CN103463154B - 人参总次苷组合物、人参次皂苷或人参原皂苷在制备治疗美尼尔氏综合症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种人参总次苷组合物、人参次皂苷或人参原皂苷在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。本发明用于制备人参总次苷的药物组合物的植物为人参属植物，并优选人参、三七、竹节参、西洋参、高丽参中的至少一种。所述的人参总次苷组合物是人参皂苷部分水解，脱掉部分糖基的降解产物次生皂苷的混合物，其生理活性大大增强，具有扩张血管、增强心脏动力、抑制血小板凝集等生理活性。采用人参总次苷组合物、人参次皂苷或人参原皂苷治疗美尼尔氏综合症，疗效确切，有效率高，个体差异小，并且安全性高，无副作用。

Description

人参总次苷组合物、人参次皂苷或人参原皂苷在制备治疗美尼尔氏综合症药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种人参总次苷组合物、人参次皂苷或人参原皂苷在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。

背景技术

梅尼埃病，又称美尼尔综合症，是一种原因不明、以迷路积水为主要病理特征的内耳病。1938年Hallpike和Cairns报告本病的主要病理变化为膜迷路积水，目前这一发现得到了许多学者的证实。然而膜迷路积水是如何产生的却难以解释清楚。目前已知的病因包括以下因素：各种感染因素（细菌、病毒等）、损伤（包括机械性损伤或声损伤）、耳硬化症、梅毒、遗传因素、过敏、肿瘤、白血病及自身免疫病等。临床表现为反复发作性眩晕、波动性感音性神经性耳聋、耳鸣及耳内胀满感。

临床表现为：

眩晕：典型者为突然发作性眩晕。患者睁开眼时感到周围物体绕自身呈水平旋转或摇晃、升降及漂浮感。发作时常伴有恶心、呕吐、面色苍白、出冷汗、脉搏缓慢或血压下降。患者喜闭眼静卧、厌恶噪音、头部的任何活动均可使眩晕加重。

耳聋：初期发病可无自觉耳聋、多次发病后始觉明显，一般为单侧，发作时加重，间歇期减轻，早期为低频下降型感音神经性聋，听力波动，间歇期间听力可部分或完全恢复。随着发作次数增加其耳聋程度逐渐加重，且高频亦下降。但极少全聋。患者常觉患耳与健耳对同一纯音可听成两个不同音色和音调的声音，即是患耳重振现象，临床亦称为复听。

耳鸣：耳鸣多出现在眩晕发作前，眩晕时加剧，间歇期亦不缓解，反复发作后耳鸣常持续存在，间歇期亦不缓解。耳鸣性质不一，早期大多为低音调，晚期则变成多种音凋，如铃声、蝉鸣声、电机声、风吹电线声等。

耳闷：发作时患侧耳内或头部有沉闷、胀满或压迫感，有时感觉耳周有灼痛。

而目前关于美尼尔氏综合症，还没有找到确切有效的治疗药物。目前，关于中药治疗美尼尔氏综合症的研究很多，具体有：

“浅谈美尼尔病从脾虚辨治”（祁占忠，2009年，四川中医）一文中提到，从脾虚辨治美尼尔病有较充分的理论基础和可靠的临床效果,辨治方法有健脾益气升清、健脾养阴安神、健脾温阳祛湿。基本方剂分别为补中益气汤、人参归脾汤、苓桂术甘汤。

“生脉注射液对美尼尔氏综合症发作期临床治疗观察”（陈灵光，国际医药卫生导报2005年），入选病例分对照组20例与治疗组40例，治疗组单独应用生脉注射液治疗，对照组按急诊内科常规治疗，观察治疗2天后临床主要症状及植物神经系统症状的改善情况，并作统计学处理。结果治疗组总有效率为90％，对照组总有效率60％，治疗组临床主要症状和植物神经系统症状改善在治疗2天后与对照组比较有显著差异(p<0.05)。结论生脉注射液可单独应用于美尼尔氏病发作期的治疗。其副作用为过敏反应及过敏性休克，并且该适应症并未获得药监局的批准。

