CN110496131B - 人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷ck的应用 - Google Patents

人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷ck的应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及医药领域，具体讲，涉及一种人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷ck的应用。本申请的人参总次苷组合物以及人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷ck可用于制备利尿剂或利尿保健品、用于制备促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物或保健品、用于制备治疗利尿剂抵抗的药物。从而解决了现有技术中的利尿剂反应不良以及利尿剂抵抗的技术问题。

Description

人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷 ck的应用
技术领域
本申请涉及医药领域，具体讲，涉及一种人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1以及人参皂苷ck的应用。
背景技术
慢性心力衰竭(congestive heart failure，简称CHF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征，临床主要表现为呼吸困难、乏力和水肿。几乎所有类型的心脏、大血管疾病的最终归宿都是心力衰竭，其发病率及致死率呈逐年上升趋势。心衰一旦发病，不仅严重影响患者的生活质量，也大大缩短患者的生命，高达50％左右的患者均在5年内死亡，其较高的病死率甚至与恶性肿瘤相仿。
水钠潴留是慢性心力衰竭(CHF)的重要病理生理改变之一。心脏和肾脏是机体重要器官，维持机体内环境的稳定有赖于心脏和肾脏的密切协作，病理状态下，心功能不全往往合并肾功能减退。伴随慢性心力衰竭的心输出量下降，外周血管灌注压下降，引起一系列神经激素包括交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、精氨酸加压素(AVP)系统等的激活，使得水钠重吸收增多，液体潴留，进而肾功能受损，而肾小球滤过率的下降又会加重水钠潴留。此过程一旦启动，心肾之间即形成恶性循环，病情逐渐恶化，临床通常称之为“心肾综合征(CRS)”。作为CHF的终末状态，心肾综合征导致机体水代谢紊乱更为突出。
利尿剂是容量负荷过重性疾病的一线用药，其目的是建立钠和水的最终平衡。利尿剂反应不良是急性心衰患者中一个极其重要的问题，它潜在的病理生理机制是多方面的。肾小管钠分泌的调节有几个连续的转运途径，不同类别的利尿剂作用于不同的钠转运途径。例如，乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下2/3的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来促进其碱性利尿的作用。甘露醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近端小管，来抑制肾小管的重吸收。袢利尿剂作用于在髓袢升支粗段，可以减少钠氯的重吸收。盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗盐皮质激素的受体在集合管发挥作用，因此减少了钠的重吸收。
利尿剂抵抗是指足够剂量或增加剂量也无法解除水肿充血症状。临床症状可以表现为：①每天使用呋塞米80mg以上仍然持续性水肿；②钠排出量占负荷的比例<0.2％；③160mg呋塞米口服，每天两次，排钠量少于90mmol。
利尿剂抵抗的机制有以下几个方面：
1、利尿剂的药物学及药效学的变化
CHF患者利尿剂的量效曲线发生右移和下移，利尿剂在尿液中的峰度降低，达峰时间延长，结果使利尿阈值升高和最大利尿效应下降，最终产生利尿剂抵抗。
2、远曲小管上皮细胞增生肥大
由于袢利尿剂抑制钠重吸收，导致大量Na+转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加，引起细胞超微结构的改变，相应增加肾脏溶质量吸收以及其他适应机制，长期使用利尿剂可引起远离袢利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大。
3、利尿剂的吸收障碍
心力衰竭时常伴有胃肠道瘀血，肠管水肿或小肠低灌注影响利尿剂在肠道的吸收，使利尿效果下降。同时由于肝脏瘀血及肝脏灌注不足导致肝功能受损，使肝脏合成蛋白的能力下降，影响蛋白与利尿剂的结合。
4肾功能损害
心衰时由于肾血流下降和肾小管输送利尿剂的作用受损，同时累积的阴离子对协同转运体的竞争，近端小管运输系统(有机离子/Na+-协同转运体)的转运能力下降，从而导致利尿剂抵抗的产生。肾功能受损易导致蛋白丢失，并且肝功能受损蛋白合成不足，易产生低蛋白血症，影响利尿剂与血浆白蛋白的结合。
5利尿后钠潴留
当短效利尿剂在小管液中的浓度低于利尿阈值约6h后，肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加，这被称作利尿后钠潴留。
