CN106083972A - 一种新型罗汉果醇衍生物单体 - Google Patents
一种新型罗汉果醇衍生物单体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106083972A CN106083972A CN201610522398.4A CN201610522398A CN106083972A CN 106083972 A CN106083972 A CN 106083972A CN 201610522398 A CN201610522398 A CN 201610522398A CN 106083972 A CN106083972 A CN 106083972A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compositions
- tumor
- momordica grosvenori
- carcinoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 235000011171 Thladiantha grosvenorii Nutrition 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 241001409321 Siraitia grosvenorii Species 0.000 title claims abstract 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- -1 carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 3
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 244000185386 Thladiantha grosvenorii Species 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 8
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 description 5
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- JLYBBRAAICDTIS-AYEHCKLZSA-N mogrol Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]([C@]2(C[C@@H](O)[C@]11C)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)C=C2[C@H]1CC[C@H](O)C2(C)C JLYBBRAAICDTIS-AYEHCKLZSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- GHBNZZJYBXQAHG-KUVSNLSMSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,8s,9r,10r,11r,13r,14s,17r)-17-[(2r,5r)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H](CC[C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(C[C@@H](O)[C@@]3(C)[C@H]4C(C([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]6[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)O5)O)CC4)(C)C)=CC[C@H]3[C@]2(C)CC1)C)C(C)(C)O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GHBNZZJYBXQAHG-KUVSNLSMSA-N 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 4
- TVJXHJAWHUMLLG-UHFFFAOYSA-N mogroside V Natural products CC(CCC(OC1OC(COC2OC(CO)C(O)C(O)C2OC3OC(CO)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C1O)C(C)(C)O)C4CCC5(C)C6CC=C7C(CCC(OC8OC(COC9OC(CO)C(O)C(O)C9O)C(O)C(O)C8O)C7(C)C)C6(C)C(O)CC45C TVJXHJAWHUMLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000218984 Momordica Species 0.000 description 3
- 235000009815 Momordica Nutrition 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- JLYBBRAAICDTIS-UHFFFAOYSA-N mogrol Natural products CC12C(O)CC3(C)C(C(CCC(O)C(C)(C)O)C)CCC3(C)C1CC=C1C2CCC(O)C1(C)C JLYBBRAAICDTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WRPAFPPCKSYACJ-ZBYJYCAASA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,8r,9r,10s,11r,13r,14s,17r)-17-[(5r)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2r,3s,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-11-hydrox Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H](CCC(C)[C@@H]1[C@]2(C[C@@H](O)[C@@]3(C)[C@@H]4C(C([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]6[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)O5)O)CC4)(C)C)=CC[C@@H]3[C@]2(C)CC1)C)C(C)(C)O)[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WRPAFPPCKSYACJ-ZBYJYCAASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229930191873 mogroside II Natural products 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000219104 Cucurbitaceae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N Decaffeoylacteoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(CO)C1O DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N Verbasoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@H]1O DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930189775 mogroside Natural products 0.000 description 1
- 229930191869 mogroside IV Natural products 0.000 description 1
- OKGRRPCHOJYNKX-UHFFFAOYSA-N mogroside IV A Natural products C1CC2(C)C3CC=C(C(C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)O4)O)CC4)(C)C)C4C3(C)C(O)CC2(C)C1C(C)CCC(C(C)(C)O)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O OKGRRPCHOJYNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPAFPPCKSYACJ-UHFFFAOYSA-N mogroside IV E Natural products C1CC2(C)C3CC=C(C(C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)O4)O)CC4)(C)C)C4C3(C)C(O)CC2(C)C1C(C)CCC(C(C)(C)O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WRPAFPPCKSYACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种新型的罗汉果醇衍生物单体(4)，可以被制成用于治疗和/或预防不同癌症和/或肿瘤的药物，也可以被制成用于免疫调节和/或改善微循环和/或提高生命质量的保健品，重点应用于恶性肿瘤的治疗，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种新型罗汉果醇衍生物单体。
背景技术
癌症是残害人类生命的世界第二大疾病，死亡率仅次于心脑血管疾病，是人类死亡的最主要因素之一。由世卫组织组织下属的的官方癌症机构国际癌症研究中心(IARC)负责的最新版《世界癌症报告》预测，全球癌症病例将呈现迅猛增殖态势，由2012年的1400万人，逐年迅增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。报告还显示，2012年全球新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居首位。2012年中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分別占全球总量的21.9％和26.8％。世卫的数据略低于中国自己的统计。全国肿瘤登记中心发布的2012年数据显示，中国每年新增癌症病例约350万，约有250万人因此死亡。
现今癌症的常用治疗方法主要有三种模式：手术、放疗和药物治疗，而选定哪个治疗方法则取决于肿瘤的位置、恶性程度、发展程度以及病人身体状态。三种模式中，手术的治疗方法，常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；放疗的治疗方法，则受限于对体内其他正常组织造成的伤害；药物的治疗方法，对于晚期弥散性和转移性恶性肿瘤是最基本的治疗方法。过去的几十年里，着眼于直接杀伤肿瘤细胞的化疗虽有明显的发展和进步，成为肿瘤药物治疗的中坚，但这一治疗模式对增殖缓慢的实体瘤效果差、药物选择性小、毒副反应多且严重的缺陷成为临床治疗中的重要限制因素。继手术、放疗和化疗之后的第四种模式是肿瘤的生物治疗，其主要是通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用来调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤；生物治疗虽然没有太大毒副作用，但由于技术要求严、工艺复杂，因此价格高，众多癌症患者及家属难以承受，影响其在癌症治疗领域的普及。
