CN108096318B - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途。所述药物组合物包括如下组分：丹参总酚酸提取物8～25wt％，三七总皂苷提取物45～70wt％和天然冰片20～32wt％。本发明的药物组合物疗效提高，且未显示胃肠刺激性的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，还涉及该组合物的制备方法和用途。
背景技术
复方丹参片始创于1975年，由上海中药二厂研制，于1977年被中国药典收录，至今已在临床使用40年。该方主要由丹参、三七以及冰片组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效，临床上主要用于冠心病、胸闷以及心绞痛。近年来，由于该方广泛应用于临床，不仅在剂型上多次优化，在主治上也几经扩展，目前在临床上还可用于脑中风、糖尿病、高血脂以及妇科杂病等疾病。
由于复方丹参片的卓越疗效，对其研究也逐渐深入，并出现了众多在复方丹参片基础上的改良处方，通常是由丹参提取物、三七提取物、冰片或类似物质制成的药物组合物。其中冰片可以用天然冰片和合成冰片；冰片类似物质有樟脑、降香油等。例如中国专利申请03144310.9公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，按重量比计由丹参提取物5～80％、三七提取物15～93％、冰片或樟脑2～15％组成。中国专利申请200510014838.7公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，按重量比计由丹参提取物60～95％、三七提取物2.5～25％、冰片或樟脑2.5～15％组成。中国专利申请200510014850.8公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，按重量比计由含50～98％丹参素的丹参提取物2.5～40％、含70～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物2.5～40％、含70～98％三七总皂苷的三七提取物15～93％和天然冰片或降香油2～15％组成。上述治疗心脑血管疾病的中药组合物均是在复方丹参处方基础上的改进。此外，中国专利申请200610024206.3公开了一种治疗心血管疾病的口腔崩解片，其含有丹参总酚酸和三七总皂苷，且不含有冰片，并认为因此改变了药物服用量大且稳定性差的缺陷。中国专利申请200910242525.5公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其包含人参总皂苷与丹参总酚酸，同样不含有冰片。
通常认为，冰片或其类似物质容易造成胃肠刺激性而发生毒副作用，因而在目前的复方丹参相关药物配方中，冰片或其类似物质的含量限制在15wt％以下，实际则控制在10wt％以下。另外，相较于天然冰片，合成冰片价格低廉，樟脑、降香油等也具有辛散作用，且价格更低，因而目前倾向于用这些物质替代天然冰片，甚至不添加冰片。
发明内容
本申请发明人通过对复方丹参药物组合物的配方的深入研究，发现当采用天然冰片，且增大复方丹参药物配方中天然冰片的比例，并将丹参提取物与三七提取物的配比控制在一定范围内时，天然冰片能够显著增强丹参和三七中活性组分的药效，提高疗效，同时并未显示胃肠刺激性的副作用。在此发现的基础上完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物对心脑血管疾病具有较好的治疗作用。
本发明的另一目的在于提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供用于治疗心脑血管疾病的药物制剂。
本发明的又一目的在于提供所述药物组合物的制药用途。
本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其包括如下组分：丹参总酚酸提取物8～25wt％，三七总皂苷提取物45～70wt％和天然冰片20～32wt％。
根据本发明的药物组合物，优选地，其包括如下组分：丹参总酚酸提取物10～20wt％，三七总皂苷提取物52～65wt％和天然冰片22～30wt％。
根据本发明的药物组合物，优选地，其包括如下组分：
丹参总酚酸提取物15wt％，三七总皂苷提取物58wt％和天然冰片27wt％；或者
丹参总酚酸提取物13wt％，三七总皂苷提取物65wt％和天然冰片22wt％；或者
丹参总酚酸提取物20wt％，三七总皂苷提取物60wt％和天然冰片20wt％。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述药物组合物的活性组分仅由上述丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片组成。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述丹参总酚酸提取物中丹酚酸B的含量为50～70wt％。