因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降等均会影响利尿剂发挥作用。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
本申请的发明目的在于提出一种人参总次苷组合物、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck的应用。
本申请第一方面提出人参总次苷组合物在用于制备利尿剂或利尿保健品中的应用。
本申请第二方面提出人参总次苷组合物在用于制备促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物或保健品中的应用。
本申请第三方面提出人参总次苷组合物在用于制备治疗利尿剂抵抗的药物中的应用。
可选的，所述利尿剂、所述促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物、所述治疗利尿剂抵抗的药物中包括治疗有效量的人参总次苷组合物及药物辅料。
可选的，所述人参总次苷组合物中含有以下组分：
(1)以原人参二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3，所述人参皂苷Rg3为人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；
(2)以原人参三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1，所述人参皂苷Rg2为人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；所述人参皂苷Rh1为人参皂苷20-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；
按重量比计，以所述人参原二醇、所述人参原三醇为苷元的人参皂苷的和为50～65％，其中所述人参皂苷Rg3为10～20％，所述Rg2为1～16％，所述Rh1为1～5％。
可选的，所述人参总次苷组合物中还含有人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷Rh2。
本申请第四方面提出人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck在用于制备利尿剂或利尿保健品中的应用。
本申请第五方面提出人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck在用于制备促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物或利尿保健品中的应用。
本申请第六方面提出人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck在用于制备治疗利尿剂抵抗的药物中的应用。
可选的，所述利尿剂、所述促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物、所述治疗利尿剂抵抗的药物中包括治疗有效量的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck及药物辅料。
本申请的技术方案至少具有以下有益的效果：
本申请的人参总次苷组合物以及人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1、人参皂苷ck的应用，解决了现有技术中的利尿剂反应不良以及利尿剂抵抗的缺陷。
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。
具体实施方式
本申请实施例第一方面提出一种人参总次苷组合物在用于制备利尿剂或利尿保健品中的应用。本申请实施例用于制备利尿剂或利尿保健品的人参总次苷组合物是人参皂苷部分水解，脱掉部分糖基的降解产物次生皂苷的混合物，本申请经过锐意研究发现，人参总次苷组合物具有利水利钠的作用，对钾离子没有影响，因此，可作为利尿剂或者利尿保健品应用。在传统中医理论，普遍认为人参没有利水的作用，并认为人参具有抗利尿的作用(“补气药利尿与利尿作用及其临床配伍应用”，《辽宁中医大学学报》，2014年7月)，认为人参原植物中含有的皂苷——人参皂苷Re，具有抗利尿的作用(“人参皂苷Re对心肌缺血大鼠的保护作用及其机制的研究”，吉林大学硕士学位论文，曹姗姗，2010)。而本申请研究发现，作为经过水解得到的人参总次苷组合物，具有显著的利水利钠作用，对钾离子没有影响。且当其作为利尿剂使用时，不会产生利尿剂反应不良和利尿剂抵抗的不良反应。并且，人参总次苷安全性高，无明显副作用，还具有其他保健或治疗效果。
本申请的人参总次苷组合物中含有以下组分：(1)以原人参二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3，人参皂苷Rg3为人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；(2)以原人参三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1，人参皂苷Rg2为人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；人参皂苷Rh1为人参皂苷20-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；按重量比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和为50～65％，其中人参皂苷Rg3为10～20％，Rg2为1～16％，Rh1为1～5％。