由于存在上述各种限制，天然抗肿瘤药物的研发取得了越来越多的关注。天然抗癌药物无论是在抑制或杀伤肿瘤细胞、调整机体免疫功能、改善症状与特征和减轻放化疗毒副作用上，还是在肿瘤的病后调理上，均具有重要作用。由此，天然植物新疗法将成为继手术、放疗、化疗和生物疗法之后的第五种模式。
罗汉果是一种名贵药材，属于葫芦科多年生藤本植物，性凉味甘。罗汉果提取物中含非糖甜味的皂苷成分，又称罗汉果总皂苷，根据其中皂苷元连接糖基的数目以及连接位置的不同已经在罗汉果总皂苷中分离鉴定出罗汉果二糖苷、三糖苷、四糖苷、五糖苷、六糖苷等多种皂苷单体，分别命名为罗汉果甜苷II、III、IV、V、VI(Mogroside II、III、IV、V、VI)等，其中罗汉果甜苷V-Mogroside V(1A)(如图1所示)的甜度是蔗糖的256-344倍，罗汉果甜苷IV–Mogroside IV(1B)(如图1所示)的甜度为蔗糖的126倍，其热量为零，具有清热润肺镇咳、润肠通便之功效，对肥胖、便秘、糖尿病等具有防治作用。
罗汉果皂苷Mogrosides是两条由四个以下葡萄糖单位组成的葡萄糖苷侧链以β-糖苷键与皂苷元罗汉果醇Mogrol(2)(如图2所示)的C-3、C-24相连，在侧链葡萄糖之间的连接键为β-1,6和β-l,2糖苷键。
许多研究表明，罗汉果皂苷能提高葡萄糖和脂肪的利用，增加胰岛素的敏感性，但罗汉果降血糖作用的有效成分和作用机制并不明确。中科院上海药物研究所胡立宏课题组和沈旭课题组对罗汉果的降血糖作用进行了研究，首先在HepG2细胞中，对罗汉果中含量最高的罗汉果甜苷V(1A)进行测试，发现它对AMPK没有活性；而罗汉果醇Mogrol(2)及其衍生物3α-羟基-25-脱羟基-24-酮-罗汉果醇(3α-hydroxy-25-dehydroxy-24-oxomogrol)(3)(如图3所示)却能够激活AMPK(Chen X.B.，et al；Bioorganic&Medicinal Chemistry2011,19:5776)。目前，还没有任何专利和文献报道通过罗汉果醇(2)在特定条件下生成罗汉果醇衍生物单体(3)和罗汉果醇衍生物单体(4)(如图4所示)，也没有任何专利和文献报道存在有罗汉果醇衍生物单体(4)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种新型的罗汉果醇衍生物单体(4)，此罗汉果醇衍生物单体(4)可以制成药物制剂或保健品，用于肿瘤和/或癌症的治疗和/或预防。
本发明第一方面提供了一种罗汉果醇衍生物单体(4)，具有如下结构：
本发明第二方面提供了一种组合物，包含如下结构的
罗汉果醇衍生物单体(4)。
在一优选例中，所述组合物为药物制剂，所述药物制剂还包括药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物。
在一优选例中，所述药物制剂的剂型为口服剂型、注射剂型或局部用药剂型。
在一优选例中，所述口服剂型为片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、醑剂、糖浆或柠檬水剂。
在一优选例中，所述注射剂型包括水剂、悬浊液或溶液。
在一优选例中，所述局部用药剂型包括软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂或乳剂。
在一优选例中，所述组合物用于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症；
其中所述的肿瘤和/或癌症选自：
恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；
淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett′s氏淋巴癌；
骨髓系统的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及
其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
在一优选例中，所述组合物为保健品，还包括任选的保健品中可接受的载体。
在一优选例中，所述组合物用于免疫调节、改善微循环和/或提高生命质量。
本发明使用的术语具有以下定义，除非另有描述：
本文所用的术语“罗汉果醇衍生物单体(3)”意指3α-羟基-25-脱羟基-24-酮-罗汉果醇(3α-hydroxy-25-Dehydroxy-24-oxomogrol)(结构式如图3所示)；本文所用的术语“新型罗汉果醇衍生物单体(4)”意指3α-羟基-22、24-二烯-24、25-脱羟基-罗汉果醇(3α-hydroxy-22、24-diene-24、25-dehydroxy-mogrol)(4)(结构式如图4所示)。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。所述局部用药剂型包括软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂或乳剂。。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗和/或预防有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物制剂。所述药物制剂可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。
本文所用的术语“药学可接受的前药”代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化合物。
本发明提供了一种新型的罗汉果醇衍生物单体(4)，可以被制成用于治疗和/或预防不同癌症和/或肿瘤的药物，以及用于免疫调节和/或改善微循环和/或提高生命质量的保健品，重点应用于恶性肿瘤的治疗，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为罗汉果甜苷V(1A)、VI(1B)的分子结构示意图。
图2为罗汉果醇Mogrol(2)的分子结构示意图。