“银杏叶注射液治疗梅尼埃病40例”（陈小云，中国中医急症2011），患者随机分为两组，均予常规治疗对照组加予倍他司汀注射液治疗。治疗组加予静滴银杏叶注射液：比较两组临床症状、血液流变学指标变化。结果治疗组I临床疗效、血液流变学指标改善优于对照组。结论银杏叶注射液联合常规药物治疗梅尼埃病具有一定效果。其副作用为过敏反应及过敏性休克，临床使用风险大。并且该适应症并未获得药监局的批准。

同时还有采用小柴胡汤、真武汤等中药复方治疗美尼尔氏症。但采用中药治疗美尼尔综合症，疗效不确切，个体情况差异大，复发率高等缺陷，并不能确定为治疗美尼尔氏综合症的药物。并且由于这些中药制剂均为复方中药注射剂，其副作用大，临床使用风险大。并且该适应症并未获得药监局的批准。

丁咯地尔是主要用于脑血管病的治疗药物，但其对于美尼尔氏综合症具有确切疗效。2013年3月，国家食品药品监督管理局组织丁咯地尔进行了再评价，并决定停止它的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。通过对近年来国内外研究资料的评价显示，丁咯地尔具有神经系统和心血管系统不良反应的风险，此类风险超过了其有限的临床治疗效益。

目前，亟需提出一种疗效确切的治疗美尼尔氏综合症的药物。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种人参总次苷组合物在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。

本发明的第二发明目的在于提出人参皂苷20-(S)-Rg3、人参皂苷20-(R)-Rg3、人参皂苷20-(S)-Rg2、人参皂苷20-(R)-Rg2、人参皂苷20-(S)-Rh1、人参皂苷20-(R)-Rh1、人参皂苷Rb1或人参皂苷Re的至少一种在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种人参总次苷组合物在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。

本发明的第一优选技术方案为：所述的人参总次苷组合物中含有以下组分：

（1）以原人参二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3，所述的人参皂苷Rg3为人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；

（2）以原人参三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1，所述的人参皂苷Rg2为人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；所述的人参皂苷Rh1为人参皂苷20-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；

按重量比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和为50～65%，其中人参皂苷Rg3为10～30%，Rg2为1～18%，Rh1为1～6%。

本发明的第二优选技术方案为：所述的人参总次苷组合物中按重量比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和为50～65%，其中人参皂苷Rg3为10～20%，Rg2为1～16%，Rh1为1～5%。

本发明的第三优选技术方案为：用于制备人参总次苷组合物的植物为人参属植物，并优选人参、三七、竹节参、西洋参、高丽参中的至少一种。

本发明的第四优选技术方案为：所述治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物包括治疗有效量的人参总次苷组合物及药物辅料。

本发明的第五优选技术方案为：所述治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物的剂型为口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、栓剂或喷剂，其中口服制剂选自胶囊、普通片剂、口腔崩解片、缓释片、混悬剂、口服液或缓控释制剂；并优选口腔崩解片。

本发明的第六优选技术方案为：所述的人参总次苷组合物的提取制备方法包括水解步骤，所述的水解步骤用冰醋酸作为水解催化剂。

本发明的第七优选技术方案为：所述的治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中包括治疗有效量的人参次皂苷或人参原皂苷及药物辅料。所述的人参次皂苷选自人参皂苷20-(S)-Rg3、人参皂苷20-(R)-Rg3、人参皂苷20-(S)-Rg2、人参皂苷20-(R)-Rg2、人参皂苷20-(S)-Rh1、人参皂苷20-(R)-Rh1，人参原皂苷选自人参皂苷Rb1或人参皂苷Re。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明涉及一种人参总次苷组合物在制备治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症药物中的应用。本发明的人参总次苷组合物是采用三七进行提取、水解制备而成。包括如下步骤：

(1)人参总皂苷提取液制备：将人参或三七用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；

(2)水解液制备：用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液，催化剂选自冰醋酸、丙酸、盐酸、硫酸；所述水解反应在80～100℃条件下进行，所述的水解时间为3～8小时；优选冰醋酸水解反应在99℃条件下进行，水解时间为5小时；