其中，人参总次苷组合物中还含有人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷Rh2。
其中，用于制备人参总次苷组合物的植物为人参属植物，具体可选自人参、三七、竹节参、西洋参、高丽参中的至少一种。
其中，人参总次苷组合物的提取制备方法包括水解步骤，水解步骤用醋酸作为水解催化剂。
具体的，人参总次苷组合物可采用以下方法进行制备：
(1)人参总皂苷提取液制备：将人参属植物用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；
(2)水解液制备：用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液，催化剂选自冰醋酸、丙酸、盐酸、硫酸；水解反应在80℃～100℃条件下进行，水解时间为3～8小时；优选冰醋酸水解反应在98℃～99℃条件下进行，水解时间为4～6小时；
(3)树脂吸附：水解液通过大孔树脂吸进行附柱，大孔树脂为苯乙烯类大孔树脂，包括苯乙烯类：大孔树脂、乙基苯乙烯类大孔树脂、甲基苯乙烯类大孔树脂；
(4)脱除杂质：吸收了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；碱水是选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液，浓度为0.1％～5.0％；优选氢氧化钠为0.3％～0.7％，氢氧化钾0.4％～0.8％，碳酸钠或碳酸钾0.6％～1.5％；洗脱除去杂质用的乙醇浓度在35％以下，优选15％～25％；
(5)洗脱、浓缩、干燥：脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集35％以上的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得人参总次苷药物组合物，乙醇浓度在35％以上，优选60％～80％。
本申请实施例第二方面提出一种人参总次苷组合物在用于制备促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物或保健品中的应用。
本申请实施例第三方面提出人参总次苷组合物在用于制备治疗利尿剂抵抗的药物中的应用。当患者出现尿剂反应不良和利尿剂抵抗时，由于人参总次苷具有改善微循环、消除组织水肿的技术效果，因此，可改变病患肠道水肿的状态，从而增加肠道对口服利尿剂的吸收，进而显著改善利尿剂抵抗。其次，当发生利尿剂抵抗时，肾脏高压，流入肾脏的血流减少，由于人参总次苷可改善肾脏微循环，从而可增加肾脏血流量，从而显著增强利尿剂的作用。
具体的，利尿剂、促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物、治疗利尿剂抵抗的药物中包括治疗有效量的人参总次苷组合物及药物辅料。其中，治疗有效量可为10mg/天～600mg/天。具体用量可结合具体情况进行调整。药物辅料可根据剂型的不同进行常规选择。剂型可为口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、栓剂或喷剂，其中口服制剂选自胶囊、普通片剂、口腔崩解片、混悬剂、口服液或缓控释制剂。
本申请实施例第四方面提出一种人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1、人参皂苷ck在用于制备利尿剂中的应用。
其中，人参次苷Rk1的结构式如式(I)所示；人参次苷Rg5的结构式如式(II)所示，人参皂苷ck的结构式如式(III)所示。人参次苷Rg5和人参次苷Rk1为顺反异构体，是由人参皂苷Rb类(原生苷)经过水解产生的。人参次苷化合物在自然界中的几乎不存在的，而是在对人参的加工过程中，人参皂苷类水解产生的人参次生皂苷。
Figure BDA0001665939110000071
R1为Glc-Glc-；R2为H；
(I)
Figure BDA0001665939110000072
R3为Glc-Glc-；R4为H；
(II)
Figure BDA0001665939110000073
本申请通过针对人参总次苷组合物中的具体成分的深入研究发现，人参总次苷中，人参次生皂苷中人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1、人参皂苷ck的利水利钠作用尤为显著。
本申请实施例第五方面提出人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck在用于制备促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物或利尿保健品中的应用。