图3为罗汉果醇衍生物单体(3)的分子结构示意图。
图4为新型罗汉果醇衍生物单体(4)的分子结构示意图。
具体实施方式
除非特殊说明，本发明所用术语具有本发明所属领域中的一般含义。
下面参考具体实施例，对本发明进行说明，需要说明的是，这些实施例仅仅是说明性的，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：从罗汉果总皂苷98％的提取物制备罗汉果醇衍生物单体(3)和(4)
将罗汉果提取物50g(罗汉果总皂苷98％，含55％罗汉果甙V，购买于桂林莱茵生物科技股份有限公司)加入250mL的乙醇的水溶液(乙醇和水的体积比为1:1)(预先用盐酸调节至PH值为3.0)，在反应釜中搅拌溶解，然后升温至120℃下加热2小时，冷却至室温25℃后，反应液用1M的NaOH碱液中和至PH值为7，在90-95℃下将乙醇尽量蒸出，剩下的浓缩液加入200mL蒸馏水，充分搅拌后冷却、静置，将上面的水层分离弃去，得到咖啡色浸膏；分别用100mL、50mL、50mL乙酸乙酯萃取咖啡色浸膏3次，合并3次萃取液后，在100-120℃下用旋转蒸发仪浓缩，把乙酸乙酯完全蒸干，即得到含罗汉果醇衍生物单体(3)和罗汉果醇衍生物单体(4)的浅咖啡色固体18.2g；用乙醇将浅咖啡色固体载入硅胶柱，用乙腈：水(体积比20:1)梯度洗脱，按先后顺序收集不同的流出液，浓缩后得到A(6.8g)、B(5.6g)两组分；先收集得到的A(6.8g)组分再用硅胶柱分离(氯仿：乙醇/60:5洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(3)4.1g(HPLC>99％)。ESIMS m/z 503(458+45)[M+HCOO-]-(calcd for C31H51O5)；13C-NMR(600MHz，MeOD)δppm:29.1(C-1),31.7(C-2),
79.4(C-3),42.8(C-4),144.1(C-5),120.7(C-6),25.2(C-7),44.8(C-8),41.1(C-9),35.4(C-10),77.7(C-11),30.6(C-12),48.3(C-13),
49.6(C-14),34.9(C-15),27.5(C-16),50.7(C-17),17.2(C-18),
26.6(C-19),41.1(C-20),19.0(C-21),37.8(C-22),40.3(C-23),
218.2(C-24),35.4(C-25),18.8(C-26),18.8(C-27),26.4(C-28),
19.9(C-29),19.3(C-30)；与文献报道的3a-羟基-25-脱羟基-24-羰基-罗汉果醇(3a-hydroxy-25-Dehydroxy-24-oxomogrol)碳谱数据比较，二者基本一致(Chen X.B.，etal；Bioorganic&Medicinal Chemistry 2011,19:5776)。
后收集得到的B(5.6g)组分再用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯/5:2洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(4)。3.2g(HPLC>99％)。ESIMS m/z 441[M+H]+(calcd for C30H49O2)；13C-NMR(600MHz，MeOD)δppm:23.5(C-1),29.5(C-2),87.8(C-3),44.2(C-4),144.1(C-5),121.8(C-6),25.5(C-7),40.9(C-8),40.8(C-9),51.3(C-10),71.9(C-11),41.5(C-12),48.2(C-13),52.2(C-14),35.3(C-15),24.9(C-16),
54.3(C-17),15.2(C-18),18.6(C-19),40.2(C-20),20.3(C-21),
137.4(C-22),128.8(C-23),125.4(C-24),143.3(C-25),19.7(C-26),
25.7(C-27),21.7(C-28),21.7(C-29),18.6(C-30)。
实施例2：从罗汉果总皂苷95％的提取物制备罗汉果醇衍生物单体(3)和(4)
将罗汉果提取物50g(罗汉果总皂苷95％，含45％罗汉果甙V，从桂林莱茵生物科技股份有限公司购买)加入250mL的甲醇的水溶液(甲醇和水的体积比为3:2)(预先用硫酸调节至PH值为2.8)，在反应釜中搅拌溶解，然后升温至120℃下加热2小时，冷却至室温后，反应液用1M的KOH碱液中和至PH值为7，在90-95℃下将甲醇尽量蒸出，剩下的浓缩液加入200mL蒸馏水，充分搅拌后冷却、静置，将上面的水层分离弃去，得到咖啡色浸膏；分别用100mL、50mL、50mL乙酸乙酯萃取咖啡色浸膏3次，合并3次萃取液后，在100-120℃下用旋转蒸发仪浓缩，把乙酸乙酯完全蒸干，即得到含罗汉果醇衍生物单体(3)和罗汉果醇衍生物单体(4)的浅咖啡色固体15.5g；用甲醇将浅咖啡色固体载入硅胶柱，用乙腈：水(19:1)梯度洗脱，按先后顺序收集不同的流出液，浓缩后得到A(6.0g)、B(5.2g)两组分；先收集得到的A(6.0g)组分再用硅胶柱分离(氯仿：乙醇/60:5洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(3)3.9g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的化合物(3)一致。后收集得到的B(5.2g)组分再用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯/3:1洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(4)。3.0g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的罗汉果醇衍生物单体(4)一致。
实施例3：从罗汉果总皂苷90％的提取物制备罗汉果醇衍生物单体(3)和(4)
