CN114272295B - 一种治疗糖尿病肢端坏疽的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病肢端坏疽的中药组合物。所述中药组合物主要由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。药理学实验发现，本发明中药组合物能够提高糖尿病足模型大鼠血清中VEGF的水平，调节NO和ET平衡，降低血脂蛋白a、同型半胱氨酸水平，可通过调节糖尿病足的血管相关因子达到治疗糖尿病足坏疽的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物，具体涉及一种治疗糖尿病肢端坏疽的中药组合物，属于中药技术领域。
背景技术
糖尿病是由遗传和环境因素共同作用，引起的一组以慢性高血糖为主要特征的临床综合征。在糖尿病的早期阶段，患者除了血糖偏高以外，可以没有任何症状，但如果患者放松治疗或者干脆不治疗，持续的高血糖就会在不知不觉中，侵蚀患者的血管及神经，引起体内各组织器官的病变，导致各种严重的急、慢性并发症。
糖尿病急性并发症：以酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷最为常见。急性并发症往往来势汹汹，如果不能及时救治，死亡率很高。
糖尿病慢性并发症：与急性并发症相比，如今慢性并发症越来越多，已成为导致糖尿病患者致残、致死的首要因素。慢性并发症主要包括：
(1)心脏病变，如冠状动脉硬化、冠心病、糖尿病性心肌病等；(2)脑血管病变，主要是脑血栓；(3)肾脏损害；(4)视网膜病变和白内障；(6)糖尿病足；(7)阳痿；(8)各种感染，糖尿病患者由于抵抗力差，容易并发呼吸道及尿道感染、肺结核、皮肤粘膜感染及牙周炎等；(9)对孕产妇及胎儿的损害：如果血糖控制不好，糖尿病孕妇易出现流产、胎儿发育畸形、死胎、新生儿低血糖等妊娠并发症，母亲及胎儿死亡率均较高；(10)影响儿童的生长发育：1型糖尿病或儿童2型糖尿病患者，因发病年龄早，身体尚处于生长发育阶段，如病情控制不佳，会影响身体的正常发育。
糖尿病肢端坏疽是糖尿病最严重的并发症之一。该病患者常常伴有大动脉闭塞和足趾溃疡。而且这种足趾溃疡为干性坏疽；若患者无动脉闭塞，则其足缘、足底、足背等处好发溃疡，这种溃疡为湿性坏疽、该病多发于糖尿病患者没有很好的控制血糖所致。
糖尿病肢端坏疽大多发生于中老年人；男多于女，男女之比为3∶2；糖尿病病程平均约10年，坏疽部位下肢多见，占92.5％，上肢少见，发病约占80％，约占7.5％；发病约占80％，双侧同时发病约占80％，双侧同时发病约占20％；足趾和足底同时坏疽的多见，占77.5％；足趾和小腿同时坏疽占5％，仅小腿坏疽占5％；足趾或手指发病占12.5％。
糖尿病坏疽与足局部微循环障碍或由于大血管闭塞所致的远端微循环障碍有关。组织的缺血、缺氧以及高血糖使皮肤的保护能力减弱，肢体自身防御机能下降，为致病菌生长形成了有利条件，血管和神经病变再加上感染，共同促成了糖尿病的坏疽。目前西医的综合治疗效果不尽人意，较多患者需行截肢手术。糖尿病坏疽属于“消渴”、“脱疽”等范畴，中医认为，湿、毒、热、瘀、虚为其基本病理变化，主要由于寒、湿、毒邪侵淫，气血凝滞，经脉阻滞，或肝肾不足，四肢气血不充，失于濡养而致足(指)焦黑坏死，甚则脱落。临床上采用中医药疗法治疗，能取得较好疗效，且无明显不良反应。
发明内容
发明人要说明的是，本发明是在现有产品“荆防颗粒”的基础上所做的对其用途的进一步开发，荆防颗粒新用途来源于临床使用反馈。
本发明的目的之一在于提供一种可用于治疗糖尿病肢端坏疽的中药组合物，所述的中药组合物主要由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。
本发明还提供了上述中药组合物的具体组成，即所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
优选的，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
进一步优选的，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
本发明所述的糖尿病肢端坏疽可以是湿性坏疽、干性坏疽或混合型坏疽。
本发明所述的糖尿病肢端坏疽按中医辩证可以是脉络寒凝型、脉络瘀阻型、脉络热毒型、脉络湿瘀型或气阴两虚夹瘀型。
本发明目的之二在于提供含有上述中药组合物的中药制剂，所述的中药制剂由上述中药组合物与药学上可接受的辅料制备而成；
优选的，所述的中药制剂为临床上可接受的口服制剂。
进一步优选的，所述临床上可接受的口服制剂为丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或液体口服制剂中的一种或多种。
更有选的，所述临床上可接受的口服制剂为颗粒剂。
本发明目的之三在于提供上述中药制剂的制备方法，所述制备方法主要包括以下步骤：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10-40％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩后备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得煎煮液混合，浓缩，加入步骤A所得挥发油，即得。