本申请实施例第六方面提出人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1或人参皂苷ck在用于制备治疗利尿剂抵抗的药物中的应用。由于人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷ck具有较强的改善微循环、消除组织水肿的技术效果，以及较强的改善肾脏微循环、从而可增加肾脏血流量的技术效果，因此，可改变病患肠道水肿的状态，从而增加肠道对口服利尿剂的吸收，进而显著改善利尿剂抵抗，显著增强利尿剂的作用。
制备例1
取人参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在98～99℃条件下水解4小时。水解液加等体积的水，通过DM2型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用3.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷组合物。
用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为5.7％，20-(R)-Rg3为5.7％，20-(S)-Rg2为7.3％，20-(R)-Rg2为7.3％，20-(S)-Rhl为2.2％，20-(R)-Rhl为2.2％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。
制备例2
取三七饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在98～99℃条件下水解6小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷组合物。
用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Rg3为9.0％，20-(S)-Rg2为2.1％，20-(R)-Rg2为2.1％，20-(S)-Rhl为1.8％，20-(R)-Rhl为1.8％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。
制备例3
取西洋参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在98～99℃条件下水解7小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷组合物。
用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为8.7％，20-(R)-Rg3为8.7％，20-(S)-Rg2为3.4％，20-(R)-Rg2为3.4％，20-(S)-Rhl为1.8％，20-(R)-Rhl为1.8％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。
制备例4：
取竹节参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在98～99℃条件下水解3小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷组合物。
用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Rg3为9.0％，20-(S)-Rg2为2.5％，20-(R)-Rg2为2.5％，20-(S)-Rhl为2.0％，20-(R)-Rhl为2.0％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。
制备例5：
取高丽参饮片10kg，用70％乙醇回流提取3次，每次用5倍量的溶剂，每次3小时。合并提取液，减压浓缩。浓缩液加等体积的99％的冰醋酸，在98～99℃条件下水解4小时。水解液加等体积的水，通过D10l型大孔树脂柱。上样完全后用水洗脱至近无色，续用0.5％氢氧化钠洗脱，用水洗脱至中性用20％乙醇洗脱，最后用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩至流浸膏，在70℃真空干燥，得人参总次苷组合物。
用高压液相色谱法测定各有效成分的含量：20-(S)-Rg3为9.0％，20-(R)-Rg3为9.0％，20-(S)-Rg2为3.3％，20-(R)-Rg2为3.3％，20-(S)-Rhl为1.6％，20-(R)-Rhl为1.6％。以人参皂苷20-(R)-Rg3为对照品，测定人参总次苷的含量为65％。
实施例1：人参总次苷对慢性心衰大鼠的利尿治疗作用
1.实验材料
1.1药品与试剂
1.1.1受试药
人参总次苷组合物粉，采用前述方法制备得到。临用时以0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)配制成所需浓度药液，供动物给药用。
1.1.2阳性对照药
心宝丸，广东心宝药业科技有限公司生产，规格为60 mg/丸，批号20170305。临用时将药丸研碎后，时以0.5％CMC配制成所需浓度药液，供动物给药用。
1.1.3试剂
Na+试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20171016。
K+试剂盒(微板)，南京建成生物工程研究所产品，批号20171016。
1.2动物
