CN113521134B - 一种用于治疗ii型糖尿病的中药组合物与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗II型糖尿病的中药组合物与应用。该中药组合物包括如下成分：木防己10～25份、桂枝15～50份、黄连15～40份、茯苓20～80份、北沙参20～50份、瓜蒌(仁)20～50份。该中药组合物可用于制备用于治疗II型糖尿病制剂。该中药组合物对二型糖尿病导致的空腹血糖高、餐后血糖升高、脂代谢异常，尤其胰岛素抵抗具有良好疗效，可显著改善二型糖尿病患者临床症状；其对肝功能无明显损伤，且具有保护作用，因此安全性较高，在II型糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景。

Description

一种用于治疗II型糖尿病的中药组合物与应用
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种用于治疗II型糖尿病的中药组合物与应用。
背景技术
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，据国际糖尿病联盟数据显示截止到2021年2月，全球越有4.25亿人患有糖尿病。最新调查数据显示，我国糖尿病患病率11.2％，其高发病率以及因此引起的心、脑、肾、足等相关慢性并发症是导致糖尿病致残或致死的主要原因，为患者带来巨大的经济负担，已经成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。II型糖尿病(T2DM)仍是一个全球性的健康问题，以胰岛素抵抗为特征，多伴有胰岛素进行性分泌不足，其中，肥胖型糖尿病所占比例很大，流行病学资料表明，体重指数(BMI)大于35kg/m2的人群中有15％～25％患有糖尿病，II性糖尿病患者中80％人存在肥胖，心血管疾病，且在心血管疾病患者中有70％人有肥胖伴胰岛素抵抗(IR)、高血脂等代谢异常，而肥胖同时伴有胰岛素抵抗迁延难愈。目前，II型糖尿病治疗仅仅限于治疗这些症状，还不能在胰岛素敏感的组织中恢复胰岛素敏感性，西药治疗糖尿病多根据发病原因采用不同机制的降糖药物但多具有禁忌症与不良反应，如许多研究报道了一些常规治疗相关的副作用：磺脲类药物和胰岛素注射引起的低血糖，以及特异性服用噻唑烷二酮药物后产生肝毒性，努力寻求治疗和降糖的理想方法和药物依旧是当今世界医学难题。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于治疗II型糖尿病的中药组合物。
本发明的另一目的在于提供上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种用于治疗II型糖尿病的中药组合物，包括如下按质量份数计的成分：木防己10～25份、桂枝15～50份、黄连15～40份、茯苓20～80份、北沙参20～50份、瓜蒌(仁)20～50份；优选包括如下按质量份数计的成分：木防己12～20份、桂枝15～50份、黄连15～30份、茯苓30～60份、北沙参30～45份、瓜蒌(仁)20～45份；更优选包括如下按质量份数计的成分：木防己20份、桂枝50份、黄连30份、茯苓60份、北沙参45份、瓜蒌(仁)45份。
所述的瓜蒌(仁)是瓜蒌或瓜蒌仁。
所述的用于治疗II型糖尿病的中药组合物在制备用于治疗II型糖尿病制剂中的应用，优选包括如下步骤：对上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物提取，将得到的提取物制备得到所需剂型。
所述的提取包括水提、超临界萃取。
所述的水提的步骤优选如下：用水浸泡上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物，接着煎煮，固液分离，获得药液和药渣，将药渣重复煎煮0次以上，将得到的药液合并，得到提取物，复煎是为了更好的提取上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物的有效成分。
所述的水的用量优选按上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物：水＝料液比1:5～1:15(g：mL)配比计算；更优选按上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物：水＝料液比1:10(g：mL)配比计算。
所述的煎煮的时间优选为1～3h；更优选为2h。
