CN106220701B - 三萜化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(1)或式(2)所示的三萜化合物，其制备方法为：取干燥的灵芝子实体粉碎，用异丙醇浸提，提取液减压浓缩得到提取物；所得提取物依次进行MCI柱层析、硅胶柱层析，分离得到式(1)、式(2)所示三萜化合物；本发明所述的三萜化合物及其与可药用辅料组成的药用组合物可应用于制备治疗糖尿病的药物；本发明所涉及的式(1)、式(2)所示三萜化合物具有比上市药物阿卡波糖更好的α‑糖苷酶抑制活性，而且其分子量较小，因而具有服用量少的优点。
Description
(一)技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及两个新的三萜化合物及其制备方法，以及在制备糖尿病治疗药物中的应用。
(二)背景技术
糖尿病是以慢性高血糖为临床表现的一组异质性代谢性疾病。其由多基因遗传与环境因素共同引发胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷，以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍为特征，属于严重危害人体健康和患者生活质量的慢性消耗性疾病。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而2010年糖尿病患者2.85亿，预计到2030年全球将有近5亿糖尿病患者。中国糖尿病患病率也随着经济增长与人口结构转变而快速增长，从20世纪80年代的不足1％，到2002年城市人口患病率达到4.5％。2013年国家疾病预防控制中心在《美国医学会杂志》上发表研究论文报道2008和2010年发病率分别增长到9.7％和11.6％，同时推测中国成年人糖尿病患者有近1.14亿例，已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。糖尿病可引发心、脑、肝、肺、肾、神经等急性或慢性并发症。根据病因不同，糖尿病可以分为1型、2型、妊娠型和特异性糖尿病四种。中华医学会糖尿病学分会调查报告显示2型糖尿病并发症发病率分别为高血压34.2％，脑血管疾病12.6％，心血管病17.1％，下肢血管病5.2％。2型糖尿病为非胰岛素依赖型，约占糖尿病患者总数的95％，其中又以餐后高血糖患者占据较大比重，而口服降糖药是治疗2型糖尿病的主流药物，α-糖苷酶抑制剂是餐后高血糖的首选药物。
目前已批准用于临床的α-葡萄糖苷酶抑制剂结构类似寡糖，其核心为苯环化合物与氨基右旋葡萄糖苷，有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，三者均为葡萄糖的结构类似物。因此，当与膳食一起进食后，该类α-葡萄糖苷酶抑制剂占据酶上寡糖结合位点，竞争性抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶，使寡糖、蔗糖(双糖)和麦芽糖(多糖)等向单糖(葡萄糖、果糖)转变速度减缓，使碳水化合物的消化发生在整段小肠中，蔗糖和寡糖的吸收减少80％，从而使餐后单糖(葡萄糖)的吸收被减缓，餐后血糖的升高被显著抑制，使血糖高峰与低谷间距缩短，减少氧化应激反应，尤其适合我国饮食谱人群(碳水化合物为主的饮食)。然而，目前临床使用的主要该类药物有阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖是第一个上市的α-葡萄糖抑制剂，副作用较小，但是活性不强，如服用量大，且药品价格较高，患者经济负担较大。米格列醇活性较强，但服药后会胃肠道不良反应发生率高。
(三)发明内容
本发明旨在克服目前α-糖苷酶为靶点的糖尿病治疗药物的活性弱，不良反应高等缺陷，提供两个具有强效α-糖苷酶抑制活性的三萜化合物及其制备方法与应用。
本发明采用如下技术方案：
一种三萜化合物，其结构式如式(1)或式(2)所示：
本发明所述的式(1)或式(2)所示三萜化合物为羊毛甾烷型三萜，C-3位被乙酰基取代，侧链为含有一到两个羟基取代的长链。
本发明还提供了一种式(1)、式(2)所示三萜化合物的制备方法，所述的制备方法为：
取干燥的灵芝子实体粉碎，用异丙醇浸提，提取液减压浓缩得到提取物；所得提取物依次进行MCI柱层析、硅胶柱层析，分离得到式(1)、式(2)所示三萜化合物。
所述的灵芝子实体采购自海南省儋州市，经海南热带植物研究所张影波鉴定为Ganoderma spp.，样品标本由浙江工业大学天然药物研究所保藏，编号为LZ-04-2015-01。
具体的，所述异丙醇浸提的操作方法为：
常温(20～30℃)下，将粉碎后的灵芝子实体按液料质量比5：1用异丙醇浸提4次，每次2h，合并提取液并减压浓缩得到提取物。
具体的，所述提取物依次进行MCI柱层析、硅胶柱层析的操作方法为：
(1)将所得提取物进行MCI柱层析，用甲醇/水溶液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积分数40％、50％、60％、70％、80％、90％甲醇/水溶液、100％甲醇各自分别洗脱2个柱体积；
(2)取步骤(1)中70％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比3：1石油醚/乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS(十八烷基硅烷键合硅胶)为柱子填料，用体积比65：35至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有式(1)所示三萜化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(1)所示三萜化合物；
(3)取步骤(1)中80％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比4：1石油醚/乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS(十八烷基硅烷键合硅胶)为柱子填料，用体积比75：25至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有式(2)所示三萜化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(2)所示三萜化合物。
在所述的柱层析操作方法中，所述的式(1)所示三萜化合物用TLC检测时，推荐以体积比20：1氯仿-甲醇为展开剂，其Rf值为0.50；所述的式(2)所示三萜化合物用TLC检测时，推荐以体积比20：1氯仿-甲醇为展开剂，其Rf值为0.63。
本发明还提供了一种药物组合物，由治疗有效量的式(1)或式(2)所示三萜化合物，或者式(1)和式(2)所示三萜化合物以任意比例的组合与人体可药用辅料组成。
所述的人体可药用辅料是指药学领域常规的药用辅料，例如：填充剂如蔗糖、淀粉、预乳化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、硫酸钙、糊精、磷酸钙等；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、糊精等；崩解剂如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂、防黏剂如硬脂酸镁、滑石粉等。必要时，还可以在所述的药物组合物中加入其他附加剂，例如：矫味剂如蜂蜜、单糖浆、甘草酸、甜菊糖苷、甜蜜素、枸橼酸等；防腐剂如山梨酸钾、苯甲酸钠、乳酸等；以及抗氧化剂、芳香剂、着色剂等。
本发明所述的药物组合物可以按照药学领域的常规生产方法制成口服制剂形式，例如片剂、胶囊剂等。
本发明所述药物组合物的服用量可根据患者的年龄、体重、糖尿病的严重程度而异，推荐日剂量为1～20mg，可一次或分若干次给药。
本发明所述的式(1)、式(2)所示三萜化合物及其药物组合物可应用于制备治疗糖尿病的药物。
本发明的有益效果在于：本发明所涉及的式(1)、式(2)所示三萜化合物具有比上市药物阿卡波糖更好的α-糖苷酶抑制活性，而且其分子量较小，因而具有服用量少的优点。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物1和2的制备方法
(1)灵芝干燥子实体(700g)粉碎，粉末用异丙醇浸泡提取四次(每次3.5升，每次提取2h)，合并提取液并经减压浓缩得提取物(20g)。
(2)将所得提取物过MCI柱(4.5×28cm，填料为MCI gel CHP20P三菱化学株式会社)，用甲醇/水溶液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积分数40％、50％、60％、70％、80％、90％甲醇/水溶液、100％甲醇各自分别洗脱2个柱体积。
(3)收集步骤(2)中70％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比3：1石油醚/乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS为柱子填料，用体积比65：35至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有化合物1的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到化合物1(8.0mg)。
(4)收集步骤(2)中80％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比4：1石油醚-乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS为柱子填料，用体积比75：25至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有化合物2的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到化合物2(2.1mg)。
化合物1的理化性质及波谱数据
化合物1：白色无定型粉末；分子式为C32H52O4；旋光[α]25 D+83.3(c 0.3mg/mL,CH3OH)；红外(KBr)νmax 3432,2928,1736,1102,802,469cm-1；圆二色谱CDλmax(ε):250nm；质谱HR-ESI-MS(pos.)m/z501.3937([M+H]+C32H53O4 +；calcd.501.3938,523.3763[M+Na]+)；氢谱及碳谱见表1。
化合物2的理化性质及波谱数据
化合物2：白色无定型粉末；分子式为C32H50O3；旋光[α]25 D+31.6(c0.18mg/mL,CH3OH)；红外(KBr)νmax 3452,2962,2928,1734,1374,1255cm-1；圆二色谱CDλmax(ε):250(+3085)；质谱HR-ESI-MS(pos.)m/z 483.8349([M+H]+C32H51O3 +；calcd.483.3833,505.3594[M+Na]+)；氢谱及碳谱见表1。
表1化合物1、2的核磁数据
1H-NMR measured at 500MHz,13C-NMR measured at 125MHz，Solvent:CDCl3.
实施例2：化合物1、2的α-葡萄糖苷酶抑制活性测试
实施例1中制备得到的两个化合物根据溶解度配制成不同浓度的溶液，测试α-葡萄糖苷酶抑制活性。
首先向磷酸钾缓冲液(pH 6.8)的酶活力测定系统中加入α-葡萄糖苷酶25uL(0.12U/mL)，37℃孵化15min，加入pNPG 25uL(5.0mM)后，37℃反应30min，加入碳酸钠80uL(1.0M)终止反应，在405nm处测定，得到空白组的吸光度。然后再取阿卡波糖或筛选样品100uL加入酶活力测定系统中，先将酶于37℃保温15min，再加底物pNPG，37℃反应30min，加入碳酸钠终止反应，在405nm测对硝基酚的吸光度。计算酶活性的抑制率并计算得到IC50值，见表2。
结果表明，化合物1的IC50为0.15mM，化合物2的IC50为0.09mM；阳性对照药Acarbose的IC50为1.63mM。由此可知，本发明涉及的三萜具有很强的α-糖苷酶抑制活性，其活性明显强于阳性对照药阿卡波糖，化合物1的活性为阿卡波糖的10余倍，化合物2的抑制率为18倍。
表2化合物1、2的α-糖苷酶抑制活性
实施例3：胶囊剂制备
取化合物1 20g，加入一水乳糖79g，微晶纤维素79g和微粉硅胶22g，混合、制粒，填充如硬胶囊，即得1000粒胶囊。
实施例4：片剂制备
取化合物1和2各10g，加入一水乳糖79g，微晶纤维素79g，交联羧甲基纤维素钠10g，滑石粉5g，混合、制粒，再与1.2g硬脂酸镁、5.8g滑石粉混合，压片，即得1000片。
Claims (8)
1.一种三萜化合物，其结构式如式(2)所示：
2.一种式(1)、式(2)所示三萜化合物的制备方法，所述的制备方法为：
取干燥的灵芝子实体粉碎，用异丙醇浸提，提取液减压浓缩得到提取物；所得提取物依次进行MCI柱层析、硅胶柱层析，分离得到式(1)、式(2)所示三萜化合物；
所述提取物依次进行MCI柱层析、硅胶柱层析的操作方法为：
(1)将所得提取物进行MCI柱层析，用甲醇/水溶液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积分数40％、50％、60％、70％、80％、90％甲醇/水溶液、100％甲醇各自分别洗脱2个柱体积；
(2)取步骤(1)中70％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比3：1石油醚/乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS为柱子填料，用体积比65：35至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有式(1)所示三萜化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(1)所示三萜化合物；
(3)取步骤(1)中80％甲醇/水洗脱液，减压浓缩后以200～300目硅胶为柱子填料，用石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的步骤为：依次用体积比5：1、4：1、3：1、2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液各自分别洗脱2个柱体积，取体积比4：1石油醚/乙酸乙酯洗脱液，减压浓缩后以C-18ODS为柱子填料，用体积比75：25至90：10的甲醇/水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并含有式(2)所示三萜化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(2)所示三萜化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述异丙醇浸提的操作方法为：
常温下，将粉碎后的灵芝子实体按液料质量比5：1用异丙醇浸提4次，每次2h，合并提取液并减压浓缩得到提取物。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由治疗有效量的式(2)所示三萜化合物，或者式(2)所示三萜化合物以任意比例的组合与人体可药用辅料组成。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂形式。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂形式为片剂或胶囊剂。
7.如权利要求1所述的式(2)所示三萜化合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
8.如权利要求4～6任一项所述的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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