CN1718193A - 一种人参总次苷药物组合物及其制法和在制备治疗心肌缺血及失血性休克药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种人参总次苷药物组合物及其制法和在制备治疗心肌缺血及失血性休克药物中的应用。人参总次苷药物组合物主要有效成分是20－(S)－Rg3，20－(R)－Rg3，20－(S)－Rg2，20－(R)－Rg2，20－(S)－Rh1和20－(R)－Rh1，人参总次苷药物组合物制备方法是人参属植物提取物经酸水解后，通过大孔树脂分离纯化浓缩所得的提取物。人参总次苷药物组合物可用于制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血淤导致的胸痹心痛，心肌缺血，失血性休克等药物组合物。

Description

一种人参总次苷药物组合物及其制法和 在制备治疗心肌缺血及失血性休克药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种含有人参有效部位的药物组合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种人参总次苷药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

人参是中医补气之要药。性味与归经：甘、微苦，平。功能与主治：大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚赢，惊悸失眠，阳痿宫冷；心力衰竭，心原性休克。

中医和中西医结合临床已证实，人参及其制剂有增强心肌收缩力、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、减少心肌耗氧量、保护心肌再灌注损伤、抑制血小板聚集、抗凝血酶等药理活性，临床应用于胸痹心痛(冠心病)、动脉硬化等疾病的治疗。

胸痹心痛的病因主要是“胸中阳微不运，久则阴乘阳位而为痹结”(《类证治裁●胸痹篇》)，“或因身受寒邪，口食冷物，内有郁热，素有顽痰死血，或因恼怒气滞而成胸痛”(《古今医鉴●心痛门》)。

人到中年之后，体质下降，五脏渐衰，脏腑功能失调，素体阳气不足，复受寒暑等邪气侵袭，或饮食不节，嗜食肥甘，或思虑劳倦，或情志失调而致胸痹心痛。其病位在心，涉及肺、脾、肝、肾诸脏。病理变化为脏腑气血阴阳失调，心血不足，心阳不振，导致气滞、寒凝、痰浊、瘀血等阻滞心脉，致心脉痹阻，气滞血瘀而发病。病机为本虚标实，本虚即心气、心血、心阴亏虚或心肾阳虚；标实即气滞、寒凝、痰浊、瘀血阻痹心脉等，发病过程中本虚与标实往往互为因果而使病情加重，呈现虚实夹杂、标本同现的复杂证候。治则以调和阴阳、温补阳气、疏通气血为大法。气为血之帅，气行血则行。补气振阳，活血化瘀是治疗胸痹心痛的重要法则。

现代科研结果表明：人参的主要生物活性成分是人参皂苷。红参和生晒人参虽然都含有皂苷，但其皂苷单体有所不同，红参中含有生晒参中没有的皂苷——人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等。这些新的皂苷是在人参加工过程中，经过蒸制、干燥时，人参皂苷水解产生的次生皂苷。

这些次生皂苷具有许多新的活性，例如：人参皂苷Rh1、Rh2、Rg3有明显的抗癌活性，对癌细胞有诱导再分化作用，可诱导癌细胞重新分化为健康细胞，其它皂苷单体却没有这种作用，或者作用强度较弱。人参皂苷Rg3对胶原或ADP诱导的血小板聚集有较强的抑制作用。人参皂苷Rh1对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白有明显的抑制作用。

另外，近年运用血清药理学理念研究人参皂苷的体内代谢的结果表明，原人参皂苷在人体内吸收率很低(人参皂苷Rb1口服仅吸收1％)，真正被人体吸收的活性成份是经肠菌代谢产生的次生皂苷。王本祥教授在研究人参皂苷体内代谢过程时发现，口服人参皂苷Rg1后，吸收入血的生物活性成份主要是经肠菌代谢产生的次生皂苷Rh1。

严永清教授在研究生脉饮的活性成份过程中，发现生脉饮复方共同煎煮的比单味药分煎的疗效好，复方共同煎煮后，汤液中的人参皂苷主要是人参次生皂苷Rg2、Rg3、Rh1，原人参皂苷已消失。这一研究结果表明复方生脉饮的主要生物活性成份是人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1。

但是，这些皂苷天然含量极低，例如：Rg3在白参中的含量仅为0.0003％，在红参中的含量约为0.03％，而Rh2和C-K在天然人参中并不存在，仅在红参中含有Rh2约0.001％。而C-K为人参皂苷的肠道菌代谢产物。这些人参次生皂苷化合物由于获取困难，要进行药物开发必需的公斤级量几乎是不可能的。因此，采用新的方法制备上述化合物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一是克服原人参皂苷在人体内吸收利用率很低、生物活性较弱的缺点，提供一种人参总次苷药物组合物。人参次生皂苷是人参中活性较强的有效成分，天然人参中活性成分人参次生皂苷的含量极低。

