两用植物品种。
发明内容
本发明首先提供了一种结构式(I)的能够降血脂的黄酮醇衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中结构式(I)为:
其中R1和R2独立地选自羟基或2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰基,且R1和R2不相同;
R3选自羟基或XCH2(CHOH)4CO-,当R3为XCH2(CHOH)4CO-时,X选自2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰基、阿魏酰基或芥子酰基;且
当R1为2,6-二甲基-6-羟基-2,7-辛二烯酰基、R2为羟基时,R3不为羟基。
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如,胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如,三氟醋酸)形成;或者由化合物中带负电荷的部分(例如,羧基)与正电荷(例如,钠、钾、钙、镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键,具有一个或多个不对称中心。所以,这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(I)的黄酮醇衍生物的前药”通常指一种物质,当用适当的方法施用后,可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
下面的化合物是本发明的一些具体化合物:
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
本发明的结构式(I)的黄酮醇衍生物可通过本领域的常规方法如醇提、层析等从沙棘等植物中提取获得,亦可通过商业途径购买或者利用市售原料,通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的,并且是现有技术中公知的技术,如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可以有效地降低动物的血脂水平。故而本发明的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于制备降血脂的药物。
本发明还提供了一种组合物,该组合物包括一种或几种本发明的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药,与药学上可接受的载体,该组合物可用于治疗高脂血症;
本发明还提供了一种药物制剂,该药物制剂包括一种或几种本发明的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药,该药物制剂可用于治疗高脂血症。
所述结构式(I)的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药在组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt%;较佳的0.001-30wt%;更佳的0.01-20wt%。
治疗有效量(即:可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与药学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体,它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂,这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间,任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的,本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间;更优选的,本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解,在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物一人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响,包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。所述的“治疗”指得是给予机体(含有肿瘤、具有肿瘤的症状、或者具有肿瘤的前兆)一种或几种本发明的黄酮醇衍生物,以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其高脂血症、高脂血症的症状或高脂血症的前兆。
本发明的结构式(I)的活性化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药或其组合物或其药物制剂可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如:淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、黑糖和白陶土,而液态载体如:无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括,如,调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括:无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质,其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述,本发明的特点、目的和优势将更为明显。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1提取化合物1
1)提取单体成分
取中药材沙棘籽1000g,用8倍75%乙醇回流提取2小时,浓缩至干即得提取物,连续反复硅胶柱层析(400目,30倍提取物质量,氯仿∶甲醇∶水=8∶2∶0.2-7∶3∶0.5梯度洗脱)和反相硅胶柱层析(400目,50倍提取物质量,甲醇∶水=3∶7-5∶5梯度洗脱),分离得到化合物10.05g,收率0.005%。
2)结构鉴定
经MS-ESI、13C-NMR、1H-NMR测定,得到该化合物1的如下波谱数据。
化合物1的1H-NMR和13C-NMR的数据(400和100MHz,DMSO-d6)
实施例2提取并鉴定化合物2~7
化合物2~7是应用与实施例1相似的方法提取的。经MS-ESI、13C-NMR、1H-NMR测定,得到这些化合物的如下波谱数据。
化合物2和化合物3的1H-NMR和13C-NMR的数据(DMSO-d6)
化合物4
