CN111166759A - 一种治疗冠心病的药物组合物 - Google Patents

一种治疗冠心病的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111166759A
CN111166759A CN201911355476.6A CN201911355476A CN111166759A CN 111166759 A CN111166759 A CN 111166759A CN 201911355476 A CN201911355476 A CN 201911355476A CN 111166759 A CN111166759 A CN 111166759A
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
weight
puerarin
gypenoside
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201911355476.6A
Other languages
English (en)
Inventor
胡小虎
张琼
吕慧锋
谭祥和
胡小艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XI'AN CHIHO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
XI'AN CHIHO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XI'AN CHIHO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical XI'AN CHIHO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201911355476.6A priority Critical patent/CN111166759A/zh
Publication of CN111166759A publication Critical patent/CN111166759A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
    • A61K36/424—Gynostemma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

本发明提供一种用于冠心病的组合物及其医药用途。所述组合物按重量份计，包括葛根苷D 1～5重量份、3'‑甲氧基大豆苷5～15重量份、芒柄花苷1～5重量份、3'‑甲氧基葛根素10～30重量份、葛根素25～45重量份、3'‑羟基葛根素10～30重量份、山楂酸0.2～1.0重量份、金丝桃苷0.2～1.0重量份、绞股蓝皂苷A 1.0～2.0重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.5～1.5重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.0～2.0重量份。本发明还提供的所述组合物能够能够通过使冠心病紊乱的鞘脂代谢、甘油磷脂代谢趋于正常化，从而显著改善冠心病病理状态。

Description

一种治疗冠心病的药物组合物
技术领域
本发明属于医学和药学领域，具体涉及一种治疗冠心病的药物组合物。
背景技术
冠状动脉性心脏病，简称冠心病，是一种由冠状动脉器质性(动脉粥样硬化或动力性血管痉挛)狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧(心绞痛)或心肌坏死(心肌梗塞)的心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病最常见的原因是动脉粥样硬化，约占90％左右。其他少见的原因，包括结缔组织病、风心病、川崎病、梅毒性心血管病、冠脉栓塞、大动脉炎、夹层动脉瘤、冠脉畸形、外伤等。95％以上心肌梗塞由冠心病发展而成，而急性心肌梗塞死亡率甚高，大多在30％～40％。因此，冠心病是严重威胁人类生命、健康的常见病。虽然我国冠心病的发病率一直处于国际低水平，但是由于人口基数大，根据世界卫生组织2011年的报告，中国的冠心病死亡人数已列世界第二位。并且我国冠心病的发病率有逐年增高趋势，年轻人冠心病发病率亦有增高趋势。
目前，药物治疗、经皮介入干预和外科手术是现代冠心病治疗的三大方法。但是由于导致本病的主要病因——动脉粥样硬化的原因迄今未完全清楚，即使行介入干预(安装血管支架)和外科手术(冠状动脉旁路移植术)，依然面临血管再狭窄、再灌注后心肌无复流、心梗后心室重构等棘手问题。
冠心病属于中医“胸痹、厥心痛”范畴，自古我国医学文献多有对其症状的描述，如“心病者，胸中痛，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”。中医认为“胸痹”的病机主要包括气虚血瘀、痰阻心脉等，一般遵循益气活血、祛瘀生新等治则。在中医典籍中已经记载大量治疗胸痹的经典成方，如瓜蒌薤白半夏汤(《金匮要略》)、六君子汤(《和剂局方》)、天王补心丹(《世医得效方》)、血府逐瘀汤(《医林改错》)等。因此，中医药对于冠心病的治疗是具有相当深厚的理论和实践基础的。随着现代制剂与传统中药结合，诞生了一批以冠心病为适应症的现代中药制剂，其代表有丹参滴丸、麝香保心丸、葛兰心宁软胶囊等。
葛兰心宁软胶囊每粒由葛根总黄酮200mg、山楂提取物60mg、绞股蓝总皂苷20mg三种组分组成。上述三个组分合用，发挥协同作用，共奏扩冠、调节血脂、保护内皮、防止血栓形成之功。但是现有技术中采用的葛根总黄酮只是葛根的乙醇提取液直接浓缩得到的，山楂提取物也仅是山楂的水提取液直接浓缩得到的。如专利号为ZL03134404.6、名称为“一种治疗冠心病和心绞痛的药物及其制备方法”的发明专利，专利号为ZL201210235636.5、名称为“一种治疗冠心病心绞痛的葛兰心宁软胶囊及其制备方法”的发明专利，以及专利号为ZL201310486000.2、名称为“一种葛兰心宁软胶囊的制备方法”的发明专利，都记载了采用上述方法制备葛根总黄酮和山楂提取物。事实上，葛根总黄酮、山楂提取物和绞股蓝总苷包括的成分依然非常复杂，例如葛根总黄酮中包括葛根苷D、葛根素、大豆苷、大豆苷元、葛根素-4′-O-β-D-葡萄糖苷、大豆素-4′,7-O-葡萄糖苷、3′-氢化葛根素、3′-氢化葛根素木糖苷、3′-甲氧基葛根素、葛根素-7-木糖苷、3′-甲氧基葛根素木糖苷、3′-甲氧基大豆苷、染料木素-8-C-芹菜葡萄糖苷、染料木苷、鸢尾黄素-7-O-木糖葡萄糖苷、6-羟基鹰嘴豆芽素A-6,7-二葡萄糖苷、芒柄花苷等；山楂提取物中包括花青素B2、表儿茶素、花青素B3、牡荆素葡萄糖苷、芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素、熊果酸、熊果醇、山楂酸等；绞股蓝总苷中包括以达玛烷型三萜皂苷为基本化学结构的16类约142种绞股蓝皂苷成分。在这些组分中发挥治疗作用的物质基础尚不明确。因此，现有技术中的葛兰心宁软胶囊存在着服用量大，作用机理不明确、体内代谢不清楚的问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的用于冠心病的组合物。相较现有技术的葛兰心宁软胶囊，该组合物由活性单体成分组成，作用基础清楚，因此临床使用更安全、可控；同时服用量更小，患者的依从性更好。
为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种用于冠心病的组合物，按重量份计，包括葛根苷D1～5重量份、3'-甲氧基大豆苷5～15重量份、芒柄花苷1～5重量份、3'-甲氧基葛根素10～30重量份、葛根素25～45重量份、3'-羟基葛根素10～30重量份、山楂酸0.2～1.0重量份、金丝桃苷0.2～1.0重量份、绞股蓝皂苷A1.0～2.0重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.5～1.5重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.0～2.0重量份。
优选地，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D 2～4重量份、3'-甲氧基大豆苷7～13重量份、芒柄花苷2～4重量份、3'-甲氧基葛根素15～25重量份、葛根素28～42重量份、3'-羟基葛根素15～25重量份、山楂酸0.4～0.8重量份、金丝桃苷0.4～0.8重量份、绞股蓝皂苷A1.2～1.8重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.7～1.2重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.2～1.8重量份。
更优选地，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D 2.5～3.5重量份、3'-甲氧基大豆苷8.5～11重量份、芒柄花苷2.5～3.5重量份、3'-甲氧基葛根素18～22重量份、葛根素31～40重量份、3'-羟基葛根素18～22重量份、山楂酸0.5～0.7重量份、金丝桃苷0.5～0.7重量份、绞股蓝皂苷A1.4～1.7重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.8～1.1重量份和绞股蓝皂苷XLIX1.4～1.7重量份。
进一步优选地，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D 3重量份、3'-甲氧基大豆苷10重量份、芒柄花苷3重量份、3'-甲氧基葛根素18重量份、葛根素36重量份、3'-羟基葛根素18重量份、山楂酸0.5重量份、金丝桃苷0.5重量份、绞股蓝皂苷A1.5重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.0重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.5重量份。
作为一个优选的实施方案，本发明提供的所述组合物由葛根苷D、3'-甲氧基大豆苷、芒柄花苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素、3'-羟基葛根素、山楂酸、金丝桃苷、绞股蓝皂苷A、绞股蓝皂苷LXXV和绞股蓝皂苷XLIX组成，各成分的重量份如前所规定。
本发明还有一个目的在于提供上述组合物的制备方法，包括按照重量份准备各组分，然后将各组分混合均匀，即得。
本发明的第三个目的在于提供一种药物组合物，包括上述组合物和药学上可以接受的辅料。
优选地，所述药物组合物以本发明所述组合物为唯一活性成分。
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
优选地，所述口服制剂选自口服固体制剂和口服液体制剂中的一种或多种。
进一步优选地，所述口服制剂为口服固体制剂。
更优选地，所述口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂和膜剂中的一种或多种。
本发明所述药学上可以接受的辅料，包括(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)粘合剂，例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；(5)溶剂，例如水、乙醇溶液等。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括将本发明所述的组合物和药学上可以接受的辅料混合，按照本领域常规方法制备成临床上可以接受的制剂。
此外，本发明还提供上述组合物或上述药物组合物在制备治疗冠心病的药物中的应用。
具体地，所述冠心病是指冠状动脉粥样硬化引起的冠心病。
本发明所述组合物或所述药物用于治疗冠心病时，施用的对象是哺乳动物，更优选为人。
本发明所述组合物或所述药物用于治疗冠心病，且施用对象是人(人的体重以70kg计)时，口服给药剂量为40～50mg组合物/天，分2～3次服用。
在本说明书中，各组分的“重量份”表示的是各成分之间的用量配比关系，而非实际的质量单位。根据实际情况，单位重量份可以是任意质量，如1重量份可以是1g、500g或1kg，甚至可以是15g、30g等。
本发明提供的组合物中，虽然葛根苷D、3'-甲氧基大豆苷、芒柄花苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素和3'-羟基葛根素来源于葛根总黄酮，山楂酸和金丝桃苷来源于山楂提取物，绞股蓝皂苷A、绞股蓝皂苷LXXV和绞股蓝皂苷XLIX来源于绞股蓝总皂苷；但是相较葛兰心宁软胶囊，本发明的组合物组成更为简单、明确。各组分之间相辅相成，协同发挥作用，动物实验证明能够有效治疗冠心病。
附图说明
下面通过附图对本发明做进一步说明。
图1示出的是研究例1中空白组和模型组心电图结果，左图：空白组；右图：模型组。
图2示出的是研究例1中空白组和模型组造模第42天时心肌组织HE染色结果，左图：空白组×100；右图：模型组×100，其中圆圈内为脂质细胞，上面的箭头“→”所指为沉积的钙粒，下面箭头“→”所指为增生的心肌纤维。
图3示出的是研究例2中正负模式下血清样品UPLC-HDMS色谱图，上图：正离子模式；下图：负离子模式。
图4示出的是研究例2中造模第42天代谢轮廓图分析(PCA，正离子模式)，图中灰色点代表空白组，黑色点代表模型组。
图5示出的是研究例2中造模第42天代谢轮廓图分析(PCA，负离子模式)，图中左侧点代表空白组，右侧点代表模型组。
图6示出的是研究例2中造模第42天血清代谢物S-plot图(正离子模式)。
图7示出的是研究例2中造模第42天血清代谢物S-plot图(负离子模式)。
图8示出的是研究例2中大鼠造模第42天血清代谢物VIP-plot图(正离子模式)。
图9示出的是研究例2中大鼠造模第42天血清代谢物VIP-plot图(负离子模式)。
图10示出的是研究例2中造模第42天大鼠血清中生物标记物的相对含量变化图。
图11示出的是研究例2中冠心病模型MetPA代谢途径分析。
图12示出的是研究例3中冠心病各组大鼠心电图测量结果，A：空白组；B：模型组；C：干预组。
图13示出的是研究例3中干预42天后各组心肌组织HE染色结果，左：空白组；中：模型组；右：干预组
图14示出的是研究例4中干预42天后各组大鼠血清UPLC-MS负离子代谢指纹图谱，上图：空白组；中图：模型组；下图：干预组。
图15出的是研究例4中实施例4的组合物干预42天后冠心病大鼠血清样本正离子模式下PCA分析得分图。图中，圆圈“○”代表干预组，菱形“◆”代表空白组，圆点“●”代表模型组。
图16出的是研究例4中实施例4的组合物干预42天后冠心病大鼠血清样本负离子模式下PCA分析得分图。图中，“◇”代表模型组，“●”代表空白组，“+”代表干预组。
图17出的是研究例4中实施例4的组合物干预42天后冠心病大鼠血清生物标记物变化趋势(正离子模式下)。图中，标记“*”表示降低，标记“#”表示升高。
图18出的是研究例4中实施例4的组合物干预42天后冠心病大鼠血清生物标记物变化趋势(负离子模式下)。图中，标记“*”表示降低，标记“#”表示升高。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂和原料购买情况如下：
葛根苷D：批号20170309，纯度99.32％，实验室自制；
3'-甲氧基大豆苷：批号：MUST-16092710，纯度97.51％，成都曼斯特生物技术有限公司；
芒柄花苷：批号486-62-4，纯度98.01％，上海纯优生物科技有限公司；
3'-甲氧基葛根素：批号：160321，纯度99.75％，成都普菲德生物技术有限公司；
葛根素：批号：MUST-16111007，纯度99.71％，成都曼斯特生物技术有限公司；
3'-羟基葛根素：批号：16061306，纯度99.36％，成都普菲德生物技术有限公司；
山楂酸：批号：170324，纯度91.30％，长沙雅莹生物科技有限公司；
金丝桃苷：批号：111521-201708，纯度95.10％，中国食品药品检定研究院；
绞股蓝皂苷A：批号：DRK-1392-920117，纯度98.90％，成都德锐可生物科技有限公司；
绞股蓝皂苷LXXV：批号：170506，纯度97.33％，实验室自制；
绞股蓝皂苷XLIX：批号：20170718，纯度99.12％，西安鸿程生物科技有限公司。
上述自制的单体成分均采用本领域常规的分离手段(包括萃取、柱层析、制备型液相色谱等)分别从相应的植物提取物中制备得到，通过与文献报道的理化性质参数和光谱学数据对比而确证其结构。
实施例1一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D 5重量份、3'-甲氧基大豆苷15重量份、芒柄花苷5重量份、3'-甲氧基葛根素30重量份、葛根素25重量份、3'-羟基葛根素30重量份、山楂酸1.0重量份、金丝桃苷1.0重量份、绞股蓝皂苷A 2.0重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.5重量份和绞股蓝皂苷XLIX 2.0重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例2一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D 2重量份、3'-甲氧基大豆苷7重量份、芒柄花苷2重量份、3'-甲氧基葛根素15重量份、葛根素42重量份、3'-羟基葛根素15重量份、山楂酸0.8重量份、金丝桃苷0.8重量份、绞股蓝皂苷A 1.8重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.2重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.8重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例3一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D 3.5重量份、3'-甲氧基大豆苷8.5重量份、芒柄花苷3.5重量份、3'-甲氧基葛根素18重量份、葛根素38重量份、3'-羟基葛根素22重量份、山楂酸0.5重量份、金丝桃苷0.5重量份、绞股蓝皂苷A 1.4重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.1重量份和绞股蓝皂苷XLIX1.7重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例4一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D 3重量份、3'-甲氧基大豆苷10重量份、芒柄花苷3重量份、3'-甲氧基葛根素18重量份、葛根素36重量份、3'-羟基葛根素18重量份、山楂酸0.5重量份、金丝桃苷0.5重量份、绞股蓝皂苷A 1.5重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.0重量份、绞股蓝皂苷XLIX 1.5重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例5一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D1重量份、3'-甲氧基大豆苷10重量份、芒柄花苷4重量份、3'-甲氧基葛根素10重量份、葛根素45重量份、3'-羟基葛根素20重量份、山楂酸0.2重量份、金丝桃苷0.5重量份、绞股蓝皂苷A 1.0重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.0重量份、绞股蓝皂苷XLIX 1.0重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例6一种组合物
本实施例所述组合物，按重量份计由如下组分组成(1重量份＝100g)：
葛根苷D 5重量份、3'-甲氧基大豆苷5重量份、芒柄花苷1重量份、3'-甲氧基葛根素20重量份、葛根素25重量份、3'-羟基葛根素10重量份、山楂酸0.5重量份、金丝桃苷0.2重量份、绞股蓝皂苷A 1.5重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.5重量份、绞股蓝皂苷XLIX 1.5重量份。
将上述组分按照重量份混合均匀，即得目标组合物。
实施例7一种口服片剂
取实施例1～6中任一所述组合物，加入适量淀粉，按照本领域常规方法制成片剂。
规格：0.4g/片
用量用法：一次1片，一日3次
实施例8一种口服硬胶囊剂
取实施例1～6中任一所述组合物，加入适量糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，按照本领域常规方法制成硬胶囊剂。
规格：0.4g/粒
用量用法：一次1粒，一日3次
实施例9一种颗粒剂
取实施例1～6中任一所述组合物，加入适量乳糖，按照本领域常规方法制成颗粒剂。
规格：2g/袋
用量用法：一次1袋，一日2次
实施例10一种口服微丸剂
取实施例1～6中任一所述组合物，加入适量微晶纤维素，按照本领域常规方法制成口服微丸剂。
研究例1冠心病大鼠模型的复制与评价
1.实验仪器
KQ-500DB超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，
SK-1型快速混匀机(江苏金坛医疗器械厂)，
Thermo Sorvall ST 16R低温超高速离心机(Thermo公司)，
电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)，
HB10 digital型数显加热锅(IKA)，
Thermo Science Finnipipette F3单通道移液器(赛默飞世尔科技有限公司)，
Basic70VB0370型半自动生化分析仪(SECOMAM)，
Thermo Scientific 995超低温冰箱(Thermo Scientific公司)，
MD3000型生物信号采集处理系统(淮北正华生物仪器设备有限公司)。
2.试剂与药品
CHO试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，
TG试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，
HDL-C试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，
维生素D3注射液(1ml：7.5mg，国药准字H31021404，上海通用药业股份有限公司)，
蒸馏水(广州屈臣氏食品饮料有限公司)，
戊巴比妥钠粉末(上海化学试剂采购供应站)，
氯化钠注射液(哈尔滨三联药业有限公司)。
3.高脂饲料的配制
胆固醇4％，猪油10％，白糖5％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.5％，剩余的为基础饲料(自制)。
4.实验动物及分组
雄性SD大鼠，6周龄，37只，体重220g±20g。由辽宁长生生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(辽)2018-0002。造模前先适应一周，室温环境下饲养，定量投食，自由饮水。分为空白组(12只)、模型组(13只)。
5.冠心病动物模型的复制
采用高脂饲料联合腹腔注射维生素D3的方法复制冠心病大鼠模型，造模周期为6周。造模期间，空白组大鼠饲喂基础饲料，模型组大鼠均饲喂高脂饲料，自由饮水。于造模第一天，模型组大鼠腹腔注射维生素D3(60万IU/kg)，空白组大鼠腹腔注射等体积的生理盐水。在造模第2、4、6周时，模型组大鼠补加注射维生素D3(10万IU/kg)，空白组大鼠腹腔注射等体积的生理盐水。
6.样品的采集与制备
6.1血清样品的采集与制备
于造模第42天采集模型组和空白组大鼠的血液样品。采集血液前，大鼠先禁食12h，自由饮水。以每100g大鼠体重，腹腔注射0.2ml戊巴比妥钠(0.3％)进行麻醉。麻醉后，腹主动脉采血，置于试管中，室温下静置30min后，离心(20℃，4000rpm，10min)，取上层血清于同样的离心条件下再离心5min，取上层清液分装置于离心管中，-80℃保存备用。
6.2心肌组织的采集与制备
打开大鼠胸腔，先用生理盐水灌流，除去血管中残留的血液，再用10％的中性福尔马林溶液灌流，起到内部固定的作用。取下心脏，放入10％的中性福尔马林溶液中，固定24h，供HE染色使用。
7.冠心病模型的评价指标
7.1冠心病模型大鼠的组织病理学评价
对空白组和模型组大鼠的心肌组织进行HE染色，具体过程如下：
1)将已固定的心脏取出，改刀切成1×0.6×0.2cm的组织块，再固定于10％的中性福尔马林溶液中固定24小时；
2)80％、95％、100％梯度乙醇洗脱；
3)二甲苯透明；
4)石蜡包埋；
5)心脏石蜡切片，厚度5um，HE染色，树脂封片，光学显微镜下观察病理变化。
7.2心电图的测定
于造模第42天早8:30，采集空白组和模型组大鼠的心电图。采集前，空白组和模型组大鼠禁食12h，自由饮水。3％的戊巴比妥钠麻醉后，利用MD3000型生物信号采集处理系统采集空白组和模型组大鼠的心电图。
8.冠心病动物模型的评价结果
本研究从心电图及组织病理学方面对冠心病动物模型进行了评价，各个评价指标结果如下：
8.1心电图评价结果
冠心病的主要发病机制是由于冠状动脉粥样硬化，引起管腔变窄甚者阻塞，导致心肌缺血或者坏死。心肌缺血时会引起心电图的改变，因此，心电图是判断冠心病动物模型复制是否成功的关键指标之一。判断心肌缺血呈阳性的依据是徐氏标准。
所述徐氏标准为：第一条：ST段水平向下或向上移动≥0.1mv。第二条：T波高耸，超过同导联R波的一半。第三条：T波高耸且ST段移位。满足其中任何一条结果，即可判断为心肌缺血阳性。
空白组和模型组的心电图采集结果详见图1。从图中可以看出，在造模第42天时，模型组大鼠心电图T波高耸，并且超过同导联R波的一半(见图1的右图)，符合徐氏标准第二条，说明模型组大鼠呈心肌缺血阳性。空白组大鼠的心电图结果不符合徐氏标准(见图1的左图)，说明空白组大鼠呈现出心肌缺血阴性。
8.2冠心病模型大鼠组织病理学评价结果
空白组和模型组大鼠的心肌组织进行HE染色结果，详细见图2。结果显示：在造模第42天时，空白组大鼠心肌组织内皮膜光滑，表面致密，内皮细胞排列均匀，心肌未纤维化(见图2的左图)；与空白组相比，模型组大鼠心肌组织出现内皮损伤，内皮细胞离散，心肌纤维化且出现增生，钙粒细胞沉积，并有脂质细胞大量沉积的现象出现，标志着心肌缺血症状的出现(见图2的右图，其中圆圈内为脂质细胞，上面的箭头“→”所指为沉积的钙粒，下面箭头“→”所指为增生的心肌纤维)。
9.小结
采用心电图，组织病理学等经典方法对所制备的冠心病模型进行评价。各项指标结果显示：在造模第42天时心电图结果表明，模型组大鼠出现心肌缺血的现象；加之，心肌组织HE染色结果表明，模型组大鼠心肌组织出现心肌纤维化且增生，钙粒细胞沉积，并有脂质细胞大量沉积的现象。本研究结果表明，采用高脂饮食联合腹腔注射维生素D3连续造模42天，冠心病大鼠模型复制成功。
研究例2冠心病大鼠模型代谢组学研究
基于UPLC-HDMS的代谢组学技术和方法，通过研究冠心病模型大鼠相对于空白组大鼠血清中内源性小分子代谢产物的变化，发现与冠心病模型相关的生物标记物及其相关代谢途径。
1.实验仪器
Waters AcquityTM UPLC液相色谱仪(Waters公司)，
Waters Synapt TM HDMS质谱分析系统(Waters公司)，
MassLynx V4.1工作站(Waters公司)，
KQ-500DB超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，
Thermo Sorvall ST 16R低温超高速离心机(Thermo公司)，
Thermo Scientific 995超低温冰箱(美国Thermo Scientific公司)，
Thermo Science Finnipipette F3单通道移液器(赛默飞世尔科技有限公司)，
SK-1型快速混匀机(江苏金坛医疗器械厂)。
2.药品及试剂
乙腈(色谱级，德国Merck公司)，
甲醇(色谱级，美国Fisher公司)，
蒸馏水(广州屈臣氏食品饮料有限公司)，
甲酸(色谱级，中国天津科密欧化学试剂有限公司)，
亮氨酸脑啡肽(SIGMA公司)；
其他试剂和药品均达到实验要求。
3.实验动物、分组及冠心病动物模型的复制
同“研究例1”相应项下。
4.血清代谢组学分析方法
4.1血清样品的采集与制备
于造模第42天时间点采集空白组和模型组大鼠的血清复溶，取血清200ul于4℃，加入800ul甲醇沉淀蛋白，5000rpm离心10min，取上层清液，经0.22um的微孔滤膜滤过，滤液转移到进样杯中，供UPLC-HDMS分析。
4.2血清样品分析条件
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×100mm；柱温：40℃；进样体积：5μL；流速：0.300ml/min；流动相A：1％甲酸-乙腈、流动相B：1％甲酸-水。梯度：
Figure BDA0002335792380000111
Figure BDA0002335792380000121
4.3冠心病大鼠模型血清代谢轮廓分析
将UPLC-HDMS采集到的第42天空白组和模型组大鼠血清液-质数据经Import data模块导入Waters Progenesis QI软件中，通过Between-subject Design组间设计模块对导入的血清样本数据进行同组分类，设置Peak Picking峰匹配下的change parameters，进一步对血清样品中色谱峰进行提取，应用非监督性主成分分析(PCA)得到空白组和模型组对应时间点下相应的代谢轮廓图。
4.4冠心病大鼠模型生物标记物的鉴定
基于PCA分析得到的空白组和模型组大鼠相应的血清代谢轮廓图，进一步应用Ezinfo2.0软件进行OPLS-DA分析，得到相应的Score plot图，进一步分析获得能够直观反映组间差异贡献率的S-Plot和VIP-Plot图，最终选择VIP值大于1.0经过数据统计分析软件T检验后P小于0.05的离子作为生物标记物候选离子，利用Progenesis QI软件中IdentifyCompounds成分鉴定模块，对以上初步筛选得到的候选离子在Human Metabolome Database数据库中进行检索，确定潜在生物标记物。
4.5生物标记物的代谢通路分析
将已鉴定的生物标记物的英文名称、KEGG或HMDB号导入代谢通路分析网站(http://www.metaboanalyst.ca)进行分析后，以impact大于0的标准筛选关注代谢途径，并绘制相应代谢通路示意图。
5.实验结果
5.1冠心病大鼠模型的血清代谢轮廓分析
利用UPLC-HDMS技术获得血清样本BPI色谱图(见图3)，采用Waters ProgenesisQI软件处理代谢数据。应用PCA(主成分分析)对空白组和模型组血清样本的ESI-MS数据进行分析，获得Score plot图，详见图4和图5。从图中看出空白组和模型组血清样本均能够明显的分开，说明模型组大鼠血清中内源性成分已经发生了明显扰动。
5.2冠心病大鼠模型生物标记物的发现
对空白组和模型组大鼠的血清样本再进行监督性的OPLS-DA分析，获得能够反映两组间差异贡献率的S-Plot和VIP-Plot图，见图6-图9。由PCA得分图中可知，造模第42天时，模型组与空白组的血清样本能够明显区分开，表明采用高脂饲料联合腹腔注射维生素D3处理后，模型组大鼠机体内的内源性代谢物产生了明显扰动。
运用4.4项下冠心病大鼠模型生物标记物的鉴定方法对关键代谢物的化学结构进行确认，最终鉴定得到与冠心病模型相关的20个内源性生物标记物。正离子模式下，鉴定出11个标记物，分别是LysoPC(P-18:1(9Z))，LysoPC(20:2(11Z,14Z))，LysoPC(P-18:0)，LysoPC(22:6(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z))，LysoPC(22:4(7Z,10Z,13Z,16Z))，LysoPC(16:1(9Z))，N-Docosahexaenoyl GABA，Indoleacrylic acid，SM(d18:1/24:1(15Z))，LysoPC(22:1(13Z))，LysoPC(20:0)，结果见表1；负离子模式下，鉴定出9个标记物，分别是Ganglioside GA2(d18:1/9Z-18:1)，Ganglioside GA2(d18:1/16:0)，Ganglioside GA2(d18:1/18:0)，LysoPC(16:0)，PE(P-16:0e/0:0)，Sulfolithocholylglycine，Indoxylsulfate，Phenol sulphate，Cholesterol sulfate，结果见表2。造模第42天，与空白组对比，冠心病模型组大鼠血清生物标记物变化趋势见图10。
5.3生物标记物相关代谢通路分析
将已发现的生物标记物的英文名称、KEGG或HMDB号导入代谢通路分析网站(http://www.metaboanalyst.ca)进行分析，以impact大于0的通路为参考标准，得到与疾病密切相关的3个代谢通路，包括鞘脂代谢Sphingolipid metabolism，甘油磷脂代谢Glycerophospholipid metabolism，类固醇激素生物合成Steroid hormonebiosynthesis。冠心病模型MetPA代谢途径分析见图11和表3。由图11及表3可知，冠心病主要能够引起机体的甘油磷脂代谢Glycerophospholipid metabolism代谢紊乱。说明内源性代谢产物在整个代谢轨迹中产生了强烈的扰动并且与与冠心病模型密切相关。本研究例说明，脂代谢异常是冠心病的危险因素，脂质代谢与冠心病的发生发展密切相关。这与本领域之前的研究报道一致。
6.小结
本研究采用代谢组学技术分析冠心病模型复制成功时模型组和空白组大鼠血清中生物标记物差异，最终确定了20个与冠心病模型相关的生物标记物，分别是LysoPC(P-18:1(9Z))，LysoPC(20:2(11Z,14Z))，LysoPC(P-18:0)，LysoPC(22:6(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z))，LysoPC(22:4(7Z,10Z,13Z,16Z))，LysoPC(16:1(9Z))，N-Docosahexaenoyl GABA，Indoleacrylic acid，SM(d18:1/24:1(15Z))，LysoPC(22:1(13Z))，LysoPC(20:0)，Ganglioside GA2(d18:1/9Z-18:1)，Ganglioside GA2(d18:1/16:0)，Ganglioside GA2(d18:1/18:0)，LysoPC(16:0)，PE(P-16:0e/0:0)，Sulfolithocholylglycine，Indoxylsulfate，Phenol sulphate，Cholesterol sulfate。利用生物信息学和相关数据库追踪重点考察与之相关联的代谢通路的变化，进一步研究发现主要涉及机体3条代谢途径，包括鞘脂代谢Sphingolipid metabolism，甘油磷脂代谢Glycerophospholipid metabolism，类固醇激素生物合成Steroid hormone biosynthesis。
Figure BDA0002335792380000141
Figure BDA0002335792380000151
研究例3实施例4的组合物对冠心病模型大鼠宏观指标的影响
1.实验仪器
同研究例1的相应项下。
2.药品及试剂
称取实施例4的组合物，加入适量的0.5％CMC-Na溶液，配制成组合物浓度为744mg/ml的溶液。
其余同研究例1的相应项下。
3.实验动物
同研究例1的相应项下。
4.实验方法
4.1实验动物分组和给药
实验动物分为空白组(12只)，模型组(13只)，给药组(12只)。
采用高脂饲料联合腹腔注射维生素D3的方法复制冠心病大鼠模型，造模周期为6周。造模期间，空白组大鼠饲喂基础饲料，模型组大鼠均饲喂高脂饲料，自由饮水。于造模第一天，模型组和给药组大鼠腹腔注射维生素D3(60万IU/kg)，空白组大鼠腹腔注射等体积的生理盐水。在造模第2、4、6周时，模型组和给药组大鼠补加注射维生素D3(10万IU/kg)，空白组大鼠腹腔注射等体积的生理盐水。给药时间为42天：给药组大鼠自造模第一天起灌胃给药实施例4的组合物，连续给药42天(1次/天，744mg/只)，末次给药30min后，对其进行腹主动脉采血。
4.2样品的采集与制备
4.2.1血清样品的采集与制备
同研究例1的相应项下。
4.2.2组织的采集与制备
同研究例1的相应项下。
4.3心电图的测定
同研究例1的相应项下。
5.实验结果
5.1实施例4的组合物对心电图的影响
经过42天给药干预后，心电图结果(见图12)表明：给药组大鼠呈现出心肌缺血阴性(见图12的右图)。说明实施例4的组合物干预后大鼠的心肌缺血状况均能够得到显著缓解，心肌缺血状况消失。
5.4实施例4提供的药物对心肌组织病理学影响
经过连续42天干预后，对空白组，模型组，给药组大鼠的心肌组织进行HE染色，结果详见图13。从心肌组织HE染色结果可知：空白组大鼠内皮细胞膜完好，内皮细胞排列整齐，心肌纤维束状均匀排列(见图13的左图)；模型组大鼠内皮细胞排列不规则、脱落，少量的脂质细胞的沉积，同时伴有一定程度的心肌纤维化(见图13的中图)；与模型组相比，给药组大鼠脂质细胞沉积情况明显减小，钙盐沉积基本消失，心肌纤维化程度得到明显的改善，并且实施例4的组合物能够明显改善大鼠心肌缺血状况(见图13的右图)。
6.小结
经过42天的干预，心电图结果发现经过实施例4的组合物干预后，大鼠的心肌缺血状况消失，显著改善了大鼠心肌缺血的现象；心肌HE染色结果显示给药组大鼠脂质细胞沉积情况明显减小，钙盐沉积基本消失，心肌纤维化程度得到明显的改善。因此，实施例4的组合物能够显著改善冠心病病理状态。
本研究的结果也提示，以实施例4为代表的本发明的组合物能够改善冠心病病理状态，从而治疗冠心病。
研究例4实施例4的组合物对冠心病模型大鼠代谢轮廓及生物标记物的影响
1.实验仪器
同研究例2相应项下。
2.实验试剂及药品
同研究例2相应项下。
3.实验动物
同研究例1的相应项下。
4.实验方法
4.1实验动物分组和给药同研究例3的相应项下。
4.2血清代谢组学分析方法
4.2.1血清样品的采集与制备
于给药第42天收集各组大鼠血清。血清于4℃，13000rpm离心10min，取上层清液，稀释5倍，经0.22um的微孔滤膜滤过，滤液转移到进样杯中，供UPLC-HDMS分析。
4.2.2血清的分析条件
质谱条件和色谱梯度洗脱条件同研究例2的“4.2”项下。
4.2.3数据处理
利用Waters ProgenesisR QI软件进行处理。
5.实验结果
5.1实施例4提供的组合物对冠心病模型大鼠代谢轮廓的影响
利用研究例2已建立的分析方法进行对血清样品进行正、负离子模式全扫描，得到大鼠血清质谱代谢指纹色谱图，其中负离子模式下的指纹图谱见图14。然后，将采集到的代谢轮廓质谱数据导入Progenesis QI软件进行数据降维和质谱矩阵信息获取，进一步利用EZinfo 2.0软件模块对各给药组数据进行主成分(Principal Components Analysis，PCA)分析，观察给药组与正常大鼠和模型大鼠之间的聚类情况，从宏观上评测实施例4提供的药物对冠心病模型大鼠的干预效果。
从代谢轮廓图中可以明显发现，经过实施例4的组合物干预后，大鼠代谢轮廓图已发生改变，表明本发明的组合物对代谢物的确产生了强烈影响(见图15和图16)。具体地，经口服实施例4的组合物后，从空间位置上可以发现，给药干预组远离模型组区域向着正常大鼠区域靠拢，表明实施例4的组合物对冠心病代谢轮廓产生了明显的回调作用，具有显著的干预效果。
5.2实施例4提供的药物对冠心病模型大鼠血清生物标记物的影响
干预42天后，实施例4提供的组合物能够使血清中大部分生物标记物的含量向着空白组方向回调，详细结果见图17和图18。与模型组相比，给药组回调了12个生物标记物；其中，降低了Indoleacrylic acid，N-Docosahexaenoyl GABA，LysoPC(P-18:1(9Z))，SM(d18:1/24:1(15Z))，Sulfolithocholylglycine，Cholesterol sulfate表达；升高了LysoPC(16:1(9Z))，LysoPC(20:2(11Z,14Z))，LysoPC(22:1(13Z))，Indoxyl sulfate，Ganglioside GA2(d18:1/18:0)，Ganglioside GA2(d18:1/9Z-18:1)趋势。所涉及的机体代谢通路主要涉及鞘脂代谢、甘油磷脂代谢。说明实施例4的组合物能够通过使冠心病紊乱的鞘脂代谢、甘油磷脂代谢趋于正常化，从而发挥其干预作用。
临床试验例
1、病例选择：为验证本发明组合物的效果，选择确诊的冠心病患者240例临床观察，病人随机分成三组；
治疗组一80例，男性45例，女性35例，年龄35～60岁，平均年龄46岁，病程6个月～4年，平均病程为2.8年；
治疗组二80例，男性41例，女性39例，年龄35～60岁，平均年龄48岁，病程6个月～4年，平均病程为3.1年；
对照组80例，男性38例，女性42例，年龄34～61岁，平均年龄47.1岁，病程6个月～4年，平均病程为2.9年。两组病例及对照组的病程、症状基本一致，具有可比性。
病例纳入标准：胸闷憋气，呼吸不畅，或胸部闷痛，每周发作2次以上的冠心病患者；心悸不宁，气短，倦怠懒言，面色少华，头晕目眩；心电图检查有缺血性改变。
病例排除标准：
(1)经检查证实为心肌梗塞以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；
(2)合并中重度高血压、心绞痛，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
2、药物选择
治疗组一：患者服用本发明实施例5的组合物按照实施例8所述方法制备的硬胶囊，每日3次，每次1粒，饭后半小时内温开水送服，30天为一疗程，连续服用2～3个疗程。
治疗组二：患者服用现有技术制备的药物(即葛兰心宁软胶囊，西安千禾药业股份有限公司，批号：20180301)，每日3次，每次2粒，饭后半小时内温开水送服，30天为一疗程，连续服用2～3个疗程。
对照组患者服用复方丹参滴丸，按说明书服用，30天为一个疗程，连续服用2～3个疗程。
3、疗效判定：
(1)治愈：症状完全消失；经心电图检查，达到正常。
(2)显效：症状消失或基本消失；经心电图检查，达到大致正常。
(3)有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻；经心电图检查，S-T段的降低治疗后回升0.05mv以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)；或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；
(4)无效：临床症状体征及心电图检查无变化。
4、疗效：
服用本发明药物的治疗组一中，治愈15例，显效36例，有效25例，无效4例，治愈率为18.8％，总有效率95.0％(治愈率+显效率+有效率).治疗组二中，治愈11例，显效29例，有效34例，无效7例，治愈率为13.8％，总有效率92.5％。对照组中治愈9例，显效32例，有效25例，无效14例，治愈率为11.2％，总有效率82.5％。
因此，治疗组的治愈率和有效率明显高于对照组，且治疗组一的总有效率高于治疗组二。治疗组一的每日服用剂量少于治疗组二，患者的依从性会更好。这对需要长期服药的冠心病患者来说，能够更好地保证治疗效果。

Claims (10)

1.一种用于冠心病的组合物，按重量份计，包括葛根苷D1～5重量份、3'-甲氧基大豆苷5～15重量份、芒柄花苷1～5重量份、3'-甲氧基葛根素10～30重量份、葛根素25～45重量份、3'-羟基葛根素10～30重量份、山楂酸0.2～1.0重量份、金丝桃苷0.2～1.0重量份、绞股蓝皂苷A1.0～2.0重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.5～1.5重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.0～2.0重量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D 2～4重量份、3'-甲氧基大豆苷7～13重量份、芒柄花苷2～4重量份、3'-甲氧基葛根素15～25重量份、葛根素28～42重量份、3'-羟基葛根素15～25重量份、山楂酸0.4～0.8重量份、金丝桃苷0.4～0.8重量份、绞股蓝皂苷A1.2～1.8重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.7～1.2重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.2～1.8重量份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D2.5～3.5重量份、3'-甲氧基大豆苷8.5～11重量份、芒柄花苷2.5～3.5重量份、3'-甲氧基葛根素18～22重量份、葛根素31～40重量份、3'-羟基葛根素18～22重量份、山楂酸0.5～0.7重量份、金丝桃苷0.5～0.7重量份、绞股蓝皂苷A1.4～1.7重量份、绞股蓝皂苷LXXV 0.8～1.1重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.4～1.7重量份。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，按重量份计，所述组合物包括葛根苷D 3重量份、3'-甲氧基大豆苷10重量份、芒柄花苷3重量份、3'-甲氧基葛根素18重量份、葛根素36重量份、3'-羟基葛根素18重量份、山楂酸0.5重量份、金丝桃苷0.5重量份、绞股蓝皂苷A1.5重量份、绞股蓝皂苷LXXV 1.0重量份和绞股蓝皂苷XLIX 1.5重量份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物由葛根苷D、3'-甲氧基大豆苷、芒柄花苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素、3'-羟基葛根素、山楂酸、金丝桃苷、绞股蓝皂苷A、绞股蓝皂苷LXXV和绞股蓝皂苷XLIX组成，各成分的重量份权利要求1至4中任一项如所规定。
6.权利要求1至5中任一项所述组合物的制备方法，包括按照重量份准备各组分，然后将各组分混合均匀，即得。
7.一种药物组合物，包括权利要求1至5中任一项所述组合物和药学上可以接受的辅料；
优选地，所述药物组合物以权利要求1至5中任一项所述组合物为唯一活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂选自口服固体制剂和口服液体制剂中的一种或多种；
优选地，所述口服制剂为口服固体制剂；
更优选地，所述口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂和膜剂中的一种或多种。
10.权利要求1至5中任一项所述组合物或权利要求7至9中任一项所述药物组合物在制备治疗冠心病的药物中的应用；
具体地，所述冠心病是指冠状动脉粥样硬化引起的冠心病。
CN201911355476.6A 2019-12-25 2019-12-25 一种治疗冠心病的药物组合物 Withdrawn CN111166759A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911355476.6A CN111166759A (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种治疗冠心病的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911355476.6A CN111166759A (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种治疗冠心病的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111166759A true CN111166759A (zh) 2020-05-19

Family

ID=70648948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911355476.6A Withdrawn CN111166759A (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种治疗冠心病的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111166759A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111679018A (zh) * 2020-08-14 2020-09-18 宝枫生物科技（北京）有限公司 用于诊断认知障碍的生物标记物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIN GAO等: "Characterization of chemical constituents and absorbed components, screening the active components of gelanxinning capsule and an evaluation of therapeutic effects by ultra-high performance liquid chromatography with quadrupole time of flight mass spectrom", 《JOURNAL OF SEPARATION SCIENCE》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111679018A (zh) * 2020-08-14 2020-09-18 宝枫生物科技（北京）有限公司 用于诊断认知障碍的生物标记物及其应用
WO2022033571A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 宝枫生物科技（北京）有限公司 用于诊断和治疗认知障碍的方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5567763B2 (ja) 心臓−脳血管の疾病に対する伝統的中国医学の調合剤およびその製造方法
EP3572088B1 (en) A panax plant extract and pharmaceutical composition and use thereof
CN100455291C (zh) 一种治疗心脑血管疾病的三七药物组合物
CN102319275B (zh) 黄蜀葵花提取物、制剂及其制备方法
CN102600219A (zh) 黄蜀葵花总黄酮提取物及其制备方法
CN107441078B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途
WO2015090180A1 (zh) 一种三七花阿拉伯半乳聚糖及其制备方法和用途
EP2172206A1 (en) The method for a sequoyitol-containing extract obtaining from the genus of trifolium, sobyean and ginkgo biloba and use thereof
CN111166759A (zh) 一种治疗冠心病的药物组合物
WO2016169490A1 (zh) 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备预防或/和治疗高血脂症药物中的应用
CN104055947B (zh) 一种含有葡萄提取物的中药组合物及制备方法
CN113368209B (zh) 一种芪蛭胶囊在制备治疗原发性高血压药物中的新用途
CN1857385B (zh) 一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法
CN106038679B (zh) 一种对颈椎病和失眠均具有治疗作用药物及其制备方法
CN114272295B (zh) 一种治疗糖尿病肢端坏疽的中药组合物
CN104840451B (zh) 一种用于治疗冠心病、高脂血症的中药有效部位、制备方法及从中分离有效成分的方法
CN111249271A (zh) 用于治疗糖尿病的药剂及其制备方法和应用
CN104208147A (zh) 一种白花丹参提取物制剂
CN111110689B (zh) 一种活血化瘀通脉止痛的药物组合物及药物制剂
CN101380353B (zh) 防治2型糖尿病的药物组合及制备方法
CN106974917A (zh) 茯苓皮三萜在制备治疗肾病药物中的应用
CN110898170B (zh) 一种治疗代谢综合征的中药组合物及其制剂
CN107137510B (zh) 一种药物在制备降低ll-37表达的药物中的应用
CN1931214B (zh) 由红景天和葛根素制成的药用组合物
CN105106497B (zh) 一种治疗高尿酸血症合并血脂异常的中药及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200519

WW01 Invention patent application withdrawn after publication