优选的，所述制备方法主要包括以下步骤：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成15-30％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，浓缩成清膏，加入步骤A所得挥发油，即得。
进一步优选的，所述制备方法主要包括以下步骤：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，浓缩成清膏，加入步骤A所得挥发油，即得。
本发明目的之四在于提供由上述中药组合物按照上述制备方法制得的荆防颗粒在制备治疗糖尿病肢端坏疽药物中的用途。
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
本发明中药组合物能够提高血清中VEGF的水平，调节NO和ET平衡，降低血脂蛋白a、同型半胱氨酸水平，提示本发明中药组合物可以通过调节糖尿病足的血管相关因子达到治疗糖尿病足坏疽的目的。
具体实施例
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1颗粒剂制备
处方：
制备方法：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤A所得挥发油，混匀，即得。
实施例2颗粒剂制备
处方：
制备方法同实施例1。
实施例3片剂制备
处方：
制备方法：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成15％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤A所得挥发油，混匀，制成颗粒，加入辅料适量，混匀，压片，即得。
实施例4口服液制备
处方：
制备方法：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤A所得挥发油，混匀，加水至1000ml，即得。
实施例5糖浆剂制备
处方：
制备方法：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成40％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤A所得挥发油和单糖浆500ml，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，即得。
实施例6胶囊剂制备
处方：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成30％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤A所得挥发油，混匀，制成颗粒，干燥，粉碎，装入胶囊，即得。
实施例7丸剂制备
处方：
制备方法：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤A所得挥发油，混匀，干燥，粉碎，过筛，加炼蜜40～60g，适量的水泛丸，干燥，即得。
二、药理学实验
为验证本发明中药组合物治疗糖尿病肢端坏疽的功效，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，本发明中提到的其他类型的糖尿病肢端坏疽，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示，具有相同或类似的效果，在此，不再一一穷举。
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
本发明中药组合物对糖尿病肢端坏疽模型大鼠的治疗作用
1材料
1.1动物：
SD大鼠，SPF级，180～220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周，单笼喂养。
1.2药物、试剂
1.2.1药物
本发明实施例1、2所得颗粒剂
1.2.3用药剂量
实施例1颗粒剂：2.025g/kg(低剂量)、4.05g/kg(中剂量)、8.1g/kg(高剂量)
实施例2颗粒剂：4.05g/kg
2.造模、分组及给药
2.1造模
造模大鼠腹腔注射10g/L链脲佐菌素溶液(将100mg链脲佐菌素溶于10ml0.1mmol/L，pH4.4的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中)，按照65mg/kg一次性腹腔注射；空白组大鼠腹腔一次性注射等体积的不含链脲佐菌素的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。一周后，造模大鼠出现多饮、多尿，且空腹血糖在16.7mmol/L以上者为糖尿病造模成功。