所述的重复煎煮中的水的用量优选按参苓降糖方饮片上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物：水＝料液比1:5～1:15(g：mL)配比计算；更优选按上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物：水＝料液比1:10(g：mL)配比计算。
所述的重复煎煮的时间优选为1～3h；更优选为2h。
所述的重复煎煮的次数优选为1～2次；更优选为1次。
所述的剂型优选为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、冲剂、口服液剂、胶囊剂、片剂、注射剂。
所述的制剂包括普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及微粒给药系统。
所述的II型糖尿病优选为肥胖型II型糖尿病。
一种用于治疗II型糖尿病制剂，由上述用于治疗II型糖尿病的中药组合物制备得到。
上述用于治疗II型糖尿病制剂的使用方法，包括如下步骤：分四次服用，每隔三小时服用一次，并于某一次服药一小时后配合适量运动，微汗为宜。
迄今为止II型糖尿病的治疗，包括口服降糖药(二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮)、单药治疗和联合治疗，以及胰岛素注射，糖尿病的各种人群都需要每天用药，重点仅关注血糖变化。而现今糖尿病患者以代谢紊乱为主，尤其是胰岛素抵抗更为明显，本发明旨在从降糖、降脂、改善胰岛素抵抗等方面扩大中医药在II型糖尿病治疗方面独有优势，通过纠正代谢综合征使肥胖的糖尿病患者停用降糖药物。糖尿病属于“消渴”范畴，中医学认为糖尿病是素体久亏，五脏虚弱，饮食不节，情志失调，劳伤过度等多种因素共同作用下，脏腑功能失衡，致使五脏六腑气血津液功能紊乱、虚热丛生，痰瘀湿浊毒久而发病。随着时代发展，由于饮食结构和环境因素变化，结合团队前期研究基础，发明者认为现代糖尿病的致病因素多由感受外邪后、内伏热化，而多食肥甘厚味、安逸少动、忧思过度导致的痰湿、瘀血、情志所伤，气机内乱，饮食不适，脾胃失调；或因素体亏虚，无法祛邪外出，因实而虚，每感外邪，维态失调，引动而发，形成肥胖性II型糖尿病。根据上述病机，发明人创新性确立“和解伏邪、固本清源”的治法，在主治痰热结于胸下之系列病症的小陷胸汤基础上合用具有“益气健脾，温阳利水”功效防己茯苓汤并进行精简补充，并由上述合方改黄芪为北沙参，去半夏而成创立参苓降糖方，方由木防己10～25g、桂枝15～50g、黄连15～40g、茯苓20～80g、北沙参20～50g、瓜蒌(仁)20～50g组成。现代肥胖性糖尿病患者三多一少症状常不明显，因正气尚未出现明显亏虚，而痰、热、风、饮四邪侵犯人体而不立即发病，而是潜伏于经脉络道、五脏六腑(多伏于肺脾肾三脏)等。该方中北沙参入肺脾二经，清养肺阴，适用于肺阴轻度受损而诸邪潜伏之证，通过养肺而恢复宣发肃降之功，肺经通畅邪无所伏；肺主皮毛，还可使伏邪得以透解。同时具益胃生津之效，恢复后天脾胃之运化功能，袪除痰饮生化之源，从而发挥固本以清源、清除伏邪巢穴之功效。茯苓益气健脾，利水宁心，与北沙参配伍可更好恢复脾胃运化功能，同时擅除机体水湿，通过固本和清源发挥祛除伏饮之功；木防己归肺脾肾三经，通经入络，可深搜细剔深入络道的伏风。风为百病之长，其常与湿、热等邪气攀结入络，防己擅泄风、饮、热之邪，可使三邪分消走泄，疏逐出络。同时配合北沙参透解伏邪。和解法是伏邪重要治则之一，桂枝甘温通络，调和营卫、擅调达四肢，发挥调畅和解伏风、伏痰、伏饮、伏热之效。痰、热是糖尿病最易诱发伏邪而出现诸多症状的两种引动因素(诱因)，方中黄连泻火解毒、清热燥湿，擅利中焦湿热，可祛除伏热之引动因素。瓜蒌清热涤痰、宽胸散结，擅润肺燥止咳，可祛除伏痰之诱因。大便秘结者，改用瓜蒌仁增强滑肠通便之效，助其袪除痰热之功。6味药物共奏固本清源、和解透达之功，以发挥清养肺脾肾、和解透达伏邪于无形、袪除引动伏邪诱因之功效。此外，合方中黄芪性温滋补，容易助伏邪生长，因此改用味甘性微寒北沙参以固本祛邪，而北沙参与防己相恶，临床少有配伍，往往忽视其合用功效，本发明展示木防己与北沙参配伍，一补一泄，削减木防己苦寒之性同时又不致补益太过难以引邪外出，祛邪同时不伤正功效显著。进一步，在临床实验中进行证明，综合治疗121例II型糖尿病患者6个月、采用前后对照比较西医基础治疗与参苓降糖方以及相关拟定方功效，结果提示，参苓降糖方组OGTT、糖化血红蛋白，脂代谢、体质量均有所改善，其疗效显著优于相关拟定方，并具有一定安全性且停药后症状控制稳定，该组方可有效缓解II型糖尿病，延缓疾病进展。