(3)树脂吸附：水解液通过大孔树脂吸进行附柱，所述的大孔树脂为苯乙烯类大孔树脂，包括苯乙烯类：大孔树脂、乙基苯乙烯类大孔树脂、甲基苯乙烯类大孔树脂；

(4)脱除杂质：吸收了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；碱水是选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液，浓度为0.1％～5.0％；优选氢氧化钠为0.3～0.7％，氢氧化钾0.4～0.8％，碳酸钠或碳酸钾0.6～1.5％；洗脱除去杂质用的乙醇浓度在35％以下，优选15～25％；

(5)洗脱、浓缩、干燥：脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集35％以上的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得人参总次苷药物组合物，乙醇浓度在35％以上，优选60～80％。

本发明用于治疗耳鸣、眩晕、美尼尔氏综合症的人参总次苷组合物是人参皂苷部分水解，脱掉部分糖基的降解产物次生皂苷的混合物，其生理活性大大增强。具有扩张血管、增强心脏动力、抑制血小板凝集等生理活性，对心源性水肿具有良好的治疗效果。发明人在研究过程中惊喜的发现，用人参总次苷治疗美尼尔氏综合症，疗效确切，有效率高，个体差异小；并且安全性高，无副作用，不仅无困乏感，还具有抗疲劳的疗效。

本发明的组合物不仅对确诊的美尼尔氏综合症有确定疗效，并且对于没有确诊为美尼尔氏综合症的耳鸣、眩晕也具有显著的疗效。

本发明的人参总次苷组合物可制备成多种剂型，如口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、栓剂或喷剂，其中口服制剂选自胶囊、普通片剂、口腔崩解片、缓释片、混悬剂、口服液或缓控释制剂；注射剂可制备成冻干粉针和注射液。其剂型的制备方法为本领域常规制备方法，药物辅料根据剂型的不同做常规选择。

口腔崩解片放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。所以本发明的剂型优选口腔崩解片。本发明的口腔崩解片可制备成含有人参总次苷组合物30～40mg/片。

本发明的人参总次苷组合物用于治疗美尼尔氏综合症的用量为每次30～70mg，每日3次。

本发明还涉及人参皂苷20-(S)-Rg3、人参皂苷20-(R)-Rg3、人参皂苷20-(S)-Rg2、人参皂苷20-(R)-Rg2、人参皂苷20-(S)-Rh1、人参皂苷20-(R)-Rh1、人参皂苷Rb1或人参皂苷Re在制备治疗美尼尔氏综合症药物中的应用。

其中，人参皂苷20-(S)-Rg3、人参皂苷20-(R)-Rg3、人参皂苷20-(S)-Rg2、人参皂苷20-(R)-Rg2、人参皂苷20-(S)-Rh1、人参皂苷20-(R)-Rh1的化学属性是次生皂苷，为次皂苷。人参皂苷Rb1和人参皂苷Re，是人参原植物中含有的皂苷，为原皂苷。

本发明经临床试验检测，人参次皂苷或人参原皂苷的这8种单体都可以单独用于美尼尔氏综合症的治疗，其效果与上述人参总次苷组合物相当。由于人参皂苷单体的成分单一，其临床应用的安全性更高，更适合临床使用。其给药方式和用量与人参总次苷组合物的制剂相同。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1

取三七饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在97～99℃条件下水解5小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷提取物0.56kg。

用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Ra3为9.O％，20-(S)-Rg2为2.1％，20-(R)-Rg2为2.1％，20-(S)-Rhl为1.8％，20-(R)-Rhl为1.8％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。

实施例2：

取人参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在97～99℃条件下水解5小时。水解液加等体积的水，通过DM2型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用3.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷提取物0.38kg。

用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为5.7％，20-(R)-Rg3为5.7％，20-(S)-Rg2为7.3％，20-(R)-Rg2为7.3％，20-(S)-Rhl为2.2％，20-(R)-Rhl为2.2％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。

实施例3：

取西洋参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在97～99℃条件下水解5小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷提取物0.55kg。

用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为8.7％，20-(R)-Rg3为8.7％，20-(S)-Rg2为3.4％，20-(R)-Rg2为3.4％，20-(S)-Rhl为1.8％，20-(R)-Rhl为1.8％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。

实施例4：

取竹节参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在97～99℃条件下水解5小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷提取物0.54kg。