本发明之一是人参总次苷药物组合物，是通过如下途径实现的。

本发明是一种人参总次苷药物组合物，其特征在于：

所述的人参总次苷药物组合物包含组分：①以人参原二醇为苷元的人参皂苷：包括人参皂苷Rg3，人参皂苷Rh2；和②以人参原三醇为苷元的人参皂苷：包括人参皂苷Rg2，人参皂苷Rh1，人参皂苷Rh3，人参皂苷Rf，三七皂苷R2；

按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在20％以上。

其中：人参皂苷Rg3包括人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；人参皂苷Rg2包括人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；人参皂苷Rh1包括人参皂苷Rh120-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；

按重量百分比计：

Rg3为10-30％，优选12-20％；

Rg2为1-20％，优选4-16％；

Rh1为1-10％，优选3-5％。

按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在50％以上。

所述的用于提取人参总次苷药物组合物的植物为五加科人参属植物；他们为各种人参、西洋参、三七、竹节参，其中优选的的植物为人参须。

所述的人参总次苷药物组合物的提取制备方法包括水解步骤；所述的水解步骤用无机酸或者有机酸作为水解催化剂，优选醋酸作为水解催化剂。

在具体实施中，所述的药物组合物可以含有治疗有效量的人参总次苷提取物、三七总次苷提取物、添加剂、赋形剂及医学上可接受的载体。

本发明的人参总次苷药物组合物是人参提取物经弱酸水解，提取制备的总次生皂苷。其主要成分生源关系为：人参皂苷Rb类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rg3(次生苷)，人参皂苷Re类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rg2(次生苷)，以及人参皂苷Rg1类(原生苷)水解产生的人参皂苷Rh1(次生苷)。经过系统的探索，我们已经筛选出良好的高压液相梯度洗脱条件，本发明的20-(S)-Rg3，20-(R)-Rg3，20-(S)-Rg2，20-(R)-Rg2，20-(S)-Rh1，20-(R)-Rh1能达到良好的分离效果。

本发明的目的之二是提供一种人参总次苷药物组合物的制备方法。

本发明之二的人参总次苷药物组合物的制备方法是这样实现的。

本发明的人参总次苷药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)人参总皂苷提取液制备：将人参属植物，用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；

(2)水解液制备：用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液，

(3)树脂吸附：水解液通过大孔树脂吸进行附柱，

(4)脱除杂质：吸收了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；

(5)洗脱、浓缩、干燥：脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集35％以上的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得人参总次苷药物组合物。

所述的步骤(2)中的催化剂选自冰醋酸、丙酸、盐酸、硫酸。所述水解反应在80-100℃条件下进行，所述的水解时间为3-8小时；优选冰醋酸水解反应在99℃条件下进行，水解时间为5小时。

所述的步骤③中的大孔树脂为苯乙烯类大孔树脂，包括苯乙烯类大孔树脂、乙基苯乙烯类大孔树脂、甲基苯乙烯类大孔树脂。

所述的步骤④中的碱水是由选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾所配成的水溶液，浓度为0.1％-5.0％。优选氢氧化钠为0.3-0.7％，氢氧化钾0.4-0.8％，碳酸钠或碳酸钾0.6-1.5％。洗脱除去杂质用的乙醇浓度在35％以下，优选15-25％。

在所述步骤⑤中，洗脱吸附柱的乙醇浓度在35％以上，优选60-80％。

本发明的目的之三是提供一种人参总次苷药物组合物在制备下列药物中的应用：

在制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的药物中的应用；

在制备治疗心肌缺血的药物中的应用；

在制备治疗失血性休克的药物中的应用。

在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。

本发明之三的人参总次苷药物组合物的适应症是这样实现的。

本药品是根据人参的功能主治，结合现代中医临床应用人参治疗冠心病的实际疗效，参考国内外有关人参药理学研究的最新进展，提取制备人参的有效部位一人参总次生皂苷，研制的主治心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的新药。

我们采用现代制药工程技术手段，由人参中提取制备以人参皂苷Rg2、Rg3、Rh1为主要成份的人参总次苷有效部位。药效学实验研究表明，

1.人参总次苷具有显著改善犬急性心肌缺血的作用，明显减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)；

2.减小经N-BT染色所显示的梗塞区面积；可明显增加心肌缺血时的冠脉血流量，促进侧支循环开放和建立，增加心肌的供氧；

3.可明显升高心肌缺血时血浆6-酮-前列腺素F_1a(6-Keto-PGF_1a)的水平和6-Keto-PGF_1a/TXB₂的比值；

4.可显著抑制垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血；

5.能够显著性防治大鼠冠脉结扎引起的心肌缺血，其作用显著优于人参总皂苷(P＜0.01)；

6.有非常显著的抗心原性休克作用，对缺血所致麻醉犬休克模型，在剂量相同的情况下，人参总产量次苷在给药后约20min开始发挥作用，而人参总皂苷在给药后约40min开始发挥作用，作用效果较弱；一般情况下，人参总次苷在20、30、40min时间点，与人参总皂苷相比，作用效果有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，在作用速度和作用效果方面优于人参总皂苷；