同时采用高脂饲料喂养构建II型糖尿病小鼠模型，考察参苓降糖方与相关拟定方治疗II型糖尿病的治疗作用，实验结果表明：该组方可有效降低高脂喂养小鼠血糖，改善OGTT水平，减轻II型糖尿病小鼠体重，且停药后疗效持久。此外，与现有技术-小陷胸汤以及相关方药治疗糖尿病相比，参苓降糖方可在降低血糖水平的同时改善胰岛素抵抗，且改善机体代谢紊乱，并具有一定的维持疗效，通过停药后随访观察，参苓降糖方在停药3-6月依旧保持降糖疗效，为II型糖尿病治疗带来希望。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明人首次发现参苓降糖方对II型糖尿病导致的空腹血糖高、餐后血糖升高、脂代谢异常，尤其胰岛素抵抗具有良好疗效，可显著改善II型糖尿病患者临床症状。
(2)本发明提供的参苓降糖方具有透解伏热、和解伏痰、袪除引动伏邪诱因之功效，对肝功能无明显损伤，且具有保护作用，因此安全性较高。
(3)本发明提供的参苓降糖方与西医口服降糖药(如二甲双胍、阿卡波糖等)相比，对降低空腹血糖、减少胰岛素抵抗治疗II型糖尿病效果更优、恢复更快，在II型糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景。
(4)本发明提供的参苓降糖方与其他拟定方相比，具有效果更优，停药后作用更持久，在II型糖尿病治疗及效果维持中表现力佳。
(5)制备方法以原料加水煎煮而成，并分四次服用，具有适应中医辨证论治、随症加减、吸收快、作用强而久用不衰的优点。
附图说明
图1是各组糖尿病患者用药12周后不同时间点血糖变化结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；****表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001。
图2是各组糖尿病患者用药12周后不同时间点胰岛素水平的变化结果图(a)和胰岛素比值结果图(b)；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05。
图3是各组中药对糖尿病患者胰岛素抵抗的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05。
图4是糖尿病患者用药12周后糖化血红蛋白的变化结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；****表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001。
图5是参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者血清胆固醇的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；***表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.001。
图6是参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者血清甘油三酯的影响结果图；其中，****表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图7是参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者血尿酸的影响结果图；其中，****表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图8是参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者体重的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；****表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图9是参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者BMI的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图10是参苓降糖方对糖尿病患者谷丙转氨酶水平的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图11是参苓降糖方对糖尿病患者谷草转氨酶水平的影响结果图；其中，*表示与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；ns表示与各组用药前(0周)相比，p＞0.05。