SD大鼠，SPF级，雄性，293.9±12.6(270～319)g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(京)2016-0011。
1.3仪器
MP150多导生理信号采集系统，美国Biopac system Inc产品。
Vevo 770TM-120多普勒超声仪，Visual Sonics公司产品。
2.实验方法
2.1模型制备
大鼠在腹腔注射3％戊巴比妥钠60mg/kg全麻的条件下，仰卧位固定于手术台上。胸部前外侧手术野去毛，常规消毒。切开皮肤、肌层，肌层行荷包缝合，左侧第四肋间隙开胸，以环形钩拉出心脏。在左心耳下方3～4mm处的冠脉前降支位置，以6/0无损伤丝线穿线，结扎冠状动脉前降支。将心脏放回胸腔，排空胸腔内空气，关闭胸腔(假手术组动物仅在相应冠脉位置穿线，不进行结扎，其它手术过程与结扎动物相同)，缝合肌层及皮肤。
冠脉结扎4周后，多普勒超声仪测定心脏功能，与手术前进行比较，以M型超声心动图的射血分数(LVEF)下降30％以上作为模型制备成功标准。
2.2分组及给药
冠脉结扎4周形成慢性心衰后，按LVEF程度随机分4组，每组10只。分别为模型对照组、人参总次苷100、200mg/kg组，阳性药对照心宝丸组，另设假手术组10只。假手术组和模型对照组给予0.5％CMC；受试药组分别给予人参总次苷100、200mg/kg；阳性药对照组分别给予心宝丸75mg/kg。各组均为灌胃给药，体积10ml/kg；每天1次，连续30天。
2.3尿量测定
各组大鼠于给药25天后，给予2ml/100g体重的NS皮下注射进行水负荷，并辅助大鼠排空尿液，放入代谢笼，准确计量0～2h、2～24h尿量。以尿量(ml)与体重100BW(100g)比值(ml/100gBW)，表示尿量排泄程度。
2.4尿电解质测定
取0～2h、2～24h尿液，化学法测定Na+、K+离子浓度，并计算尿液中Na+、K+排出速率。
2.5统计学处理
所有数据均以均数±标准差
Figure BDA0001665939110000121
表示，正态性、方差齐性资料采用单因素方差分析组间差异性，两组间比较采用LSD法；非正态、方差不齐资料采用Kruskal wallis非参数检验；P<0.05表示组间差异具有统计学意义。
3.实验结果
3.1对尿量的影响
与假手术组比较，模型对照组尿量出现降低趋势，提示大鼠慢性心衰出现水钠潴留。人参总次苷100、200mg/kg组给药后，对0～2h尿量/100BW比值无明显影响，可使2～24h尿量/100BW比值较模型对照组分别增加50.5％(P<0.001)、57.8％(P<0.001)，0～24h尿量/100BW比值分别增加47.3％(P<0.001)、55.0％(P<0.001)。阳性对照心宝丸组75mg/kg对尿量/100BW比值无明显影响(P>0.05)；人参总次苷100mg/kg组与心宝丸组75mg/kg比较，2～24h尿量/100BW比值作用强(50.5％vs 20.5％，P<0.05)，0～24h尿量/100BW比值作用强(47.3％vs19.4％，P<0.05)。人参总次苷200mg/kg组与心宝丸组75mg/kg比较，2～24h尿量/100BW比值作用强(57.8％vs20.5％，P<0.01)，0～24h尿量/100BW比值作用强(55.0％vs19.4％，P<0.01)；结果见表1。
表1人参总次苷对慢性心衰大鼠尿量的影响(
Figure BDA0001665939110000122
n＝10)
Figure BDA0001665939110000123
注：1.与假手术组比较：P>0.05；
2.与模型对照组比较：***P<0.001；
3.人参总次苷100mg/kg组与心宝丸75mg/kg比较：@P<0.05；
4.人参总次苷200mg/kg组与心宝丸75mg/kg比较：$$P<0.01。
3.2对尿电解质排泄的影响
与假手术组比较，模型对照组2～24h、0～24h尿钠排泄速率出现降低，提示大鼠心衰出现水钠潴留。人参总次苷100、200mg/kg组给药后，2～24h尿钠排泄速率较模型对照组分别增加20.0％(P<0.05)、51.7％(P<0.001)，0～24h尿钠排泄速率较模型对照组分别增加16.9％(P<0.05)、44.6％(P<0.001)。阳性对照心宝丸组可使2～24h尿钠排泄速率较模型对照组增加16.7％(P>0.05)，无统计学差异；阳性对照心宝丸组可使0～24h尿钠排泄速率较模型对照组增加13.8％(P>0.05),无统计学差异；人参总次苷200mg/kg与心宝丸组比较，对尿钠排泄速率作用强(2～24h，51.7％vs 16.7％，P<0.001；0～24h，44.6％vs 13.8％，P<0.001)。
与模型对照组比较。人参总次苷100、200mg/kg组、阳性对照心宝丸组给药后对尿钾排泄无明显影响。结果见表2、3。
表2人参总次苷对慢性心衰大鼠尿Na+排泄的影响(
Figure BDA0001665939110000131
n＝10)
Figure BDA0001665939110000132
注：1.与假手术组比较：△△P<0.01,△△△P<0.001；
2.与模型对照组比较：*P<0.05,***P<0.001；
3.人参总次苷200mg/kg组与心宝丸组75mg/kg比较：$$$P<0.001。
表3人参总次苷对慢性心衰大鼠尿K+排泄的影响(
Figure BDA0001665939110000141
n＝10)
Figure BDA0001665939110000142