将罗汉果提取物50g(罗汉果总皂苷90％，含40％罗汉果甙V，从桂林莱茵生物科技股份有限公司购买)加入250mL的正丙醇的水溶液(正丙醇和水的体积比为2:3)(预先用甲酸调节至PH值为3.2，在反应釜中搅拌溶解，然后升温至120℃下加热2小时，冷却至室温后，反应液用1M的NaOH碱液中和至PH值为7，在90-95℃下将正丙醇尽量蒸出，剩下的浓缩液加入200mL蒸馏水，充分搅拌后冷却、静置，将上面的水层分离弃去，得到咖啡色浸膏；分别用100mL、50mL、50mL乙酸乙酯萃取咖啡色浸膏3次，合并3次萃取液后，在100-120℃下用旋转蒸发仪浓缩，把乙酸乙酯完全蒸干，即得到含罗汉果醇衍生物单体(3)和罗汉果醇衍生物单体(4)的浅咖啡色固体14.2g；用甲醇/乙醇将浅咖啡色固体载入硅胶柱，用乙腈：水(20:1)梯度洗脱，按先后顺序收集不同的流出液，浓缩后得到A(5.4g)、B(4.3g)两组分；先收集得到的A(5.4g)组分再用硅胶柱分离(氯仿：乙醇/60:5洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(3)3.5g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的化合物(3)一致。后收集得到的B(4.3g)组分再用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯/6:4洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(4)2.8g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的罗汉果醇衍生物单体(4)一致。
实施例4：从罗汉果总皂苷80％的提取物制备罗汉果醇衍生物单体(3)和(4)
将罗汉果提取物50g(罗汉果总皂苷80％，含20％罗汉果甙V，从桂林莱茵生物科技股份有限公司购买)加入250mL的乙醇的水溶液(乙醇和水的体积比为1:1)(预先用乙二酸调节至PH值为2.6)，在反应釜中搅拌溶解，然后升温至120℃下加热2小时，冷却至室温后，反应液用1M的Na2CO3碱液中和至PH值为7，在90-95℃下将乙醇尽量蒸出，剩下的浓缩液加入200mL蒸馏水，充分搅拌后冷却、静置，将上面的水层分离弃去，得到咖啡色浸膏；分别用100mL、50mL、50mL乙酸乙酯萃取咖啡色浸膏3次，合并3次萃取液后，在100-120℃下用旋转蒸发仪浓缩，把乙酸乙酯完全蒸干，即得到含罗汉果醇衍生物单体(3)和罗汉果醇衍生物单体(4)的浅咖啡色固体8.8g；用甲醇/乙醇将浅咖啡色固体载入硅胶柱，用乙腈：水(95:5)梯度洗脱，按先后顺序收集不同的流出液，浓缩后得到A(3.8g)、B(3.0g)两组分；先收集得到的A(3.8g)组分再用硅胶柱分离(氯仿：乙醇/60:5洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(3)2.1g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的化合物(3)一致。后收集得到的B(3.0g)组分再用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯/4:1洗脱)，得到罗汉果醇衍生物单体(4)1.8g(HPLC>99％)；HPLC、13C-NMR、ESIMS检测结果和实施例1中的罗汉果醇衍生物单体(4)一致。
实施例5：罗汉果醇衍生物单体(4)抑制细胞增殖实验
实验样品：
测试药物：实施例1制备得到的罗汉果醇衍生物单体(4)；
对照药物：紫杉醇(SELLECK；Cat.#S1150)；人参皂苷单体Rg3(自上海源叶生物科技有限公司购买，商品货号为B21059)。
实验步骤：
以24种细胞系(包括23种肿瘤细胞系和1种人脐静脉内皮细胞系)为实验用细胞系，取对数生长期细胞(3x104/mL至2.5x105/mL)，以每孔100μL接种在96孔板内，每个细胞系用一个96孔板；然后，除对照药物紫杉醇以外，以高浓度150μM至低浓度2μM取7个对数递减浓度(每个浓度设两个复孔)，分别加入测试药物溶液和对照药物溶液500nL(测试药物溶液或对照药物溶液配制：分别采用测试药物或对照药物溶于0.5％的DMSO溶液)。紫杉醇的加入浓度为由高浓度1μM至低浓度0.0014μM的7个三倍递减浓度。经测试/对照药物溶液作用72小时后，用(Promega；Cat.#G7573)发光细胞活力检测法求出各细胞系中的每种药物的每个浓度对该系细胞的增殖抑制百分率，并绘制量效关系图，最后根据图中曲线测算IC50和最高抑制百分率(Emax)，如表1和表2所示。表1：罗汉果醇衍生物单体(4)以及对照药Rg3抑制细胞增殖活性实验检测结果。
表2：罗汉果醇衍生物单体(4)以及对照药紫杉醇、Rg3抑制细胞增殖有效性实验检测结果。
使用SPSS Statistics软件(提供者：IBM corporation,软件版本:XL fit 21)提供统计学分析。
用假设方差不相等的独立样本检验(independent-sample T-test)来检测药物组与对照组平均值的差异是否呈现统计显著(P<0.05或P<0.01)。
分析结果：
1.本发明罗汉果醇衍生物单体(4)在24个细胞系中的平均IC50与对照药物人参皂苷单体Rg3在24个细胞系中的平均IC50比较时，差异呈现统计显著(P<0.05同时P<0.01)。
2.本发明罗汉果醇衍生物单体(4)在24个细胞系中的平均最高抑制百分率与对照药物紫杉醇以及对照药物人参皂苷单体Rg3在24个细胞系中的平均最高抑制百分率比较时，差异呈现统计显著(P<0.05同时P<0.01)。
结论：
1.本发明罗汉果醇衍生物单体(4)在所有24种所测细胞系中的抑制细胞增殖活性均高于同类对照药物人参皂苷单体Rg3(罗汉果醇衍生物单体(4)的IC50小于人参皂苷单体Rg3的IC50)。
2.在所有被测细胞系中，本发明罗汉果醇衍生物单体(4)在人脐血静脉内皮细胞系HUVEC中具有最高抑制细胞增殖活性(IC50＝10.72μM)，表现出其强大的抗肿瘤血管生成潜力；罗汉果醇衍生物单体(3)在结直肠腺癌细胞系HCT-8中抑制细胞增殖活性排在其次(IC50＝14.83μM)。