图12是C方组停药后患者血糖变化情况结果图。
图13是C方组停药后患者糖化血红蛋白变化情况结果图。
图14是各组小鼠用药第12周体重结果图；其中，**表示与模型组相比，p＜0.01；***表示与模型组相比，p＜0.001。
图15是各组小鼠第12周末次给药24小时后OGTT(GLU)水平结果图；其中，*表示与模型组相比，p＜0.05，**表示与模型组相比，p＜0.01。
图16是停药后各组II型糖尿病小鼠空腹血糖的变化结果图；其中，***表示与模型组相比，p＜0.001。
图17是停药后各组II型糖尿病小鼠体重的变化结果图；其中，*表示与模型组相比，p＜0.05。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1参苓降糖方治疗II型糖尿病的临床研究
(1)对象：于2019年4月-2021年4月就诊于北京中医药大学东直门医院明确诊断为糖尿病患者，对其进行回顾性分析，分为A方组、B方组、C方组。A组患者服用小陷胸汤，B组采用防己茯苓和小陷胸合方，C组患者服用参苓降糖方。应用参苓降糖方及相关拟定方治疗超过3个月，共121例患者，其中A方组40例，B方组38例，C方组43例。各组患者性别、年龄比较，差异不具有统计意义。
(2)分组及制药：根据方药来源拟定A方组(黄连15～40g、半夏20～50g、瓜蒌(仁)20～50g)、B方组(木防己10～25g、桂枝15～50g、黄连15～40g、茯苓20～80g、黄芪20～50g、瓜蒌(仁)20～50g，半夏20～50g)，根据“和解伏邪、固本清源”治则拟定C方组(木防己10～25g、桂枝15～50g、黄连15～40g、茯苓20～80g、北沙参20～50g、瓜蒌(仁)20～50g)。根据患者个体临床证型，适当调整用药，各组足量饮片加水煎煮两次(每次30分钟)，过滤，合并滤液即得。具体方案如下：
Figure BDA0003175969000000041
Figure BDA0003175969000000051
纳入标准：
II型糖尿病患者：根据2020年美国糖尿病协会发布的“糖尿病医疗护理标准”，符合1)空腹血糖或静脉血浆葡萄糖≥7.0mmol/L；2)OGTT(葡萄糖负荷实验)期间2小时血糖≥11.1mmol/L；3)糖化血红蛋白(HbA1C)＞6.5％；4)典型高血糖或高血糖危象患者，随机血糖≥11.1mmol/L，符合其中之一即诊断为糖尿病(注：空腹状态指至少8小时没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖异常或糖耐量异常)，且接受西医药物降糖治疗(包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂)；同时患有或不患有高血脂症，即血中甘油三酯、总胆固醇、β-脂蛋白有明显升高；伴有或不伴有肥胖症，根据国际肥胖症诊断标准，结合我国肥胖的诊断标准即BMI值等于“体重(kg)除以身高(m)的平方”，若BMI值大于23属超重，大于25为肥胖；伴有或不伴有高尿酸血症。
(4)方法：研究采用自身前后对照，用于比较西医基础降糖治疗与参苓降糖方以及相关拟定方治疗差异。在参苓降糖方以及相关拟定方治疗前仅应用西药降糖治疗，主要方案包括：单用或合用西医药物降糖治疗，包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂等。参苓降糖方治疗后，则在一周内逐渐停用所有西药治疗(开始服用中药方后，第一时间停用口服降糖药，于2-3天后减量并逐渐停用胰岛素，以上于一周内完成，并注重随访；第二周开始完全服用中药方，相似拟定方(即A方和B方)操作同上)。参苓降糖方以及相关拟定方水煎服(煎制方法见实施例1(2))，每日一剂，四次分服，4周为一个疗程，至少治疗3个疗程。糖化血红蛋白降至6.5％以下，则逐渐停用中药(在开始停药时一周内服药频率为服1天停1天，停药第二周时第二周内服药频率为服1天停2天，停药第三周开始，完全停服中药)。将已停用中药(不再应用任何降糖药物)患者时间超过6月的超重患者，分别于停药后3月和6月进行随访分析，其中若糖化血红蛋白上升大于7.0％，或餐前/餐后血糖(一周内平均值)较停药前上升≥30％，则再应用上述中药治疗且视为脱落，若脱落率大于50％则该组不做统计。
(5)主要观察指标
疗效性指标：OGTT、糖化血红蛋白、体重、BMI、血清甘油三酯、血清胆固醇，血尿酸；