用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Ra3为9.0％，20-(S)-Rg2为2.5％，20-(R)-Rg2为2.5％，20-(S)-Rhl为2.0％，20-(R)-Rhl为2.0％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。

实施例5：

取高丽参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在97～99℃条件下水解5小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷提取物0.57kg。

用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Ra3为9.0％，20-(S)-Rg2为3.3％，20-(R)-Rg2为3.3％，20-(S)-Rhl为1.6％，20-(R)-Rhl为1.6％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。

实施例6：口腔崩解片

配方为：实施例1、2、3、4、5任一制备得到的人参总次苷组合物37g；

甘露醇224.5g；

微晶纤维素74g；

交联羧甲基纤维素钠7g；

阿司巴坦3.5g；

硬脂酸镁2g；

二氧化硅2g。

采用常规方法制备成口腔崩解片1000片，每片0.35g，每片含人参总次苷组合物37mg。

实施例7：口腔崩解片

配方为：人参皂苷20-(R)-Rg337g；

甘露醇228.5g；

微晶纤维素70g；

交联羧甲基纤维素钠7g；

阿司巴坦3.5g；

硬脂酸镁2g；

二氧化硅2g。

采用常规方法制备成人参皂苷口腔崩解片1000片，每片0.35g，每片含人参皂苷20-(R)-Rg337mg。

实施例8：分散片

配方为：人参皂苷20-(R)-Rg237g；

乳糖213g；

羟丙纤维素（低取代）75g；

羧甲淀粉钠8.0g；

纽甜1g；

甜橙粉末香精6.0g；

二氧化硅5.0g；

硬脂酸镁5.0g；

采用常规方法制备成分散片，共制成1000片，每片0.35g，每片含人参皂苷20-(R)-Rg237mg。

实施例9：干混悬剂

配方为：人参皂苷20-(S)-Rg237g；

采用常规方法制备成干混悬剂，共制成1000袋，每片0.35g，每片含人参皂苷20-(S)-Rg337mg。

实施例10：胶囊

配方为：人参皂苷Rb137g；

预胶化淀粉56g；

二氧化硅6g；

硬脂酸镁1g。

采用常规方法制备成胶囊1000粒，每粒0.1g，每粒含人参皂苷Rb137mg。

实验例1：

1资料与方法

1.1临床资料

选择美尼尔氏病住院患者180例，所有患者均能除外颅内占位以及其他原因导致的眩晕，符合中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会和中华医学会耳鼻咽喉科学分会于2006年贵阳会议制定的梅尼埃病的诊断标准。表现为反复发作性眩晕，视物旋转，恶心，呕吐，耳鸣，波动性听力损失。发作前均无明显的诱因，发作前后血压无明显的变化。将180例患者随机分成治疗组90例，男28例，女62例，年龄23～65岁，病程5～15年：对照组90例，男25例，女65例，年龄22～67岁，病程3～15年。两组年龄、性别，症状、体征等临床资料经统计学分析差异无显著性，具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均采用镇静、休息、口服倍他司丁治疗。对照组应用复方丹参注射液20mL加入5％葡萄糖注射液250～500mL中静脉滴注。治疗组应用实施例1提取的人参总次苷、实施例7的配方制备的人参总次苷崩解片，口服2片/次，每日3次。两组均为7d为1个疗程。治疗期间分别观察两组用药前后的症状、体征、血压的变化和不良反应。随访24个月以观察其眩晕发作的情况。

1.3疗效判定标准

治愈：眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、出汗等消失；

有效：视物旋转、恶心、呕吐消失，头晕耳呜明显减轻；

无效：上述临床症状无明显改善。（眩晕评定严格参照2006年贵阳会议标准）

采用治疗后24个月内发作次数与治疗前6个月眩晕发作次数进行比较，按分值计。眩晕程度分为级。

A级：0分（完全控制）；

B级：1～40分（基本控制）；

C级；41～80分（部分控制）；

D级：81～120分（未控制）；

E级：>120分（加重）。

1.4统计学方法采用r检验。

2结果

2.1临床疗效：见表l。

表1：两组临床疗效比较

组别	例数	治愈	有效	无效	治愈率	总有效率
							治疗组	90	80	9	1	88.9%**	98.9%*
对照组	90	22	42	26	24.4%	71.1%