3.本发明罗汉果醇衍生物单体(4)对所有24种被测细胞系的最高抑制率(有效性)都非常接近100％；而对照药紫杉醇和人参皂苷单体Rg3在已测的24种细胞系中，均只对2种细胞系有近100％的抑制率。这表明罗汉果醇衍生物单体(4)的有效性明显高于对照药物，且其高抗癌有效性适用于多类癌种。
Claims (10)
1.一种罗汉果醇衍生物单体(4)，具有如下结构：
2.一种组合物，其特征在于，包含如下结构的
罗汉果醇衍生物单体(4)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物制剂，所述药物制剂还包括药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述药物制剂的剂型为口服剂型、注射剂型或局部用药剂型。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述口服剂型为片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、醑剂、糖浆或柠檬水剂。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述注射剂型包括水剂、悬浊液或溶液。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述局部用药剂型包括软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂或乳剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症；
其中所述的肿瘤和/或癌症选自：
恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；
淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett′s氏淋巴癌；
骨髓系统的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及
其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
9.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为保健品，还包括任选的保健品中可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于免疫调节、改善微循环和/或提高生命质量。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2016/089207 WO2017190421A1 (zh) | 2016-05-06 | 2016-07-07 | 一种新型罗汉果醇衍生物单体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610321210X | 2016-05-06 | ||
| CN201610321210.XA CN105777837A (zh) | 2016-05-06 | 2016-05-06 | 一种新型罗汉果醇衍生物单体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106083972A true CN106083972A (zh) | 2016-11-09 |
| CN106083972B CN106083972B (zh) | 2017-09-01 |
Family
ID=56378939
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610321210.XA Withdrawn CN105777837A (zh) | 2016-05-06 | 2016-05-06 | 一种新型罗汉果醇衍生物单体 |
| CN201610522398.4A Active CN106083972B (zh) | 2016-05-06 | 2016-07-04 | 一种罗汉果醇衍生物单体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610321210.XA Withdrawn CN105777837A (zh) | 2016-05-06 | 2016-05-06 | 一种新型罗汉果醇衍生物单体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN105777837A (zh) |
| WO (1) | WO2017190421A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105832748B (zh) * | 2016-05-06 | 2019-06-07 | 深圳以诺生物制药有限公司 | 一种从罗汉果总皂苷中制备罗汉果醇衍生物的方法 |
| CN106188205B (zh) * | 2016-05-06 | 2017-08-25 | 深圳以诺生物制药有限公司 | 一种罗汉果醇衍生物单体及其组合物的用途 |
| CN111349133B (zh) * | 2020-03-27 | 2021-03-12 | 湖南华诚生物资源股份有限公司 | 一种乙酰化罗汉果醇及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101033244A (zh) * | 2007-04-05 | 2007-09-12 | 上海交通大学 | 罗汉果醇的提纯制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2929043A1 (en) * | 2012-12-04 | 2015-10-14 | Evolva SA | Methods and materials for biosynthesis of mogroside compounds |