安全性指标：肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)。
(6)统计学方法
用SPSS20.0进行统计分析，临床治疗前后采用配对样本t检验或非参数检验，P＜0.05表示有统计学意义。
(7)结果
1)疗效学指标比较
A、OGTT水平变化
参苓降糖方治疗糖尿病患者自身前后对照，如表1所示空腹、餐后各时间段血糖差异均具有显著差异(p＜0.001)，以餐后1h开始血糖下降更为明显，表明参苓降糖方可有效改善空腹血糖，并降低餐后血糖水平，尤其对餐后0.5h-1h的血糖具有更为理想的效果(图1)。在用药12周后，A方组在空腹以及餐后0.5h-1h与C方组有差异，而B方组在餐后0.5-3h与C方组有差异，提示C方在0.5h-1h降糖效果优于A方组(p＜0.001)，同时在0.5h-3h降糖效果优于B方组(p＜0.001)。
如表2和图2a所示，糖尿病患者胰岛素(ins)释放峰值延迟为2-3h，表明胰岛功能下降，用药12周后，胰岛素峰值由2h提前为1h-2h之间，且在餐后3h胰岛素释放水平显著改善，表明早时相胰岛素分泌增多，胰岛功能具有一定恢复。如图2b所示，采用胰岛素比值＝餐后胰岛素水平/空腹胰岛素水平计算方式评估胰岛素释放水平，非参数统计结果表明其中在餐后3h时，与空腹胰岛素相比A方与C方胰岛素比值有差异(p＜0.05)。此外，采用HOMA-IR＝(空腹胰岛素*空腹血糖)/22.5计算方式评估胰岛素抵抗指数，并采用非参数检验结果显示，A方组和B方组胰岛素抵抗指数具有下降趋势，但不具有统计学意义(p＞0.05)，参苓降糖方组胰岛素抵抗指数显著降低趋势(图3)，表明其可减轻糖尿病患者胰岛素抵抗，其效果优于A方组以及B方组。
表1 参苓降糖方及其相关拟定方对II型糖尿病患者OGTT(GLU)的影响
Figure BDA0003175969000000061
Figure BDA0003175969000000062
注：FPG为空腹血糖，PG表示血糖。*：与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**：与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；***与各组用药前(0周)相比，p＜0.001；****与各组用药前(0周)相比，p＜0.0001。#：与C方组(12周)相比，p＜0.05；##：与C方组(12周)相比，p＜0.01；###：与C方组(12周)相比，p＜0.001。
表2 参苓降糖方及其相关拟定方对II型糖尿病患者OGTT(INS)的影响(Md(IQR))
Figure BDA0003175969000000063
注：*：与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**：与各组用药前(0周)相比，p＜0.01。
B.糖化血红蛋白水平的变化
糖化血红蛋白(HbA1c)是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物,反映近期2-3个月血糖水平,是评价长期血糖控制“金标准”。如表3和图4所示：与用药0周相比，服用参苓降糖方及相关拟定方12周后，均可有效改善糖化血红蛋白水平，差异具有统计学意义(p＜0.05；p＜0.05；p＜0.001)，表明参苓降糖方可显著改善长期血糖控制水平，其效果优于单纯小陷胸汤以及小陷胸防己茯苓汤合方。
表3 参苓降糖方及相关拟定方对糖尿病患者糖化血红蛋白的影响
Figure BDA0003175969000000071
Figure BDA0003175969000000072
注：HbA1c(％)为糖化血红蛋白。*：与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；***与各组用药前(0周)相比，p＜0.001。
C.脂代谢水平的变化
脂代谢异常主要指血清胆固醇或甘油三酯水平过高，并与体重关系密切。如表4所示，用药12周后参苓降糖方可显著降低患者血清胆固醇水平(p＜0.0001)、血尿酸水平(p＜0.00001)，血清甘油三酯水平(p＜0.00001)(又如图5～7所示)。与0周相比，参苓降糖方组患者体重(p＜0.00001)、BMI(p＜0.01)显著下降(又如图8～9所示)，但仍属于肥胖范围，表明参苓降糖方可改善糖尿病患者脂代谢水平，降低血清胆固醇、血尿酸水平，同时具有减重、改善体质量的功效,在降低血清甘油三脂方面优于B方(p＜0.05)。同时，与各组用药前相比，A方、B方可显著降低糖尿病患者血清胆固醇水平(p＜0.01；p＜0.05)，但不能改善血清甘油三酯、血尿酸水平(p＞0.05)，提示参苓降糖方改善脂代谢效果显著，优于相关拟定方。