本发明还提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的药物组合物的制备方法，包括将所述丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片混合均匀的步骤。
根据本发明的制备方法，优选地，包括将天然冰片溶解于羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，干燥，得到所述药物组合物。
根据本发明的制备方法，优选地，所述制备方法还包括丹参总酚酸提取物的制备步骤，包括：
(1)将丹参用水提取，得到水提取液，浓缩，加入90～100vol％的乙醇水溶液至含醇量为75～85vol％，滤过，滤液浓缩，得到浓缩液；
(2)将所述浓缩液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱至洗脱液无糖反应，再用30～50vol％乙醇水溶液洗脱至洗脱液用三氯化铁～铁氰化钾试剂反应变绿且无沉淀生成为止，收集用30～50vol％乙醇水溶液洗脱得到的洗脱液，干燥，得到丹参总酚酸提取物。
本发明还提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物制剂，其包括上述的药物组合物。
本发明还提供上述药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物将丹参提取物与三七提取物的配比控制在合适范围内，同时增大天然冰片的重量比例，显著增强了丹参总酚酸和三七总皂苷的活性组分的药效，疗效提高，且未显示胃肠刺激性的副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
在本发明中，vol％表示体积百分比，wt％表示重量百分比。
＜药物组合物＞
本发明的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物包括如下组分：丹参总酚酸提取物8～25wt％，三七总皂苷提取物45～70wt％和天然冰片20～32wt％。本发明中，优选地，所述药物组合物包括如下组分：丹参总酚酸提取物10～20wt％，三七总皂苷提取物52～65wt％和天然冰片22～30wt％。根据本发明优选的实施方式，所述药物组合物的活性成分仅由上述丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片组成。例如，所述药物组合物仅由上述丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片组成。将丹参提取物与三七提取物的配比控制在上述范围，同时增大天然冰片的重量比例，这样可以显著增强丹参总酚酸和三七总皂苷的活性组分的药效，且未显示胃肠刺激性的副作用。
根据本发明的一个实施方式，所述药物组合物包括如下组分：丹参总酚酸提取物15wt％，三七总皂苷提取物58wt％和天然冰片27wt％。根据本发明的另一个实施方式，所述药物组合物由如下组分组成：丹参总酚酸提取物13wt％，三七总皂苷提取物65wt％和天然冰片22wt％。根据本发明的再一个实施方式，所述药物组合物由如下组分组成：丹参总酚酸提取物20wt％，三七总皂苷提取物60wt％和天然冰片20wt％。根据本发明优选的实施方式，所述药物组合物仅由上述重量配比的丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片组成。
本发明中，所述丹参总酚酸提取物中丹酚酸B的含量可以为50～70wt％，优选为52～65wt％，更优选为52～62wt％。所述三七总皂苷提取物可以来自市售产品，也可以用三七药材提取制备，只要符合2015年版《中国药典》一部第393～394页“三七总皂苷”项下相关规定即可。本发明中，所述天然冰片符合2015年版《中国药典》一部第59～60页“天然冰片(右旋龙脑)”项下相关规定。
＜药物组合物的制备方法＞
本发明的药物组合物的制备方法包括将所述丹参总酚酸提取物、三七总皂苷提取物和天然冰片混合均匀的步骤。所述混合方法不限，只要将三者混合均匀即可。根据本发明的一个实施方式，首先将天然冰片溶解于羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，干燥，得到所述药物组合物。所述羧甲基纤维素钠水溶液的浓度可以为0.1～2wt％，优选为0.2～1wt％，再优选为0.5～0.8wt％。根据本发明的一个实施方式，所述羧甲基纤维素钠水溶液的浓度可以为0.5wt％。采用该方法进行混合，能够更高效地实现均匀混合。
本发明中，优选地，所述药物组合物的制备方法还包括所述丹参总酚酸提取物的制备方法。
根据本发明优选的实施方式，所述丹参总酚酸提取物的制备方法包括如下步骤：
(1)将丹参用水提取，得到水提取液，浓缩，加入90～100vol％的乙醇水溶液至含醇量为75～85vol％，滤过，滤液浓缩，得到浓缩液；