空白组及糖尿病造模成功大鼠在第二周，将室温逐渐降至10℃左右，在第三周室温再降至6℃左右，其他喂养条件不变，此后室温恢复正常。以糖尿病大鼠出现不同程度的下肢红肿、溃疡、坏疽等改变为糖尿病足大鼠造模成功。
2.2分组、给药
取糖尿病足造模成功的大鼠50只，随机分为模型组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组，每组10只；空白组大鼠10只。
自第四周开始，实施例1三个剂量组、实施例2组分别灌胃给予相应的药物，模型组、空白组分别灌胃给予等量的生理盐水；每天一次，连续14天。
3观察指标
3.1大鼠血清VEGF、NO、ET、Hcy、Lp(α)测定
大鼠末次给药后，禁食不禁水12h后，麻醉，腹主动脉取血，分离血清，检测血清中VEGF、NO、ET、Hcy、Lp(α)。
3.2统计学处理
采用SPSS22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
4.结果及结论
4.1各组大鼠血清中VEGF水平检测结果比较
与空白组相比，模型组大鼠血清中VEGF明显下降(P＜0.01)；
与模型组相比，各给药组大鼠血清中VEGF明显升高(P＜0.05或P＜0.01)。
表1各组大鼠血清中VEGF水平检测结果(n＝10)
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.2各组大鼠血清NO、ET水平检测结果比较
与空白组相比，模型组大鼠血清中NO明显下降，ET含量明显升高(P＜0.01)；
与模型组相比，各给药组大鼠血清中NO明显升高，ET含量明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
表2各组大鼠血清NO、ET水平检测结果(n＝10)
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.3各组大鼠血清同型半胱氨酸、血脂蛋白a水平检测结果比较
与空白组相比，模型组大鼠血清中同型半胱氨酸、血脂蛋白a水平明显升高(P＜0.01)；
与模型组相比，各给药组大鼠血清中同型半胱氨酸、血脂蛋白a水平明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
表3各组大鼠血清同型半胱氨酸、血脂蛋白a水平检测结果比较(n＝10)
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
以上实验中，通过观察经本发明中药组合物治疗后糖尿病足大鼠血清中血管相关因子的表达改变，发现本发明中药组合物能够提高血清中VEGF的水平，调节NO和ET平衡，降低血脂蛋白a、同型半胱氨酸水平，提示本发明中药组合物可以通过调节糖尿病足的血管相关因子达到治疗糖尿病足坏疽的目的。
Claims (3)
1.一种中药组合物在制备治疗糖尿病肢端坏疽药物中的用途，所述的中药组合物由以下原料制备而成：
荆芥30-100重量份 防风30-100重量份 羌活30-70重量份
独活30-50重量份 柴胡30-120重量份 前胡30-60重量份
川芎30-60重量份 枳壳30-60重量份 茯苓20-100重量份
桔梗30-80重量份 甘草10-20重量份；
所述中药组合物的制备方法包含以下步骤：
步骤A：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
步骤B：将步骤A 所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10-40%的乙醇溶液，备用；
步骤C：将茯苓、步骤A所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤B所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
步骤D：将柴胡、桔梗、甘草、步骤A所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩后备用；
步骤E：将步骤C所得渗漉液、步骤D所得煎煮液混合，浓缩，加入步骤A所得挥发油，按照常规工艺制备成制剂。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物由以下原料制备而成：
荆芥40-80重量份 防风40-80重量份 羌活30-70重量份
独活30-50重量份 柴胡30-90重量份 前胡40-50重量份
川芎40-50重量份 枳壳30-50重量份 茯苓30-80重量份
桔梗40-70重量份 甘草10-20重量份。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物由以下原料制备而成：
荆芥40-60重量份 防风40-60重量份 羌活40-50重量份
独活40-50重量份 柴胡40-70重量份 前胡40-50重量份
川芎40-50重量份 枳壳40-50重量份 茯苓40-60重量份
桔梗40-50重量份 甘草12-18重量份。
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