表4 参苓降糖方对糖尿病患者脂代谢相关指标的影响
Figure BDA0003175969000000073
Figure BDA0003175969000000074
注：*：与各组用药前(0周)相比，p＜0.05；**：与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；***与各组用药前(0周)相比相比，p＜0.001；****与各组用药前(0周)相比相比，p＜0.0001。
#：与C方组(12周)相比，p＜0.05。
2)安全性指标比较
各组患糖尿病患者自身前后对照，结果(表5)表明谷丙转氨酶、谷草转氨酶有下降趋势并具有统计学意义(p＜0.05，p＜0.01)，表明参苓降糖方安全性较高，并具有一定肝保护作用(图10～11)。方A可降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，但结果不具统计学差异(p＞0.05)，B方可降低谷丙转氨酶水平(p＜0.05)，但谷草转氨酶结果不具统计学差异(p＞0.05)。
表5 参苓降糖方对糖尿病患者肝功能的影响
Figure BDA0003175969000000081
Figure BDA0003175969000000082
注：*：与各组用药前(0周)相比，p＜0.05。
(3)停药后疗效学指标比较
针对服用参苓降糖方及其相关拟定方患者中超重肥胖者，对其进行停药随访，分别记录停药3、6个月患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白并进行数据分析。其中A组脱落36人，脱落率为90％，B组脱落32人，脱落率为84％，两组脱落率均大于50％，因此不作为统计范围，C方脱落4人，脱落率为9％，血糖变化情况统计结果如表6和图12～13所示：于初诊相比，C方组(参苓降糖方)停药后3个月，患者空腹血糖(p＜0.001)、餐后2小时血糖(p＜0.01)依旧处于较低水平，其中停药3个月餐后2小时血糖具有显著差异(p＜0.001)，这表明参苓降糖方可持续并稳定改善糖尿病患者血糖异常情况，这可能与减轻胰岛素抵抗、恢复胰岛功能及敏感性有关。同时，糖化血红蛋白变化水平与上述趋势相同(图12-13)，提示停药3-6个月C方组患者糖尿量异常情况仍得到较好控制。
表6 II型糖尿病患者C方组停药后血糖及糖化水平变化
Figure BDA0003175969000000083
Figure BDA0003175969000000084
注：**：与各组用药前(0周)相比，p＜0.01；***与各组用药前(0周)相比相比，p＜0.001；****与各组用药前(0周)相比相比，p＜0.0001。
实施例2 参苓降糖方水提物治疗II型糖尿病小鼠药效实验
高脂饲料喂养的糖尿病模型是经典II型糖尿病模型，具有简便、易成膜、高血糖维持时间长，病变稳定的特点，主要症状为糖耐量异常、代谢紊乱，与人类糖尿病形成病因、病理过程相似，因此，高脂饲料诱导的糖尿病模型可用作实验性II型糖尿病模型。本实施例采用高脂饲料诱导的II型糖尿病作为实验疾病模型，探究参苓降糖方是否可以延缓II型糖尿病进展,并与小陷胸汤比较两者停药后效用维持情况。
1.实验材料
(1)实验动物
清洁级雄性C57BL/6J小鼠40只，体重20±4g，购自江苏集萃药康生物科技有限公司(许可证号：SCXK(苏)2018-0008)。适应性喂养2周，后采用高脂饲料喂养12周，选取血糖≥11mmol/L进行实验。实验小鼠在北京中医药大学东直门医院重点学科实验室屏障环境实验动物中心饲养，实验操作步骤按照北京中医药大学东直门医院屏障环境实验动物中心制定的指南进行。
(2)药物与试剂
中药各组：由A方组(黄连30g、半夏40g、瓜蒌45g)、B方组(木防己20g、桂枝50g、黄连30g、茯苓60g、黄芪45g、瓜蒌45g，半夏40g)、C方组(木防己20g、桂枝50g、黄连30g、茯苓60g、北沙参45g、瓜蒌45g)比例组成(均购于同仁堂)，高脂饲料、血糖仪、血糖试纸。
2.实验方法
(1)中药方剂制备
1)取各组中药方饮片切碎，按料液比1：3(g/mL)加水，煎煮30-40min，获得药液和药渣。
2)按照步骤1)中加水煎煮的步骤将药渣复煎2次。合并步骤1)和前述复煎步骤所获得的药液，即得实验用药液。
(2)动物模型建立
取C57BL/6J小鼠，予高脂饲料喂养12周后，禁食过夜6小时，此过程不禁水，然后剪取尾尖血测试血糖值，禁食后血糖≥11.1mmol/L视为造模成功，若血糖未达标者，1周后复测血糖，仍不达标者将不纳入研究。
(3)实验分组与给药
选对照组小鼠8只(常规喂养，血脂正常小鼠)，并将40只造模成功小鼠随机分为模型组、阳性药(二甲双胍)组、A方组、B方组、C方组，每组8只。对照组不做干预，与模型组给予等量生理盐水灌胃，其余各组给予相应药物干预(阳性药组：二甲双胍12.85g-1·kg-1·d-1；参苓降糖方组：参苓降糖方水提液12.42mL-1·kg-1·d-1，相当于生药18.64g-1·kg-1·d-1；其他方药组计算方法同上，连续给药12周)，方式为灌胃，每日4次，二甲双胍用量＝人临床用量×等效剂量系数9(按体表面积计算)。
(4)检测方法
1)一般情况观察
小鼠一般状态，包括小鼠精神状态、进食量、摄水量、排尿量、排粪量、体重、体毛以及活动情况。给药后连续观察一般症状，观察动物是否出现异常症状。
2)血糖监测
造模成功后，在给药的第0、2、4、6周后禁食不禁水过夜，尾根部向尾尖捋挤，尾静脉充分充血后用剪刀剪去尾尖1-2mm，将血滴到准备好的血糖试纸上，然后用棉球压迫鼠尾止血，从而测定所有小鼠禁食后血糖值。
(5)统计方法
动物实验采用两个独立样本t检验，P＜0.05表示有统计学意义。
3.结果
(1)一般情况观察
整个实验过程中，对照组小鼠活动自如，饮食、饮水均正常，双目有神，皮毛有光泽，尾部色泽红润、光亮，体重逐渐增加，排尿量和排粪量正常，无消瘦及腹胀症状，精神状态良好。模型组小鼠进食量、饮水量及排尿量均明显增多，开始出现被毛蓬松、竖起、凌乱且失去光泽、精神萎靡、喜卧恶动、并伴有不同程度的脱毛、体重增加。用药后小鼠较造模初进食量、摄水量及排尿量均明显增加，体重减轻，皮毛稍有凌乱，精神逐渐好转。各组小鼠给药12周后的体重变化情况如表7所示，高脂饲料喂养12周后，模型组小鼠体重明显上升，与模型组比较，给药后A组和C组小鼠体重下降并具有显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)，B组与二甲双胍组与模型组比较，不具统计学意义(p＞0.05)(图14)。这表明，小陷胸汤与参苓降糖方均可降低II型糖尿病小鼠体重，改善高脂饲料喂养导致的肥胖，且参苓降糖方效果更为显著(p＜0.01)。
表7 参苓降糖方及其相关拟定方对II型糖尿病小鼠体重(g)的影响
Figure BDA0003175969000000091
Figure BDA0003175969000000092
Figure BDA0003175969000000101
注：**：与模型组相比，p＜0.01；***：与模型组相比，p＜0.001。
(2)小鼠OGTT水平
口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT)是一种葡萄糖负荷实验，用以了解胰岛β细胞功能和机体对血糖的调节能力，是诊断糖尿病的金标准。用药后各组小鼠血糖影响情况影响如表8所示，小鼠血糖峰值出现在餐后30min时，给药12周后，测得各组小鼠血糖，与模型组比较，各组小鼠的血糖在不同时间点有所下降，其中参苓降糖方组空腹血糖、餐后1h-2h下降尤为明显(p＜0.05)，表明参苓降糖方可增强胰岛素敏感性，具有很好的降餐后血糖作用(图15)。同时，与A组、B组比较，参苓降糖方组在空腹血糖和餐后1h-3h血糖更具优势(p＜0.05)。表明参苓降糖方可以更显著改善II型糖尿病小鼠的OGTT。
表8 糖尿病方对II型糖尿病小鼠OGTT(GLU)的影响
Figure BDA0003175969000000102
Figure BDA0003175969000000103
注：*：与模型组相比，p＜0.05，**:与模型组相比，p＜0.01。
(3)停药后小鼠空腹血糖水平和体重变化
参苓降糖方治疗II型糖尿病疗效显著持久，在小鼠给药12周后，给予停药处理并继续监测II型糖尿病小鼠空腹血糖与体重，停药2周后空腹血糖结果显示(图16和表9)参苓降糖方可发挥并维持持久降糖作用，与模型组相比，参苓降糖方组小鼠空腹血糖维持较低水平，结果具有显著差异，表明显示参苓降糖方可发挥持久降糖作用，且降糖效果显著优于A方组(小陷胸汤)(p＜0.01)。停药2周后，A方、B方在停药后体重均升高(图17和表9)，与模型组体重相比，参苓降糖方组依旧降低，并具有统计学差异(p<0.05)。
表9 小鼠停药后空腹血糖和体重变化
Figure BDA0003175969000000104
Figure BDA0003175969000000105
注：*：与模型组相比，p＜0.05，***:与模型组相比，p＜0.001；
#：与C方组相比，p＜0.05，##:与C方组相比，p＜0.01。
4.结论
由实验结果可知，参苓降糖方可降低II型糖尿病患者血糖、改善胰岛素抵抗、降低脂代谢与体质量，并在II型糖尿病肥胖患者停药后药效维持作用优于相关拟定方。II型糖尿病小鼠模型出现明显的体重升高，糖耐量异常等症状，且小鼠生存质量显著下降，参苓降糖方可明显改善小鼠糖耐量水平，其功效优于相关拟定方，以空腹和餐后60min最为显著。此外停药后，参苓降糖方组仍可降低II型糖尿病小鼠空腹血糖，发挥持久降糖降体重作用。
结果表明：参苓降糖方水提物可改善糖耐量异常，减轻胰岛素抵抗，调节脂代谢并且具有一定的纠正体质量功效，这为参苓降糖方治疗II型糖尿病提供基础依据，参苓降糖方有望开发成为新一代治疗肥胖型II型参苓降糖方的药物。
结论：发明人经过多年的探索，发现参苓降糖方在治疗II型糖尿病方面临床效果佳，能够改善糖尿病患者高血糖、高代谢、胰岛素抵抗的情况，并具有减重的功效。发明人选取了现发病率极高的II型糖尿病进行临床研究。研究结果提示，参苓降糖方水提物在治疗II型糖尿病尤其伴有肥胖者具有提高疗效，作用持久，并具有较高的安全性的特点，值得临床应用推广。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种用于治疗2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，由如下按质量份数计的成分组成：木防己10-25份、桂枝15-50份、黄连15-40份、茯苓20-80份、北沙参20-50份、瓜蒌20-50份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，由如下按质量份数计的成分组成：木防己12～20份、桂枝15～50份、黄连15～30份、茯苓30～60份、北沙参30～45份、瓜蒌20～45份。
3.一种用于治疗2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，由如下按质量份数计的成分组成：木防己10-25份、桂枝15-50份、黄连15-40份、茯苓20-80份、北沙参20-50份、瓜蒌仁20-50份。
4.根据权利要求3所述的用于治疗2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，由如下按质量份数计的成分组成：木防己12～20份、桂枝15～50份、黄连15～30份、茯苓30～60份、北沙参30～45份、瓜蒌仁20～45份。
5.权利要求1～4任一项所述的用于治疗2型糖尿病的中药组合物在制备用于治疗2型糖尿病制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：对权利要求1～4任一项所述用于治疗2型糖尿病的中药组合物提取，将得到的提取物制备得到所需剂型。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的提取为水提、超临界萃取。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的水提的步骤如下：用水浸泡权利要求1～4任一项所述用于治疗2型糖尿病的中药组合物，接着煎煮，固液分离，获得药液和药渣，将药渣重复煎煮1～2次，将得到的药液合并，得到提取物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，
所述的水的用量按所述用于治疗2型糖尿病的中药组合物：水=料液比以g：mL 为1：5～1：15配比计算；
所述的煎煮的时间为1～3h；
所述的重复煎煮中的水的用量按所述用于治疗2型糖尿病的中药组合物：水=料液比以g：mL为 1：5～1：15配比计算；
所述的重复煎煮的时间为1～3h。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的剂型为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、冲剂、口服液、胶囊剂、片剂或注射剂；
或者所述的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂或靶向制剂。
11.一种用于治疗2型糖尿病制剂，其特征在于，由权利要求1～4任一项所述的用于治疗2型糖尿病的中药组合物制备得到。
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