与对照组比较**P<0.01，*P<0.05。

2.2眩晕改善情况：见表2。

表2：两组眩晕评定情况

组别	例数	A	B	C	D	E	总有效率
								治疗组	90	62	18	9	1	0	98.9%**
对照组	90	12	21	30	24	3	70.0%

与对照组比较**P<0.01。

根据该实验发现，本发明的人参总次苷的治疗效果好于复方丹参注射液，并且给药方式简单，用药量小，无副作用。

采用其他实施例制备的人参总次苷组合物进行临床试验，可获得相似的实验结果。

实验例2：

1资料与方法

1.1临床资料

选择美尼尔氏病住院患者180例，所有患者均能除外颅内占位以及其他原因导致的眩晕，符合中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会和中华医学会耳鼻咽喉科学分会于2006年贵阳会议制定的梅尼埃病的诊断标准。表现为反复发作性眩晕，视物旋转，恶心，呕吐，耳鸣，波动性听力损失。发作前均无明显的诱因，发作前后血压无明显的变化。将180例患者随机分成治疗组90例，男30例，女60例，年龄25～67岁，病程3～15年：对照组90例，男20例，女70例，年龄24～67岁，病程3～15年。两组年龄、性别，症状、体征等临床资料经统计学分析差异无显著性，具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均采用镇静、休息、口服倍他司丁治疗。对照组5％葡萄糖注射液200ml，生脉注射液50ml(吉林集安益盛药业有限公司生产)，静脉注射。治疗组应用实施例2提取的按照实施例6的方法制备得到的人参总次苷崩解片，口服2片/次，每日3次。两组均为7d为1个疗程。治疗期间分别观察两组用药前后的症状、体征、血压的变化和不良反应。随访24个月以观察其眩晕发作的情况。

1.3疗效判定标准

治愈：眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、出汗等消失；

有效：视物旋转、恶心、呕吐消失，头晕耳呜明显减轻；

无效：上述临床症状无明显改善。（眩晕评定严格参照2006年贵阳会议标准）

采用治疗后24个月内发作次数与治疗前6个月眩晕发作次数进行比较，按分值计。眩晕程度分为级。

A级：0分（完全控制）；

B级：1～40分（基本控制）；

C级；41～80分（部分控制）；

D级：81～120分（未控制）；

E级：>120分（加重）。

1.4统计学方法采用r检验。

2结果

2.1临床疗效：见表3。

表2：两组临床疗效比较

组别	例数	治愈	有效	无效	治愈率	总有效率
							治疗组	90	78	10	2	86.7%**	97.8%*
对照组	90	25	45	20	27.8%	77.8%

与对照组比较**P<0.01，*P<0.05。

2.2眩晕改善情况：见表2。

表2：两组眩晕评定情况

与对照组比较**P<0.01。

根据该实验发现，本发明的人参总次苷的治疗效果好于生脉注射液，并且给药方式简单，用药量小，无副作用。

采用其他实施例制备的人参总次苷组合物进行临床试验，可获得相似的实验结果。

实验例3：

1资料与方法

1.1临床资料

选择美尼尔氏病住院患者240例，所有患者均能除外颅内占位以及其他原因导致的眩晕，符合中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会和中华医学会耳鼻咽喉科学分会于2006年贵阳会议制定的梅尼埃病的诊断标准。表现为反复发作性眩晕，视物旋转，恶心，呕吐，耳鸣，波动性听力损失。发作前均无明显的诱因，发作前后血压无明显的变化。将240例患者随机分成治疗组6组，每组30例。6组年龄、性别，症状、体征等临床资料经统计学分析差异无显著性，具有可比性。

1.2治疗药物：

按照实施例6的方法制备下列人参皂苷的口腔崩解片：

人参皂苷20-(S)-Rg3口腔崩解片

人参皂苷20-(R)-Rg3口腔崩解片、

人参皂苷20-(S)-Rg2口腔崩解片、

人参皂苷20-(R)-Rg2口腔崩解片、

人参皂苷20-(S)-Rh1口腔崩解片、

人参皂苷20-(R)-Rh1口腔崩解片、

人参皂苷Rb1口腔崩解片、

人参皂苷Re口腔崩解片。

1.3治疗方法

8组患者均采用镇静、休息、口服倍他司丁治疗。对照组5％葡萄糖注射液200ml，生脉注射液50ml(吉林集安益盛药业有限公司生产)，静脉注射。同时8组患者按照下述分组服用人参皂苷口腔崩解片，口服2片/次，每日3次。两组均为7d为1个疗程。治疗期间分别观察两组用药前后的症状、体征、血压的变化和不良反应。随访24个月以观察其眩晕发作的情况。