(2)将所述浓缩液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱至洗脱液无糖反应，再用30～50vol％乙醇水溶液洗脱至洗脱液用三氯化铁～铁氰化钾试剂反应变绿且无沉淀生成为止，收集所述30～50vol％乙醇水溶液的洗脱液，干燥，得到丹参总酚酸提取物。
步骤(1)中，将丹参用水提取的方法可以采用加热回流提取法、煎煮法或超声提取法中的至少一种。根据本发明的一个实施方式，采用加热回流提取法，且加热温度可以为70～100℃，更优选为70～90℃，再优选为80℃。加热回流提取的次数可以为1～4次，优选为2～3次。每次加水量为丹参重量的5～10倍，优选为6～8倍。每次提取时间可以为0.5～2.5小时，优选为0.5～1.5小时。根据本发明的一个实施方式，将丹参加8倍量去离子水于80℃加热回流提取1小时，滤过，得到第一滤液和第一滤渣；将第一滤渣加6倍量去离子水于80℃加热回流提取0.5小时，得到第二滤液和第二滤渣；将第二滤渣加6倍量去离子水于80℃加热回流提取0.5小时，得到第三滤液和第三滤渣；将所述第一滤液、第二滤液和第三滤液合并，得到所述水提取液。
根据本发明的制备方法，具体地，步骤(1)中，将所述水提取液于60℃减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)，然后采用90～100vol％的乙醇水溶液、优选为95vol％的乙醇水溶液调节含醇量达到75～85vol％，优选为80vol％；静置6～24h，优选静置10～18h后，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至无醇味，得到所述浓缩液。
根据本发明的制备方法，步骤(2)中，所述大孔吸附树脂柱优选为AB-8大孔吸附树脂柱。所述乙醇水溶液的浓度为30～50vol％，优选为35～45vol％，更优选为40vol％。优选地，所述30～50vol％乙醇水溶液的洗脱液经过浓缩处理后再进行干燥。所述浓缩优选为将30～50vol％乙醇水溶液的洗脱液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(50℃)。步骤(2)中，所述干燥的方法可以为减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥，并优选为喷雾干燥。
＜药物制剂及用途＞
本发明的用于治疗心脑血管疾病的药物制剂包含上述药物组合物。所述药物制剂还可以包括或不包括药学上可接受的辅料，例如羧甲基纤维素钠等。所述药物制剂的剂型不限，例如可以为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、液体口服制剂、注射剂、喷雾剂等。
本发明还提供上述药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。
以下通过具体实施例和实验例来详细说明本发明的实施方式和技术效果。
以下实施例中，三七总皂苷提取物购自云南植物药业有限公司公司，质量符合2015年版《中国药典》一部第393～394页“三七总皂苷”项下相关规定。天然冰片购自湖南新晃县龙脑开发有限责任公司，质量符合2015年版《中国药典》一部第59～60页“天然冰片(右旋龙脑)”项下相关规定。合成冰片购自青原区传承香料油提炼厂，质量符合2015年版《中国药典》一部第146页“冰片(合成龙脑)”项下相关规定。
制备例1
将丹参加8倍量去离子水于80℃加热回流提取1小时，滤过，得到第一滤液和第一滤渣；将第一滤渣加6倍量去离子水于80℃加热回流提取0.5小时，得到第二滤液和第二滤渣；将第二滤渣加6倍量去离子水于80℃加热回流提取0.5小时，得到第三滤液和第三滤渣；将所述第一滤液、第二滤液和第三滤液合并，得到所述水提取液。将所述水提取液于60℃减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)，冷却至室温，加95vol％乙醇水溶液至含醇量达80vol％，静置12h，滤过，滤液回收乙醇，并于60℃减压浓缩至无醇味，得到浓缩液。将浓缩液上AB～8大孔吸附树脂(丹参生药量与大孔吸附树脂的比例为1:4)，用去离子水洗至流出液无糖反应，继续用40vol％乙醇水溶液洗脱，至洗脱液加三氯化铁-铁氰化钾试剂变绿且无沉淀为止，收集该40vol％乙醇水溶液的洗脱液，60℃减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(50℃)，喷雾干燥，得到丹参总酚酸提取物(丹酚酸B的含量为60.5wt％)。
实施例1
取制备例1的丹参总酚酸提取物16.1重量份、三七总皂苷提取物55.4重量份和天然冰片28.5重量份；将天然冰片溶于浓度为0.5wt％的羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，喷雾干燥，得到药物组合物A。
实施例2
取制备例1的丹参总酚酸提取物13重量份、三七总皂苷提取物65重量份和天然冰片22重量份；将天然冰片溶于浓度为0.5wt％的羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，喷雾干燥，得到药物组合物B。
实施例3
取制备例1的丹参总酚酸提取物20重量份、三七总皂苷提取物60重量份和天然冰片20重量份，于搅拌机内混合均匀，得到药物组合物C。
对比例1
取制备例1的丹参总酚酸提取物16.1重量份、三七总皂苷提取物55.4重量份和合成冰片28.5重量份；将合成冰片溶于浓度为0.5wt％的羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，喷雾干燥，得到药物组合物D1。
对比例2
采用中国专利申请200510014838.7实施例一的方法，制备得到药物组合物D2。
实验例1
选取雄性SD大鼠100只，体重240g±10g，其中80只行左冠状动脉结扎术，术后成活47只，分为五组，分别为：
阳性药卡托普利对照组(简称阳性对照组)8只，每只灌胃给予卡托普利35mg/kg；
药物组合物A组(简称A组)9只，每只灌胃给予药物组合物A 58.85mg/kg；
药物组合物D1组(简称D1组)10只，每只灌胃给予药物组合物D1 58.85mg/kg；
药物组合物D2组(简称D2组)10只，每只灌胃给予药物组合物D2 58.85mg/kg。
模型组10只，每只灌胃给予相同体积的蒸馏水；
另选12只做假手术组，行左冠状动脉只穿线不结扎；同时设立空白组10只做平行对照，均给予相同体积的蒸馏水。
每日1次，连续28天。
给药完成后，采用1wt％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后取材，腹主动脉取血，留取血清；心脏组织取梗死边缘区域，液氮冻存。采用Vevo2000影像系统对各组大鼠心脏的长轴与短轴切面进行检测，测定左室收缩末内径(LVID:s)、舒张末内径(LVID:d)、左室射血分数(EF)和左室面积变化率(FAC)。实验结果见表1。
表1
注：与模型组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01。
实验例2
以实验例1的方法制备大鼠模型，分为3组，每组6只。三组大鼠模型分别口服灌胃给予制备例1的丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物(重量比为16.1:55.4)、药物组合物A和药物组合物D2。分别于给药后0min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、24h的采血时间点在大鼠眼眶取血0.2mL，立即移入肝素管中，离心分离血浆，-20℃贮存，采用UPLC-MS/MS分析样品的血药浓度。实验结果见表2。
表2
注：与丹参总酚酸+三七总皂苷组比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
实验例3
利用多道生理仪经大鼠颈动脉插管至左心室监测左心室内血流压力变化，检测左室血流动力学各项指标，包括左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVDP)、等容收缩期左心室压力上升最大速率(+dP/dt Max)和等容舒张期左心室压力下降最大速率(-dP/dt Max)。实验结果见表3。
表3
注：与模型组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (6)
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，取丹参总酚酸提取物16.1重量份、三七总皂苷提取物55.4重量份和天然冰片28.5重量份；将天然冰片溶于浓度为0.5wt％的羧甲基纤维素钠水溶液中，然后加入丹参总酚酸提取物和三七总皂苷提取物，混合均匀，喷雾干燥，得到药物组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丹参总酚酸提取物中丹酚酸B的含量为50～70wt％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括丹参总酚酸提取物的制备步骤，包括：
(1)将丹参用水提取，得到水提取液，浓缩，加入90～100vol％的乙醇水溶液至含醇量为75～85vol％，滤过，滤液浓缩，得到浓缩液；
(2)将所述浓缩液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱至洗脱液无糖反应，再用30～50vol％乙醇水溶液洗脱至洗脱液用三氯化铁～铁氰化钾试剂反应变绿且无沉淀生成为止，收集用30～50vol％乙醇水溶液洗脱得到的洗脱液，干燥，得到丹参总酚酸提取物。
4.一种药物组合物，所述的药物组合物由权利要求1～3任一项所述的方法制备得到。
5.一种用于治疗心脑血管疾病的药物制剂，所述药物制剂包括根据权利要求4所述的药物组合物。
6.根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
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