黄色无定型粉末;UV(MeOH)λmax(logε)nm:272(4.34),333(4.41);IR(KBr)cm-1:3425,2929,1702,1652,1597,1288,1173,992;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:8.01(2H,d,J=9.0Hz,H-2′,H-6′),7.36(1H,d,J=16.0Hz,H-7″″″),7.35(1H,br.s,H-2″″″),7.05(1H,br.s,H-6″″″),6.84(1H,br.s,H-5″″″),6.83(2H,d,J=9.0Hz,H-3′,H-5′),6.81(1H,br.s,H-8),6.80(1H,d,J=7.0Hz,H-3′″),6.39(1H,br.s,H-6),6.15(1H,d,J=16.0Hz,H-8″″″),5.87(1H,dd,J=17.5,10.5Hz,H-7′″),5.16(1H,J=17.0Hz,H-8a′″),4.98(1H,J=10.5Hz,H-8b′″),3.69(3H,s,3″″″-OMe),5.60(1H,br.s,H-1″),4.05(1H,m,H-2″),4.96(1H,m,H-3″),3.09(1H,m,H-4″),3.59(1H,m,H-5″),1.51(3H,d,J=8.5Hz,H-6″),5.64(1H,br.s,H-1″″),3.49(1H,m,H-2″″),3.46(1H,m,H-3″″),3.13(1H,m,H-4″″),3.41(1H,m,H-5″″),3.46(1H,m,H-6a″″),3.27(1H,m,H-6b″″),4.62(1H,d,J=8.0Hz,H-1′″″),3.09(1H,m,H-2′″″),3.13(1H,m,H-3′″″),3.18(1H,m,H-4′″″),3.12(1H,m,H-5′″″),3.35(2H,m,H-6′″″);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:177.5(C-4),167.0(C-9″″″),166.5(C-1′″),161.1(C-7),160.8(C-4′),160.2(C-5),156.1(C-2),155.8(C-9),147.9(C-4″″″),147.8(C-3″″″),145.8(C-7″″″),145.0(C-7′″),143.7(C-3′″),133.1(C-3),131.1(C-2′,6′),127.0(C-2′″),126.6(C-1″″″),123.1(C-6″″″),120.8(C-1′),115.4(C-3′,5′),115.4(C-5″″″),111.4(C-8″″″),111.3(C-8′″),111.3(C-2″″″),105.7(C-10),104.7(C-1′″″),99.3(C-6),98.1(C-1″),98.0(C-1″″),94.2(C-8),84.1(C-2″″),77.5(C-3′″″),76.4(C-3″″),76.2(C-5″″),74.6(C-2′″″),77.5(C-5′″″),73.7(C-3″),71.3(C-6′″),70.2(C-4″),70.0(C-4′″″),69.8(C-4″″),69.0(C-5″),67.3(C-2″),63.3(C-6′″″),60.4(C-6″″),55.5(3″″″-OMe),40.6(C-5′″),27.8(C-10′″),23.2(C-4′″),18.0(C-6″),12.2(C-9′″)
化合物5
黄色无定型粉末;UV(MeOH)λmax(logε)nm:272(4.34),332(4.41);IR(KBr)cm-1:3427,2932,1704,1651,1598,1287,1170,985;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:8.03(2H,d,J=9.0Hz,H-2′,H-6′),7.38(1H,d,J=16.0Hz,H-7″″″),7.34(1H,br.s,H-2″″″),7.07(1H,br.s,H-6″″″),6.81(1H,br.s,H-5″″″),6.80(2H,d,J=9.0Hz,H-3′,H-5′),6.79(1H,br.s,H-8),6.78(1H,d,.J=7.0Hz,H-3′″),6.38(1H,br.s,H-6),6.12(1H,d,J=16.0Hz,H-8″″″),5.86(1H,dd,J=17.5,10.5Hz,H-7′″),5.16(1H,J=17.0Hz,H-8a′″),4.99(1H,J=10.5Hz,H-8b′″),3.69(3H,s,3″″″-OMe),5.61(1H,br.s,H-1″),5.12(1H,m,H-2″),4.06(1H,m,H-3″),3.69(1H,m,H-4″),3.59(1H,m,H-5″),1.51(3H,d,J=8.5Hz,H-6″),5.62(1H,br.s,H-1″″),3.49(1H,m,H-2″″),3.45(1H,m,H-3″″),3.13(1H,m,H-4″″),3.40(1H,m,H-5″″),3.45(1H,m,H-6a″″),3.27(1H,m,H-6b″″),4.62(1H,d,J=8.0Hz,H-1′″″),3.10(1H,m,H-2′″″),3.13(1H,m,H-3′″″),3.17(1H,m,H-4′″″),3.12(1H,m,H-5′″″),3.34(2H,m,H-6′″″);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.3(C-4),167.0(C-9″″″),166.5(C-1′″),161.0(C-7),160.7(C-4′),160.1(C-5),156.1(C-2),155.8(C-9),147.9(C-4″″″),147.8(C-3″″″),145.9(C-7″″″),144.9(C-7′″),142.9(C-3′″),133.1(C-3),131.1(C-2′,6′),129.7(C-2′″),126.5(C-1″″″),123.2(C-6″″″),120.7(C-1′),115.3(C-3′,5′),115.2(C-5″″″),111.3(C-8″″″),111.3(C-2″″″),110.6(C-8″′),105.7(C-10),104.4(C-1′″″),99.2(C-6),98.1(C-1″″),95.4(C-1″),94.2(C-8),84.1(C-2″″),77.4(C-3′″″),76.4(C-3″″),76.1(C-5″″),74.6(C-2′″″),77.5(C-5′″″),72.3(C-4″),71.7(C-2″),71.3(C-6′″),70.2(C-5″),70.1(C-4′″″),69.7(C-4″″),68.3(C-3″),63.1(C-6″″″),60.3(C-6″″),55.4(3″″″-OMe),40.6(C-5′″),27.7(C-10′″),23.2(C-4′″),17.9(C-6″),12.1(C-9′″)
化合物6和7的1H-NMR(500MHz)和13C-NMR(125MHz)的波谱数据(DMSO-d6)
实施例3化合物1~7体外降血脂活性的测定
实验动物:雄性KM小鼠,体重25-30g
给药剂量:化合物1~7的实验剂量为10mg/kg,阳性药辛伐他汀为10mg/kg。
乳剂配制:将猪油80g置于500ml烧杯中并在电炉上加热融化,加入胆固醇40g并使之溶化,再加入胆酸钠8g和丙基硫氧嘧啶片4g,充分搅匀,然后加入适量的蒸馏水及吐温-80、丙二醇各80ml,不断搅匀,再加双蒸水至400ml并充分混匀,即成100g/l胆固醇、200g/l猪油、20g/l胆酸钠和10g/l丙基硫氧嘧啶的脂肪乳剂。放入冰箱保存,用时需加热融化。
实验方法:除正常对照组外,其余各组每天下午灌服乳剂(0.5ml),次日上午口服给药,连续10d,最后一天眼眶动脉采血。离心取血清后,测高脂血症小鼠血清胆固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)两个生化指标。
实验结果:
以上试验结果表明化合物1~7均具有显著地降血脂作用,在10mg/kg时与辛伐他汀的降血脂效果接近。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而,应理解的是,在不偏离本发明精神之前提下,本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰,所述改变和修饰同样落入本专利申请之权利要求的覆盖范围。
Claims (3)
1.一种黄酮醇衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述黄酮醇衍生物选自:
2.一种药物组合物,含有治疗有效量的权利要求1的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐,及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的黄酮醇衍生物或其药学上可接受的盐在制备降血脂药物中的应用。
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