组1：人参皂苷20-(S)-Rg3口腔崩解片

组2：人参皂苷20-(R)-Rg3口腔崩解片、

组3：人参皂苷20-(S)-Rg2口腔崩解片、

组4：人参皂苷20-(R)-Rg2口腔崩解片、

组5：人参皂苷20-(S)-Rh1口腔崩解片、

组6：人参皂苷20-(R)-Rh1口腔崩解片、

组7：人参皂苷Rb1口腔崩解片、

组8：人参皂苷Re口腔崩解片。

1.4疗效判定标准

治愈：眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、出汗等消失；

有效：视物旋转、恶心、呕吐消失，头晕耳呜明显减轻；

无效：上述临床症状无明显改善。（眩晕评定严格参照2006年贵阳会议标准）

采用治疗后24个月内发作次数与治疗前6个月眩晕发作次数进行比较，按分值计。眩晕程度分为级。

A级：0分（完全控制）；

B级：1～40分（基本控制）；

C级；41～80分（部分控制）；

D级：81～120分（未控制）；

E级：>120分（加重）。

1.5统计学方法采用r检验。

2结果

2.1临床疗效：见表3。

表2：两组临床疗效比较

组别	例数	治愈	有效	无效	治愈率	总有效率
							组1	30	26	4	1	86.7%	96.7%
组2	30	25	5	1	83.3%	96.7%
							组3	30	27	3	1	90%	96.7%
组4	30	27	4	0	90%	100.0%
							组5	30	26	4	1	86.7%	96.7%
组6	30	26	5	0	86.7%	100.0%
							组7	30	25	4	1	83.3%	96.7%
组8	30	25	3	2	83.3%	93.3%

2.2眩晕改善情况：见表2。

表2：两组眩晕评定情况

组1

例数

A

B

C

D

E

总有效率

组2	30	15	10	4	1	0	96.7%
								组3	30	16	10	2	2	0	93.3%
组4	30	15	11	3	1	0	96.7%
								组5	30	16	10	3	1	0	96.7%
组6	30	15	10	3	2	0	93.3%
								组7	30	16	11	2	1	0	96.7%
组8	30	15	10	3	2	0	93.3%

经实验比较，本发明中采用8种单体单独治疗美尼尔综合症，其治疗效果与人参总次苷的效果相当，无显著差异。

Claims (10)

1.一种人参总次苷组合物在制备治疗美尼尔氏综合症药物中的应用，所述的人参总次苷组合物中含有以下组分：

(1)以原人参二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3，所述的人参皂苷Rg3为人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；

(2)以原人参三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1，所述的人参皂苷Rg2为人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；所述的人参皂苷Rh1为人参皂苷20-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；

按重量比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和为50～65％，其中人参皂苷Rg3为10～20％，Rg2为1～16％，Rh1为1～5％。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，用于制备人参总次苷组合物的植物为人参属植物。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，用于制备人参总次苷组合物的植物为人参、三七、竹节参、西洋参、高丽参中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的人参总次苷组合物的提取制备方法包括水解步骤，所述的水解步骤用冰醋酸作为水解催化剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗美尼尔氏综合症药物中包括治疗有效量的人参总次苷组合物及药物辅料。

6.一种人参皂苷Rg3在制备治疗美尼尔氏综合症药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的治疗美尼尔氏综合症药物包括治疗有效量的人参次皂苷或人参原皂苷及药物辅料。

8.根据权利要求5或7所述的应用，其特征在于，所述的治疗美尼尔氏综合症药物的剂型为口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、栓剂或喷剂，其中口服制剂选自胶囊、普通片剂、口腔崩解片、混悬剂、口服液或缓控释制剂。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的剂型选自口腔崩解片。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的缓控释制剂为缓释片。