| CN105832748B (zh) * | 2016-05-06 | 2019-06-07 | 深圳以诺生物制药有限公司 | 一种从罗汉果总皂苷中制备罗汉果醇衍生物的方法 |
| CN106188205B (zh) * | 2016-05-06 | 2017-08-25 | 深圳以诺生物制药有限公司 | 一种罗汉果醇衍生物单体及其组合物的用途 |
-
2016
- 2016-05-06 CN CN201610321210.XA patent/CN105777837A/zh not_active Withdrawn
- 2016-07-04 CN CN201610522398.4A patent/CN106083972B/zh active Active
- 2016-07-07 WO PCT/CN2016/089207 patent/WO2017190421A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101033244A (zh) * | 2007-04-05 | 2007-09-12 | 上海交通大学 | 罗汉果醇的提纯制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MOTOHIKO UKIYA ET AL.: ""Inhibitory Effects of Cucurbitane Glycosides and Other Triterpenoids from the Fruit of Momordica grosvenori on Epstein-Barr Virus Early Antigen Induced by Tumor Promoter 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate"", 《JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY》 * |
| 杨秀伟 等，: ""罗汉果皂苷 Ⅲ 的人肠内细菌生物转化"", 《北京大学学报（医学版）》 * |
| 陈兵 等: ""罗汉果醇的制备及大鼠体内代谢研究"", 《广西植物》 * |
| 黎海彬 等: ""罗汉果提取物中有效成分的结构分析"", 《分析试验室》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106083972B (zh) | 2017-09-01 |
| WO2017190421A1 (zh) | 2017-11-09 |
| CN105777837A (zh) | 2016-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101623366B (zh) | 治疗胃肠功能紊乱的组合物、其制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱药物中的应用 | |
| CN101177445B (zh) | 蟾蜍二烯内酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN105769891B (zh) | 低极性稀有人参皂苷混合物及其用途 | |
| CN106083972B (zh) | 一种罗汉果醇衍生物单体 | |
| CN106220701B (zh) | 三萜化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104910240A (zh) | 光叶子花中三萜皂苷,以其为活性成分的降血糖药物,及其制备方法和应用 | |
| CN104707148A (zh) | 一种用于抗肝癌的聚乙二醇改性甘草次酸和姜黄素复合物及其制备方法 | |
| CN103910740B (zh) | 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 | |
| CN104013636B (zh) | 瓦草五环三萜皂苷类化合物抗肿瘤的药物用途 | |
| CN103536615A (zh) | 香蜂草苷和异樱花素的制备方法及其在抗糖尿病药物中的应用 | |
| CN106188205B (zh) | 一种罗汉果醇衍生物单体及其组合物的用途 | |
| CN105963307B (zh) | 一种罗汉果醇衍生物单体及其组合物的用途 | |
| CN101585858A (zh) | 糖基化葛根素衍生物及其组合物在制备防治心脑血管病应用 | |
| CN102526146A (zh) | 含有人参皂苷和斑蝥素的药物组合物及其用途 | |
| CN101948453B (zh) | Neo-克罗烷型二萜化合物及其应用 | |
| CN103893412B (zh) | 一种抗肿瘤裸花紫珠提取物及其制备方法和用途 | |
| CN106543133B (zh) | 野八角新异戊烯基取代c6-c3类化合物及其制备方法、应用和其药物组合物 | |
| CN105503988A (zh) | 天然抗癫痫活性化合物及其在药物制剂中的用途 | |
| CN101077873B (zh) | 新的neo-克罗烷型二萜化合物及其应用 | |
| CN1994352A (zh) | 苍耳子总苷提取物用于制备抗炎性反应产品的用途 | |
| CN106928299A (zh) | 一类来源于地骨皮的化合物，其制法及在降糖方面的应用 | |
| CN106554349A (zh) | 野八角新异戊烯基取代c6‑c3类化合物及其制备方法、应用和其药物组合物 | |
| CN102406735A (zh) | 水煎煮提取的枳实或枳壳总黄酮提取物及其用途 | |
| CN104892721B (zh) | 一种新的19-脱甲基蟾毒内酯化合物及其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用 | |
| CN102204919B (zh) | 蟾毒它灵在制备治疗颅内肿瘤药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |