KR20190105635A - 일종의 인삼속 식물의 추출물 및 그의 약학적 조성물과 용도 - Google Patents

일종의 인삼속 식물의 추출물 및 그의 약학적 조성물과 용도 Download PDF

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Abstract

일종의 인삼속 식물의 추출물 및 이의 약물 조성물과 용도이며, 상기 인삼속 식물의 추출물 중 Rk1과 Rg5의 질량비는 1：1.0 내지 1.5이며, Rg3, Rg5 및 Rk1의 함량이 비교적 높으며, 만성 심부전, 관상동맥 안정협심증, 부정맥, 당뇨병 및 그의 합병증, 메니에르 증후군, 고지혈증, 지방간, 알츠하이머병, 월경통, 신진대사 증후군, 통풍 종양 또는 혈관누출 증후군을 치료하는 약물의 제조에 사용된다.

Description

일종의 인삼속 식물의 추출물 및 그의 약학적 조성물과 용도
본 출원은 일종의 중약 추출물 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 구체적으로, 일종의 인삼속 식물 추출물 및 이의 약학적 조성물과 용도에 관한 것이다.
인삼은 두릅나무과 식물인 인삼의 뿌리이며, 사람들에게 "백초의 왕"이라고 불리우며, "만병통치약"이라는 명성을 갖고 있으며, 국내외로 유명한 귀한 약재이며, 중국과 동아시아에서 이미 수천년 동안 사용되고 있다. 연구에 따르면, 인삼은 주로 사포닌, 펩타이드 및 아미노산, 비타민 등 물질을 함유하고 있으며. 그중 진세노사이드(Ginsenoside)는 인삼 효능의 주요 성분이며, 인체의 심혈관, 신경, 면역 등 계통에 널리 작용하고 있으며, 심혈관 질병, 대사성 질병 및 종양 등의 치료에서 남다르게 독특한 효과를 나타내고 있다. 현재 이미 확정된 진세노사이드 개체가 Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2 및 Re 등 약 40여종이 있다.
최근 대량의 연구를 통해, 진세노사이드 성분은 특정된 물리화학적 조건 또는 생물효소의 작용하에 대사를 통해 당이 더 적고, 인체에 직접 흡수될 수 있는 프로사포게닌(prosapogenin), 예하면 Rg3, Rg5, Rh1, Rk1, Rh2, Rg2, C-K등으로 되어, 치료작용을 발휘하고 있다. 따라서, Rg3, Rg5, Rk1, Rh2, Rg2, C-K등은 인삼이 의료 및 보건 기능을 발휘할 수 있는 주요 활성 성분이다.
젠세노사이드Rg3（GinsenosideRg3）, 진세노사이드Rg5（GinsenosideRg5） 및/또는 Rk1（GinsenosideRk1）은 진세노사이드가 부분 가수분해 되고, 부분 글리코실기를 제거하고 분해되어 생성한 프로사포게닌(prosapogenin)이며, 아주 강한 생물 약리학 활성을 가지고 있다.
이에 기초하여, 특별히 본 출원을 제출한다.
본 출원의 첫번째 발명의 목적은 일종의 인삼속 식물의 추출물을 제공하는 것이다.
본 출원의 두번째 발명의 목적은 상기 인삼속 식물 추출물을 함유한 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 세번째 발명의 목적은 상기 인삼속 식물 추출물의 용도를 제공하는 것이다.
본 출원의 발명 목적을 실현하기 위해, 본 출원은 하기 실시형태를 취하고 있다.
본 출원은 일종의 인삼속 식물의 추출물에 관한 것이며, 상기 인삼속 식물 추출물은 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rk1 및 진세노사이드 Rg5를 포함하며，상기 진세노사이드 Rk1와 상기 진세노사이드 Rg5의 질량비는 1：1.0 내지 1.5이며, 더 바람직하게 1：1.0 내지 1.3이다.
바람직하게, 상기 진세노사이드 Rg5, 상기 진세노사이드 Rk1과 상기 진세노사이드 Rg3의 질량 백분비 함량은 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3≤1.5를 만족시키며,
바람직하게, 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3≤1.0이다.
바람직하게, 상기 진세노사이드 Rg3은 20(S)-진세노사이드 Rg3과 20(R)-진세노사이드 Rg3를 포함하며， 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3과 상기 20(S)-진세노사이드 Rg3의 질량비는 1 내지 1.5이며, 바람직하게 1.1 내지 1.2이다.
바람직하게, 상기 인삼속 식물의 추출물은 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rh1과 진세노사이드 Rh2를 더 포함하며, 상기 진세노사이드 Rg3, 상기 진세노사이드 Rg5, 상기 진세노사이드 Rk1, 상기 진세노사이드 Rg2, 상기 진세노사이드 Rh1, 상기 진세노사이드 Rh2의 질량 백분비는 하기 식을 만족시킨다.
60%≤（Rg5+Rk1+Rg3）/（Rg5+Rk1+Rg3+Rg2+Rh1+Rh2）< 100%.
바람직하게, 상기 진세노사이드 Rg2는 20(S)-진세노사이드 Rg2와 20(R)-진세노사이드 Rg2를 포함하며，상기 20(R)-진세노사이드 Rg2와 상기 20(S)-진세노사이드 Rg2의 질량비는 1.5 내지 2.5이고, 바람직하게 1.8 내지 2.0이다.
바람직하게, 상기 인삼속 식물은 인삼, 홍삼, 고려삼, 삼칠, 죽절삼, 서양삼 중의 적어도 한 가지로부터 선택된다.
본 출원은 일종의 약물 조성물에 관한 것이며, 상기 약물 조성물은 본 출원의 인삼속 식물의 추출물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
바람직하게, 상기 약물 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 내복액, 함수제, 과립제, 충제, 환제, 가루제, 연고제, 단제, 현탁제, 분말제, 용액제, 주사제, 좌제, 스프레이, 적제, 패치에서 선택되며, 상기 정제는 바람직하게 구강내 붕해제이다.
만성 심부전, 관상동맥 안정협심증, 부정맥, 당뇨병 및 그의 합병증, 메니에르 증후군, 고지혈증, 지방간, 알츠하이머병, 월경통, 신진대사 증후군, 통풍, 종양 또는 혈관누출 증후군을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물, 본 출원의 약물 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 실시형태가 얻을 수 있는 유익한 기술효과는 적어도 하기와 같다.
본 출원에서 제공한 인삼속 식물의 추출물 중 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rg5와 진세노사이드 Rk1은 특정의 비율의 함량을 갖고 있어, 더 우수한 생물학적 활성을 가지고 있다.
도 1은 인삼의 토탈 프로사포지닌(prosapogenin) 샘플의 고성능 액체 크로마토그래피이다.
도 2는 진세노사이드 표준물질 혼합물의 고성능 액체 크로마토그래피이다.
하기는 본 출원의 구체적 실시형태이며, 상기 실시예는 본 출원을 더 한층 설명하기 위한 것이며, 본 출원을 한정하는 것이 아니다.
본 출원의 실시예는 일종의 인삼속 식물의 추출물에 관한 것이며, 주로 진세노사이드（Ginsenoside）로 조성되며, -Glc-Glc 또는 -Glc-Ara（pyr）가 제20위에서 탈글리코실화 시, 원 인삼 디올형 진세노사이드 Rb1과 Rb2는 20(S)-Rg3과 20(R)-Rg3을 생성할 수 있으며, 20(S)-Rg3과 20(R)-Rg3의 제20위에서 탈수 시, Rg5와 Rk1을 생성할 수 있다. 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물은 주로 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rk1, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rh1과 진세노사이드 Rh2를 포함한다. 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물에서，인삼속 식물은 인삼, 홍삼, 고려삼, 삼칠, 죽절삼, 서양삼 등 인삼속 식물에서 선택되며; 이의 사용가능한 부분은 인삼속 식물의 뿌리, 수염, 줄기, 꽃 또는 잎이며, 바람직하게는 인삼속 식물의 뿌리와 수염이다.
진세노사이드 Rg5와 Rk1은 Rg3이 C-20의 -OH와 인접한 위치의 -H로부터 H2O를 제거하고, C-20과 C-22사이에 형성된 이중결합 위치의 이성질체이다. 이의 구조식은 각각 하기와 같다.
Figure pct00001
;
Figure pct00002
.
본 출원의 실시예에 있어서, 진세노사이드 Rk1과 진세노사이드 Rg5의 질량비는 1：1.0 내지 1.5이며, 더 바람직하게 1：1.0 내지 1.3이며, 가장 바람직하게 1：1.15이다. 본 출원의 인삼속 식물의 추출물은 진세노사이드 Rk1과 진세노사이드 Rg5의 질량비를 제어하여, 이의 생리적 활성을 대폭 제고하였다.
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물의 일종의 개선으로서, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rk1과 진세노사이드 Rg3의 질량 백분비 함량은 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3 ≤1.5; 바람직하게 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3≤1.0, 더 바람직하게 （Rg5+Rk1）/ Rg3 =0.85를 만족시킨다. 즉, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물진세노사이드 Rg5와 진세노사이드 Rk1의 함량의 합과 진세노사이드 Rg3은 상기 비례관계를 만족시켜, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rk1의 함량의 합을 충분히 향상시키며, 이로써 이의 생리적 활성을 더 한층 향상시킨다.
진세노사이드 Rg3은 20(S)-진세노사이드 Rg3과 20(R)-진세노사이드 Rg3을 포함하며，이는 C-20 위의 거울상 이성질체이며; 이의 구조식은 각각 하기와 같다.
Figure pct00003
;
Figure pct00004
;
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물의 일종의 개선으로서, 20(R)-진세노사이드 Rg3과 20(S)-진세노사이드 Rg3의 질량비는 1 내지 1.5이고, 바람직하게 1.1 내지 1.2이며, 더 바람직하게 1.13이다.
진세노사이드 Rg2는 20(S)-진세노사이드 Rg2와 20(R)-진세노사이드 Rg2를 포함하며， C-20 위 거울상 이성질체이며, 이의 구조는 각각 하기와 같다.
Figure pct00005
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물의 일종 개선으로서, 20(R)-진세노사이드 Rg2와 20(S)-진세노사이드 Rg2의 질량비는 1.5 내지 2.5이며, 바람직하게 1.8 내지 2.0이며, 더 바람직하게 1.92이다.
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물의 일종 개선으로서, 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rk1, 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rh1, 진세노사이드 Rh2는 하기 식을 만족시킨다.
60%≤（Rg5+Rk1+Rg3）/（Rg5+Rk1+Rg3+Rg2+Rh1+Rh2）<100%。
더 바람직하게 하기 식을 만족시킨다.
80%≤（Rg5+Rk1+Rg3）/（Rg5+Rk1+Rg3+Rg2+Rh1+Rh2）<100%。
즉, 본 출원에서 Rg5, Rk1, Rg3의 질량의 합은 Rg5, Rk1, Rg3, Rg2, Rh1, Rh2의 질량의 합의 80%보다 낮지 않다. 즉, 본 출원의 실시예는 Rg5, Rk1, Rg3의 함량의 합을 충분히 향상시켰으며, 이로써 이의 생리적 활성을 더 한층 향상시킨다.
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물의 일종 개선으로서, Rg5, Rk1, Rg3, Rg2, Rh1, Rh2의 질량의 합은 인삼속 식물의 추출물의 총질량의 50 내지 80%를 차지한다. 그외 성분은 수분, 회분, 색소, 당류 물질 등이다.
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물은 하기 방법으로 제조한다.
（1）인삼속 식물 원료를 유기용매로 추출 및 농축한다.
（2）농축액을 20 내지 90%의 초산과 혼합하며, 40℃ 내지 55℃, 0.11Mpa 내지 0.15 Mpa 조건하에서 5 내지 60분간 처리하며, 이어서 0℃ 내지 5℃, 0.13MPa 내지 0.18 Mpa 조건하에서 5 내지 60분간 처리한다. 다음 온도를 60 내지 110℃까지 높여 0.5 내지 5시간 가열한다. 가수분해 용액을 얻는다.
（3）수지흡착을 거쳐, 불순물을 제거한후, 용리하고, 농축하며, 건조시킨 후, 상기 인삼속 식물의 추출물을 얻는다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（1）에서, 유기용매는 알코올계 유기용매이며, 바람직하게 에탄올이다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（2）에서, 초산의 체적 백분비 농도의 하한치는 20%, 22%, 25%, 27%, 30%, 32%이고, 상한치는 90%, 87%, 85%, 82%, 80%, 75%, 70%, 65%이며; 이의 구체적인 농도는 상한치와 하한치의 임의의 수치의 조합으로 이루어진다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（3）에서， 수지흡착의 구체적 단계는 가수분해 용액을 매크로포러스 수지에 흡착시키는 것이다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（3）에서，불순물을 제거하는 단계는 매크로포러스 흡착 수지의 흡착컬럼을 물로 용리하고, 알칼리성 물로 용리하고, 농도가 18%이하인 에탄올로 용리하여 불순물을 제거하는 것이다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（3）에서，용리의 구체적 단계는 농도가 32%이상인 에탄올로 흡착컬럼을 용리하는 것이다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（3）에서，농축은 감압농축을 선택할 수 있다.
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 단계（3）에서，건조는 진공건조, 건조기 건조, 분무건조, 동결건조에서 선택할 수 있다.
본 출원의 실시예에서 제조하여 얻은 인삼속 식물의 추출물은 하기 그로마토그래픽 조건하에서 분석을 진행한다.
실험재료:
20(S)-진세노사이드 Rg2，20(R)-진세노사이드 Rg2，20(R)-진세노사이드 Rh1，20(S)-진세노사이드 Rh1，20(S)-진세노사이드 Rg3，20(R)-진세노사이드 Rg3，진세노사이드 Rk1，진세노사이드 Rg5와 진세노사이드 Rh2 대조품, 함량 98%; 메탄올, HPLC급; 아세토니트릴, HPLC급; 정제수
실험기기: 시마즈LC-2010A; 초음파기; 원심분리기; 와류기
대조품 용액의 제조: 각 대조품 10mg을 정확하게 취해 5ml의 메스플라스크에 넣고, 메탄올 용액으로 용해 및 희석시켜 눈금을 맞추어, 농도가 2mg/ml인 저장액을 제조하며, 각 저장액 500μl를 정확하게 흡입하여 5ml의 메스플라스크에 넣고, 메탄올로 눈금까지 희석하여, 농도가 0.2mg/ml인 혼합 표준액을 제조한다.
시험용액의 제조: 실시예 1에서 제조한 인삼속 식물의 추출물 샘플 약 10mg을 정확하게 취해 5ml의 메스플라스크에 넣고, 메탄올 용액으로 용해 및 희석시켜 눈금을 맞추며, 무게를 측정하고, 30분간 초음파 처리를 한 후 다시 무게를 측정하고, 메탄올로 손실된 중량을 보충하며, 10ml의 원심분리 튜브로 전이시킨 후, 4500rpm에서 10분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 0.45μm 필터에 통과시킨 후, 주입하여 분석한다.
크로마토그래피 컬럼: Agilent Zorbax SB-C18（250Х4.6mm，5μm）；이동상：아세토니트릴（A）-물（B）；구배：1 내지 10min 18 내지 25%A，10 내지 25min 25 내지 45%A，25 내지 45min 45 내지 65%A，45 내지 57min 65 내지 90%A，57 내지 58min 90 내지 18%A，58 내지 65min 18%A；유속：1.0ml/min； 컬럼온도：40℃； 검출 파장：203nm；주입량：10μl。
분석하여 얻은 지문 크로마토그래프는 도 1에 표시한 바와 같다. 그중, 도 2는 진세노사이드 혼합표준물（）이다. 외부 표준법을 이용하여 계산한 함량은 표1을 참조한다.
Figure pct00006
본 출원의 실시예의 제조방법의 일종 개선으로서, 수율을 더한층 제고하기 위해, 단계（1）에서， 먼저 인삼속 식물원료에 대해 진공 팽화 처리를 진행한다.
바람직하게, 진공 팽화처리 단계는 인삼속 식물 원료를 팽화탱크에 넣고 가열하여, 팽화탱크 내부의 온도를 30 내지 100℃로 하며, 압력을 0.1 내지 0.9MPa로 올리고, 시간을 5 내지 40분간 유지한 후, 팽화탱크와 진공탱크를 연결한 감압밸브를 신속히 열어, 순식간에 -0.04 내지 -0.08MPa로 감압시키고, 냉각하며, 5 내지 40분간 유지하고, 진공탱크는 미리 진공으로 한다. 수율을 5% 내지 30% 높일 수 있다.
본 출원의 실시예는 또한 본 출원의 인삼속 식물의 추출물을 포함한 약물 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 실시예의 약물 조성물은 수요에 다라 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 그중 프로사포게닌 추출물을 약물의 활성성분으로 하며, 이의 제제중에서 차지하는 중량백분비는 0.1 내지 99.9％일 수 있으며, 여분은 약학적으로 허용가능한 담체이다. 본 출원의 실시예의 약물 조성물은 단위 조제량의 형식으로 존재하며, 단위 조제량의 형식은 제제의 단위를 가리키며, 예하면 정제의 정제 당, 캡슐의 알 당, 내복액의 병 당, 과립제의 봉지 당, 주사제의 대 당이다.
본 출원의 실시예의 약물 조성물은 임의의 약용가능한 제형이며, 이러한 제형에는 정제(구강내 붕해제, 당코팅제, 박막코팅제, 장용코팅제), 캡슐제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 내복액, 함수제, 과립제, 충제, 환제, 가루제, 연고제, 단제, 현탁제, 분말제, 용액제, 주사제, 좌제, 스프레이, 연고제, 경고제, 크림제, 분무제, 적제, 패치를 포함한다.
본 출원의 실시예의 약물 조성물은, 경구투여 제제는 통상적인 부형제를 포함할 수 있으며, 예하면 접합제, 충전제, 희석제, 압편제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 조미제 및 보습제를 포함할 수 있으며, 필요시 정제를 코팅할 수 있다.
적합한 충전제는 셀룰로오스, 만니톨, 유당 및 다른 유사한 충전제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 스타치 글로코레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체를 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아린산마그네슘을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 보습제는 황산도데실나트륨을 포함한다.
혼합, 충전, 압편 등 통상적인 방법으로 내복용 조성물을 제조한다. 반복적인 혼합을 통해 활성물질이 대량의 충전제를 사용한 전체 조성물 중에 분포되게 한다.
내복액 제제의 형식은 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있으며, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 담체와 함께 제제화될 수 있는 건조 제품일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 스테아린산알루미늄 겔 또는 수소화 식용지방과 같은 현탁제, 예하면 레시틴, 소르비탄모노올레에이트 또는 아라비아고무와 같은 유화제, 아몬드오일, 분별된 코코넛오일과 같은 비 수성담체(식용유를 포함할 수 있음), 프로필렌글리콜 또는 에탄올과 같은 글리세롤 에스테르의 오일성 에스테르, p-하이드록시벤질 또는 p-하이드록시벤조산프로필 또는 소르브산과 같은 방부제 등 첨가제를 포함할 수 있으며, 또한 필요에 따라 통상적인 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
주사제에 있어서, 제조한 액체 단위 제형은 본 출원의 실시예의 활성물질과 무균 담체를 포함한다. 담체와 농도에 따라, 상기 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액의 제조는 통상적으로 활성물질을 일종의 담체에 용해시키고, 이를 다시 적합한 바이알이나 앰플에 넣기 전에 소독하고 밀봉한다. 일종의 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 부형제도 이러한 담체에 용해시킬 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해, 바이알에 넣은 후 상기 조성물을 동결시키고, 진공상태에서 수분을 제거할 수 있다.
본 출원의 실시예의 약물 조성물은 조제약 제조시 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 선택적으로 첨가할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 만니톨, 소르비톨, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 시스테인하이드로클로라이드, 티오글리콜산, 메티오닌, 비타민C, EDTA 디소듐, EDTA 칼슘나트륨, 1가 알칼리금속의 탄산염, 아세테이트, 포스페이트 또는 그의 수용액, 염산, 초산, 황산, 인산, 아미노산, 염화나트륨, 염화칼륨, 젖산나트륨, 자일리톨, 맥아당, 포도당, 과당, 덱스트란, 글리신, 전분, 자당, 유당, 만니톨, 실리콘 유도체, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 트윈80, 아가로스겔, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 고령토, 활석분, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘 등이다.
본 출원의 실시예의 약물 조성물은 사용 시 환자의 상황에 따라 사용방법과 사용량을 결정하며, 매일 3회, 매회 1 내지 20제제, 예하면 1 내지 20 봉지 또는 알 또는 정제이며, 제제 당 1mg 내지 1000mg이다.
본 출원에서, 상기 약물 제제는 본 분야의 기술자가 본 분야에 공지된 일반 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 출원의 실시예는 만성 심부전, 관상동맥 안정협심증, 부정맥, 당뇨병 및 그의 합병증, 메니에르 증후군, 고지혈증, 지방간, 알츠하이머병, 월경통, 신진대사 증후군, 통풍, 종양 또는 혈관누출 증후군 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물의 용도에 관한 것이다.
실험예 1：알츠하이머 질환의 유효성 검사
1. 시험재료: 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물 4g을 정확하게 취하여, 약물 부형제를 넣어, 100정을 제조하며 정 당 인삼속 추출물이 40mg이다.
2. 시험방법：
경증에서 중증정도의 알츠하이머 질환을 가진 99명의 환자 중, 남성은 47명이고, 여성은 52명이며, 연령은 55 내지 85（73.5±7.6）세이고, MMSE 평가는 10 내지 24（16.3±2.6）점이다.
AD 환자는 모두 정제를 사용하며, 하루에 세번씩, 한번에 한정씩, 지속적으로 12주 동안 사용하였다.
사용 전 및 사용 후에 4주에 한번씩 검사를 하였으며, 검사방법은 하기와 같다.
(1) AD에 대한 MMSE 검사: 환자의 인지기능(지남력, 기억력, 계산능력, 언어능력, 가시 공간의 이용능력 등)
（2）임상 치매 척도（CDR）로 환자의 치매 정도를 검사한다.
（3）일상생활 자기관리 척도（ADL）로 환자가 일상생활을 스스로 처리할수 있는지에 대해 검사한다. 검사결과는 SPSS 통계 소프트웨어로 치료 전 후 및 진세노사이드Rg3의 점비액과 플라세보 대조는 모두 t검정을 진행하였다.
AD 환자의 MMSE, CDR 및 ADL 평점 결과는 표2를 참조한다.
Figure pct00007
인지기능(MMSE로 평가): 치료 12주 후는 치료전에 비해 현저히 제고되었으며, MMSE 점수는 4.3점 제고되었으며（P<0.01）, 사용 4주 후에 MMSE 점수는 현저히 개선되었다（P<0.05）. 치매정도(CDR로 평가): 치료 12주 후는 치료전에 비해 현저히 감소되었으며, CDR 점수는 0.8점 감소되었다（P<0.05）. 일상생활 자기관리 능력(ADL로 평가): 치료전에 비해 치료 후에 현저히 감소되며, ADL점수는 8.3점 감소되었다（P<0.01）.
요약하면, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물은 AD환자의 경증에서 중증정도의 인지기능 장애, 일상생활 자기관리 능력 저하 및 치매정도를 개선하는데 안전하고 효과적이다.
실험예 2：저혈당 대조실험
1, 실험재료
1.1 약물 및 시약
시험약물: 본 출원의 실시예에서 얻은 인삼속 식물의 추출물;
대조시제제1: 조성은 표3에 표시한바와 같으며, 표준 물질을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00008
시험약물과 대조제제1은 각각 0.5%의 카르복시메틸셀룰로오스로 용액을 제조하여 경구 투여하였다.스트렙토조신：（sigma회사）
1.2 동물
Wistar렛트, 체중180±20g, 산동대학 의학부 실험동물센터에서 구입하였다.
2. 실험방법
2.1 고혈당 모델 구축
합격된 랫트 20마리를 선택하여, 정상 대조군, 모델 동물군, 본 출원군 및 대조군 등 4그룹으로 나누고, 그중, 모델 동물군, 본 출원군 및 대조군의 랫트는 실험 개시 3일전, 꼬리 정맥에 스트렙토조신 65mg/kg을 주사하였으며, 혈당 검사를 통해 모델 구축에 성공하였음을 확인하였다.
2.2 투여
정상대조군: 동일한 양의 정제수를 경구 투여하였다.
모델 동물군: 모델 구축에 성공한 동물에게 동일한 양의 정제수를 경구 투여하였다.
본 출원군: 모델 구축에 성공한 동물에게 200mg/kg/d으로 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물을 연속 14일간 투여하였다.
대조군: 모델 구축에 성공한 동물에게 200mg/kg/d으로 대조제제1을 연속 14일간 투여하였다.
실험기간에 사료와 물은 자유롭게 섭취하였다. 각 군의 동물에 투여 후 0일(투여 전), 7일과 14일 후각각 혈당을 측정하였다. 매일 오전 10시에 마취없이 랫트의 꼬리 정맥에서 채혈하여, 혈중 혈당농도를 측정하였다.
3. 시험결과
SPSS11.0처리를 통해, 모두 데이터는 정규성 검정 및 등분산 검정을 진행하였다. 각 그룹의 랫트의 혈액중 혈당 농도의 측정결과의 비교는 일원배치 분산분석을 진행하였으며, 군간 둘씩 비교는 SNK-q검정을 진행하였으며, 유의수준은 α＝0.05이며, 측정결과는 표 4에 표시한바와 같다.
Figure pct00009
실험예 3: 혈중지질의 저하 대조실험
1. 실험재료
1.1 약물과 시제
시험약물: 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물
대조제제 1: 실험예 1과 조성이 같다.
시험약물과 대조제제 1은 각각 0.5%의 하이드록시메틸셀룰로오스를 사용하여 용액을 제조하여 경구투여하였다.
TC, TG 킷트.
1.2 동물
Wistar 랫트, 체중 180±20g, 산동대학 의학부 실험동물센터에서 구매하였다.
1.3 기기
UV85 자외선 분광 광도계 （상하이 탠메이(上海天美)），히타치 7170A 전 자동 생화학분석기
2. 실험방법
2.1 혈중 지질의 모델 구축
Wistar 랫트 20마리를 정상 대조군, 모델 동물군, 본 출원군 및 대조군 등 4그룹으로 나누고, 그중, 모델 동물군, 본 출원군 및 대조군의 랫트는 고 지질의 사료를 먹이고, 정상대조군은 일반 사료를 먹였다. 매주 1회 체중을 재고, 그중 4, 6, 8주째 지방간 모델군 동물 1 내지 2마리를 무작위로 선택하여, 꼬리 정맥에서 1ml를 채혈하여 혈중 지질을 검사하여 혈중 지질의 동태적 변화를 관찰하였으며, 8주 마지막 지방간 모델군의 혈중 지질이 유의하게 높아져, 간장에 중등 내지 중증의 지방 변화를 나타내었으며, 모델 구축에 성공하였음을 확인하였다.
고 지질의 사료배합은 보통사료+1% 콜레스테롤+14% 라드이다.
2.2 투여방법
정상 대조군과 모델 동물군: 증류수를 경구투여하였다.
대조군: 200m g/kg/d로 대조제제1을 연속 14일간 투여하였다.
본출원군: 200m g/kg/d로 본 출원 실시예의 인삼속 식물의 추출물을 연속 14일간 투여하였다.
투여기간에 일반 사료를 먹였다
2.3 표본 제조
8주째 마지막에 마지막으로 먹이를 주고 12시간 후에 머리를 절단하여 채혈하였으며, 저온에서 원심분리하여 혈청을 분리하고, 봉인하여 -20℃에서 저온 보관을 하여 준비하였다.
2.4 지표검측
검측 시 저온 보관한 혈청을 37℃ 항온 수욕에서 해동하고, 적절한 양의 혈청을 취하여, 각각 킷트의 요구에 따라 TC（트리글리세라이드）, TG（콜레스테롤）의 함량을 측정하였다.
3. 실험결과
킷트의 요구에 따라 랫트 간내의 TC，,TG의 함량을 측정하였으며, 측정결과를 표5에 나타내었다,
Figure pct00010
실험예 4：월경통 대조실험
1.실험재료
1.1 약물과 시제
시험약물: 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물
대조시제 2, 조성은 표 6에 표시한 바와 같다.
Figure pct00011
시험약물과 대조제제 1은 각각 0.5%의 카르복시메틸셀룰로오스로 용액을 제조하여 경구 투여하였다.
디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol) 주사액, 상하이 통용약업유한회사
옥시토신 주사액, 남경생물화학제약공장
1.2 동물
암컷 SD 랫트, 160 내지 180g, 산동대학 의학부 실험동물센터에서 구매하였다.
1.3 기기
PB303-N 전자저울，메틀러 토레도 기기（상하이）유한회사
PowerLab/8s，동반 소프트웨어와 같이 오스트레일리아 AD Instruments 회사에서 제공.
2. 방법결과
2.1 동물 모델의 구축
암컷 SD 랫트 40마리, 무작위로 블랭크 대조군, 모델군, 대조군 및 본 출원군 4개 군으로 나누었다. 블랭크 대조군 의외에 각 군의 랫트의 피하에 디에틸스틸베스트롤 주사액을 하루에 한번씩 연속 10일간 주사하였으며, 1일째 및 10일째에 0.8mg/마리 주사하고, 2일째 내지 9일째는0.2mg/마리 주사하였다.
2.2 투여방법
블랭크 대조군과 모델군은 동일한 양의 증류수를 투여하였다.
대조군: 5일째부터, 200mg/kg/d의 대조제제 2를 투여하였다.
본 출원군: 5일째부터, 200mg/kg/d의 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물을 투여하였다.
9일째 디에틸스틸베스트롤을 마직막으로 주사한 후, 랫트의 복강내에 옥시토신 2u/마리를 주사하였으며, 각 군의 랫트의 통증 반응, 라이딩 반응(writhing response) 및 랫트 복부수축 꺼짐, 몸과 뒷다리 뻗침, 둔부와 일측 지체의 안쪽 돌림을 자궁수축 월경통의 지표로 하여, 30분간 관찰하여 각 군의 랫트의 월경통 라이딩 마릿수와 평균 라이딩 차수를 기록하여, 월경통 발생율을 계산하였으며, 결과는 표 7을 참조한다.
Figure pct00012
실험예 5：혈전증 대조실험
1.실험재료
SD 랫트40마리, 암컷과 수컷 절반씩, 체중은 250 내지 300g이며, 산동대학 의학부 실험 동물센터에서 구매하였다.
시험약물: 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물
대조제제 1, 조성은 표 3에 표시한 바와 같다.
대조제제 2, 조성은 표 6에 표시한 바와 같다.
시험약물: 대조제제 1과 대조제제 2는 각각 0.5%의 하이드록시메틸셀룰로오스를 사용하여 용액을 제조하여 경구투여하였다.
2. 실험방법:
랫트를 무작위로 4개 군(모델군, 대조군 1, 대조군 2, 실험군)으로 나누고, 군 당 10마리씩이며, 구체적인 투약상황은 하기와 같다.
대조군 1: 200mg/kg/d로 대조제제 1을 투여하였다.
대조군 2: 200mg/kg/d로 대조제제 2를 투여하였다.
실험군: 200mg/kg/d로 본 출원 실시예의 인삼속 식물의 추출물을 투여하였다.
모델군: 정제수
상기 약물을 7일간 경구투여하였다.
2. 혈전형성 억제율의 측정:
투여 7일째, 각 랫트에게 투여 30분 후 펜토바르비탈 나트륨으로 마취를 하고, 좌측 경외정맥과 우측 경총동맥을 분리하여 3단 폴리에틸렌 튜브로 조성된 슬리브를 취하여, 중간 단에 한가닥의 5cm의 칭량한 4호 수술선을 놓고, 헤파린 생리식염수(50U/ml)로 폴리에틸렌 튜브를 충전시키며, 튜브의 한 끝을 경외정맥에 삽입한 후, 튜브의 한끝을 집어 실선을 고정시킨 한끝을 우경총동맥에 삽입하였으며, 수술이 끝난 후 즉시 혈류를 개방시키고, 15분 후에 혈류를 중지시키고 신속히 실선을 꺼내서 칭량하였다. 총 중량에서 실선의 중량을 감하면 혈전의 습중량이다.
억제율=(모델군 혈전 습중량-실험군 혈전 습중량)/모델군 혈전 습중량
각 군의 혈전 중량의 평균치에 대해 통계학 처리를 진행하였으며, t검정을 거쳐 약물의 유의성 작용을 검정하였으며, 억제율을 통해 약물의 작용강도를 판정하였다.
3.실험결과
표 8에 표시한 바와 같다.
Figure pct00013
실험예 6: 종양 대조실험
1. 실험재료
사용한 종양 세포주: A549 인간 비소세포 폐암세포, MGC80-3 인간 위암세포, MCF-7 인간 유방암 세포계의 세부류 인간 종양 세포계(사용한 세포배지는 각각 RPMI 1640 배지, DMEM 배지, MEM 배지이다）
시험약물: 본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물.
대조제제 1, 조성은 표 3에 나타내었다.
대조제제 2, 조성은 표 6에 나타내었다.
본 출원의 실시예의 인삼속 식물의 추출물군을 디메틸설폭사이드((DMSO)로 용해하고, 각각 RPMI 1640 배지, DMEM 배지, MEM 배지를 사용하여, 필요한 농도 1, 25, 50, 100, 200μg/L로 희석하여, 세포배양에 사용하였다.
대조제제를 디메틸설폭사이드((DMSO)로 용해하고, 각각 RPMI 1640 배지, DMEM 배지, MEM 배지를 사용하여, 필요한 농도 1, 25, 50, 100, 200μg/L로 희석하여, 세포배양에 사용하였다.
대조제제를 디메틸설폭사이드((DMSO)로 용해하고, 각각 RPMI 1640 배지, DMEM 배지, MEM 배지를 사용하여, 필요한 농도 1, 25, 50, 100, 200μg/L로 희석하여, 세포배양에 사용하였다.
2. 방법
대수 증식기에 있는 세포를 취하여, 0.25％의 트립신을 첨가하여 소화시키고, 600r/min으로 10분간 원심분리하고, 세포농도를 6×104개/mL로 조절하여, 96웰 배양플레이트에 접종하였으며(변두리 웰은 무균 PBS로 충전하였다), 웰 당 90μL이다. 24시간 배양 한 후, 각각 서로 다른 농도의 실험샘플을 포함한 배지를 첨가하였으며, 세포중 약물을 첨가한 DMSO 최종 농도는 1% 미만이며, 각 군은 3개 반복을 설정하였다. 37℃, 5％ CO2의 배양기에서 48시간 배양하였다. 각 웰에 20μL MTT용액(5mg/Ml, PBS에 용해)을 넣고, 지속적으로 4시간 배양한 후, 배양을 중지하였다. 상층액을 조심스럽게 흡입하여 제거한 후, 각 웰에 150μL DMSO를 넣고, 10분 동안 진탕하여 결정이 충분히 용해되게 하였다. 마이크로 플레이트 판독기로 570nm에서 각 웰의 흡광도(A)를 측정하여 세포 생존률을 계산하였다.
세포생존률% = 샘플 첨가 A값/대조세포 A값 × 100％
3.결과
실험결과에 따르면, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물은 3부류 사람의 종양 세포계에 모두 비교적 강한 세포살상 작용을 갖고 있으며, 비교예인 인삼속 식물의 추출물에 비해 유의하게 증강되었다. 결과는 표 9 내지 11을 참조한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실험예 1
인삼속 식물의 추출물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다.
(1) 인삼편을 60%의 에탄올로 3번 환류시켜 추출하고, 매회 4배의 용매를 사용하였으며, 매회에 3시간씩 추출하여 추출액을 얻었으며, 추출액을 합병하고 감압농축하였다.
(2) 농축액과 60%의 초산을 동일한 체적으로 혼합하고, 40℃, 0.11MPa 조간하에 20분간 침지한 후, 5℃, 0.15 MPa 조건하에 20분간 침지하고, 90℃까지 승온시켜 2시간을 가열하여 가수분해액을 얻었다.
(3) 가수분해액을 D101 매크로포러스 수지컬럼에 통과시켰다.
(4) 매크로포러스 흡착수지를 통과시킨 흡착컬럼을 물로 용리시킨 후, 0.5%의 수산화나트륨 용액으로 용리하고, 물로 용리하여 중성으로 한 후 15%의 에탄올로 용리하여 불순물을 제거하였다.
(5) 50%의 에탄올로 용리하여 용리액을 수집하며, 진액으로 감압농축하고, 70℃에서 진공건조하여, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물을 얻었다.
제조하여 얻은 인삼속 식물의 추출물을 상기 고성능 액체크로마토그래피로 분석하여 얻은 스펙트럼은 도 1과 유사하였다. 다른 인삼류 식물인 홍삼, 고려삼, 삼칠, 죽절삼, 서양삼 등을 사용하여 본 실험예의 구체적 조건하에서 제조하여 얻은 인삼속 추출물의 고성능 액체 크로마토그래피의 스펙트럼도 도 1과 유사하였다.
실험예 2
인삼속 식물의 추출물의 제조방법은 하기와 같다.
(1) 진공팽화처리: 삼칠 편을 팽화탱크에 넣고 가열하여, 팽화탱크 내의 온도를 80℃로 하고, 압력을 0.5MPa까지 높이고, 시간을 20분간 유지하였으며, 진공탱크는 미리 진공으로 해놓고, 팽화탱크와 진공탱크를 연결한 감압밸브를 신속히 열어, 압력을 순식간에 -0.04MPa로 낮추고, 냉각하고, 20분간 유지하였다.
(2) 팽화시킨 삼칠 편을 50%의 에탄올로 환류시켜 3번 추출하고, 매 회 2배의 용매를 사용하였으며, 매회 2시간씩 추출하여 추출액을 얻었다.
(3) 추출액과 80%의 초산을 동일한 체적으로 혼합하고, 55℃, 0.15MPa 조간하에 15분간 침지한 후, 0℃, 0.18 MPa 조건하에 25분간 침지하였다.
(3) 가수분해액을 D101 매크로포러스 수지컬럼에 통과시켰다.
(4) 매크로포러스 흡착수지를 통과시킨 흡착컬럼을 물로 용리시킨 후, 0.5%의 수산화나트륨 용액으로 용리하고, 물로 용리하여 중성으로 한 후 12%의 에탄올로 용리하여 불순물을 제거하였다.
(5) 55%의 에탄올로 용리하여 용리액을 수집하며, 진액으로 감압농축하고, 70℃에서 진공건조하여, 본 출원의 인삼속 식물의 추출물을 얻었다.
제조하여 얻은 인삼속 식물의 추출물을 상기 고성능 액체크로마토그래피로 분석하여 얻은 스펙트럼은 도 1과 유사하였다. 다른 인삼류 식물인 홍삼, 고려삼, 삼칠, 죽절삼, 서양삼 등을 사용하여 본 실험예의 구체적 조건하에서 제조하여 얻은 인삼속 추출물의 고성능 액체 크로마토그래피의 스펙트럼도 도 1과 유사하였다.

Claims (9)

  1. 인삼속 식물의 추출물에 있어서, 상기 인삼속 식물 추출물은 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rk1 및 진세노사이드 Rg5를 포함하며，상기 진세노사이드 Rk1과 상기 진세노사이드 Rg5의 질량비는 1：1.0 내지 1.5이며, 더 바람직하게 1：1.0 내지 1.3인 것을 특징으로 하는 일종의 인삼속 식물의 추출물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 진세노사이드 Rg5, 상기 진세노사이드 Rk1과 상기 진세노사이드 Rg3의 질량 백분비 함량은 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3≤1.5를 만족시키며,
    바람직하게 0.5≤（Rg5+Rk1）/ Rg3≤1.0를 만족시키는 것을 특징으로 하는 인삼속 식물의 추출물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 진세노사이드 Rg3은 20(S)-진세노사이드 Rg3과 20(R)-진세노사이드 Rg3을 포함하며， 상기 20(R)-진세노사이드 Rg3과 상기 20(S)-진세노사이드 Rg3의 질량비는 1 내지 1.5이며, 바람직하게 1.1 내지 1.2인 것을 특징으로 하는 인삼속 식물의 추출물.
  4. 제1 내지 3의 어느 한 항에 있어서,
    상기 인삼속 식물의 추출물은 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rh1과 진세노사이드 Rh2를 더 포함하며; 상기 진세노사이드 Rg3, 상기 진세노사이드 Rg5, 상기 진세노사이드 Rk1, 상기 진세노사이드 Rg2, 상기 진세노사이드 Rh1, 상기 진세노사이드 Rh2의 질량 백분비는
    80%≤（Rg5+Rk1+Rg3）/（Rg5+Rk1+Rg3+Rg2+Rh1+Rh2）< 100%를 만족시키는 것을 특징으로 하는 인삼속 식물의 추출물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 진세노사이드 Rg2는 20(S)-진세노사이드 Rg2와 20(R)-진세노사이드 Rg2를 포함하며， 상기 20(R)-진세노사이드 Rg2와 상기 20(S)-진세노사이드 Rg2의 질량비는 1.5 내지 2.5이고, 바람직하게 1.8 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 인삼속 식물의 추출물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 인삼속 식물은 인삼, 홍삼, 고려삼, 삼칠, 죽절삼, 서양삼 중의 적어도 한가지로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인삼속 식물의 추출물.
  7. 제1 내지 6항의 어느 한 항에 기재된 인삼속 식물의 추출물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 일종의 약물 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약물 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 내복액, 함수제, 과립제, 충제, 환제, 가루제, 연고제, 단제, 현탁제, 분말제, 용액제, 주사제, 좌제, 스프레이, 적제 또는 패치에서 선택되며, 상기 정제는 바람직하게 구강내 붕해제인 것을 특징으로 하는 약물조성물.
  9. 만성 심부전, 관상동맥 안정협심증, 부정맥, 당뇨병 및 그의 합병증, 메니에르 증후군, 고지혈증, 지방간, 알츠하이머병, 월경통, 신진대사 증후군, 통풍 종양 또는 혈관누출 증후군을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 제1 내지 6항의 어느 한 항의 인삼속 식물의 추출물 또는 제7 또는 8항의 약물 조성물의 용도.
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