注：1.与假手术组比较：P>0.05；
2.与模型对照组比较：P>0.05。
由上述实验结果可知，人参总次苷具有明显的利尿作用即能明显增加尿量排泄，减轻水钠潴留，且对尿钾排泄无明显影响。人参总次苷对心肌缺血引起的心衰大鼠水钠潴留具有明显的利尿治疗作用。
实施例2：人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1、人参皂苷ck对慢性心衰大鼠的利尿治疗作用
实验材料和实验方法同实施例1。区别在于：
受试药：人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1、人参皂苷ck(市售)。临用时以0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)配制成所需浓度药液，供动物给药用。
分组及给药：冠脉结扎4周形成慢性心衰后，按LVEF程度随机分4组，每组10只。分别为模型对照组、人参皂苷Rg5组、人参皂苷Rk1组和人参皂苷ck组，另设假手术组10只。假手术组和模型对照组给予0.5％CMC；受试药组分别给予人参皂苷Rg5 100mg/kg、人参皂苷Rk1 100mg/kg、人参皂苷ck 100mg/kg；每天1次，连续30天。
实验结果
1对尿量的影响
结果见表4。
表4人参皂苷Rg5、Rk1、ck对慢性心衰大鼠尿量的影响(
Figure BDA0001665939110000151
n＝10)
Figure BDA0001665939110000152
注：1.与假手术组比较：P>0.05；
2.与模型对照组比较：***P<0.001。
2对尿电解质排泄的影响
结果见表5、6。
表5人参皂苷Rg5、Rk1、ck对慢性心衰大鼠尿Na+排泄的影响(
Figure BDA0001665939110000153
n＝10)
Figure BDA0001665939110000154
注：1.与假手术组比较：△△P<0.01,△△△P<0.001；
2.与模型对照组比较：*P<0.05,***P<0.001。
表6人参皂苷Rg5、Rk1、ck对慢性心衰大鼠尿K+排泄的影响(
Figure BDA0001665939110000161
n＝10)
Figure BDA0001665939110000162
注：1.与假手术组比较：P>0.05；
2.与模型对照组比较：P>0.05。
以上实验结果说明，人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷ck均具有明显的利尿作用即能明显增加尿量排泄，减轻水钠潴留，且对尿钾排泄无明显影响。人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷ck均对心肌缺血引起的心衰大鼠水钠潴留具有明显的利尿治疗作用。
实施例3
1资料与方法
1.1临床资料
60例心衰患者，在积极治疗心力衰竭和基础疾病、并且在口服足量利尿剂和基础上每天尿量仍＜800ml。男45例，女15例；年龄(72.20±7.45)岁。
1.2治疗方法
随机分为4组，每组12人。在常规治疗心力衰竭基础上(包括限水限盐、强心、血管紧张素转化酶抑制剂、控制感染及血压、纠正水电解质紊乱及对症支持治疗)，第一组口服人参总次苷组合物120mg/天，第二组口服人参皂苷Rg5 100mg/天、第三组口服人参皂苷Rk1100mg/天，第四组口服人参皂苷ck 100mg/天。连续用药28d。常规监测肾功能和电解质，酌情口服或静脉补充氯化钾。
1.3观察指标
治疗28d后将尿量、体质量与治疗前的数据相比较。
1.4统计学方法
计量资料以x±s表示，治疗前后比较用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
治疗后的尿量明显增多(P＜0.05)，体重明显下降(P＜0.05)。实验结果见表7。
表7：治疗前后尿量、体重比较(x±s)
时期 尿量(ml) 体质量(kg)
治疗前 602.21±140.32 64.54±5.56
治疗后第一组 2334.32±565.57* 59.97±6.58*
治疗后第二组 2412.43±321.81* 59.22±5.45*
治疗后第三组 2432.16±436.87* 59.15±5.79*
治疗后第四组 2430.21±456.32* 59.54±5.48*
注：与治疗前比较，*P＜0.05。
本申请虽然以较佳实施例公开如上，但并不是用来限定权利要求，任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下，都可以做出若干可能的变动和修改，因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。

Claims (3)

1.人参皂苷Rg5或人参皂苷Rk1作为唯一活性成分在用于制备治疗心力衰竭患者尿量减少的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为用于促进钠离子和水分排出从而增加尿量的药物。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的应用，其特征在于，所述药物中包括治疗有效量的人参皂苷Rg5或人参皂苷Rk1及药物辅料。
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