7.对BaCl₂引起大鼠心律失常的动物模型，人参总次苷200mg/kg能显著延缓VP、VT出现的时间(P＜0.05、P＜0.05)，显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05)，100、50mg/kg可显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05、P＜0.05)；

8.人参总次苷200mg/kg预先给药7d，对试验大鼠颈动静脉旁路血栓的形成有抑制作用；

9.人参总次苷对ADP诱发的血小板聚集有抑制作用，尤其是高剂量组，对体外的血小板聚集有显著的抑制作用；

10.对离体大鼠心脏缺血再灌注，可以提高冠脉流量，在一定时间内提高心跳力量，并对缺血心肌有一定的保护能力。基于以上传统的中医理论和中医临床经验及药效学实验科研成果，研制了以人参总次苷为主要成份的主治心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的新药。为了方便患者服用研制成口服片剂。

药效试验研究的主要结果

1、人参总次苷对犬对犬心肌缺血的影响

(1)、人参总次苷对实验性犬急性心肌梗塞的作用  实验采用结扎犬冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌梗塞模型。用心外膜电图(EECG)标测心肌缺血程度(∑-ST)和心肌缺血范围(N-ST)；以定量组织学法(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围(MIS)；实验结果表明，人参总次苷具有显著改善犬急性心肌缺血的作用，明显减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)；减小经N-BT染色所显示的梗塞区。阳性对照药地奥心血康、人参根皂苷和人参茎叶皂苷也显示相同的减小心肌梗塞面积的作用。

(2)、人参总次苷对大鼠心肌缺血的作用  采用垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血，观察药物对标准心电图II中ST段的变化和T波升高的影响。结果显示：与空白对照组比较，人参次苷100-200mg/kg可显著对抗ST的变化、T波的升高(P＜0.05或P＜0.01)，其效应与剂量相关，表明人参次苷可显著抑制垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血；在同等实验条件下，人参总皂苷100mg/kg只表现使T波抬高程度减轻，合心爽50mg/kg可显著性抑制ST波、T波的变化(P＜0.05或P＜0.01)。

(3)、人参总次苷对冠脉结扎引起大鼠心肌缺血的影响  对大鼠冠脉结扎模型，预先连续给药7d，施行冠脉结扎手术，在各观察时间点记录心电ECGII、心率、收缩压、舒张压等生理指标。结果显示，人参总次苷100-200mg/kg均能非常显著抑制J点的变化(P＜0.01)，且有明显的量效关系，对缺血心脏心率和血压未见有显著性影响(P＞0.05)，表明能够显著性防治冠脉结扎引起的心肌缺血，其作用显著优于人参总皂苷(P＜0.01)。在同等实验条件下，合心爽50mg/kg也能够显著性防治冠脉结扎引起的心肌缺血作用，所选人参总皂苷100mg/kg剂量、地奥心血康100mg/kg剂量在本模型上作用不十分显著。

2、人参总次苷对动物血流动力学的影响

采用麻醉开胸犬观察给药后血流动力学各项指标的变化。结果表明，结扎麻醉犬冠状动脉形成心肌缺血后，冠脉血流量有短时间代偿性增加，增加幅度10％左右。人参总次苷药后可见明显增加冠脉流量，可明显增加心肌缺血时的冠脉血流量，促进侧支循环开放和建立，增加心肌的供氧。三个剂量组药后15~180min冠脉血流量均有明显升高，60min~120min增加冠脉血流量的作用最为显著，与药前及生理盐水组比较，均有明显差异(P＜0.01和P＜0.0.001)。阳性对照药合心爽药后有显著增加缺血心脏冠脉血流量的作用；地奥心血康对缺血心脏冠脉流量也有增加作用，增加幅度约为10％；人参根皂苷和人参茎叶皂苷也同时增加冠脉流量。

3、人参次苷对犬心原性休克的影响

采用麻醉犬失血性休克模型，在给药后各时间点，观察动脉收缩压(SBP)，左心室收缩压(LVSP)、心率等生理指标。选用参脉注射液作对照药，并与人参总皂苷比较。结果表明，人参总次苷100-200mg/kg使失血性休克引起的动脉收缩压和舒张压下降显著升高(P＜0.05)、左心室收缩压显著升高(P＜0.05、P＜0.01)，对于左心室的作用较为明显，低剂量50mg/kg也表现出显著作用，并且明显优于人参总皂苷200mg/kg。表明人参总次苷有非常显著的抗心原性休克作用。对缺血所致麻醉犬休克模型，在剂量相同的情况下，人参总次苷在给药后约20min开始发挥作用，而人参总皂苷在给药后约40min开始发挥作用，作用效果较弱；一般情况下，人参总次苷在20、30、40min时间点，与人参总皂苷相比，作用效果有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，其后时间点，作用效果无显著性差异，这也说明，人参总次苷在作用速度和作用效果优于人参总皂苷。

4、人参总次苷对BaCl₂引起大鼠心律失常的影响

采用大鼠舌下静脉注射BaCl₂引起心律失常。预先连续给药7d，施行造模，在各观察时间点记录心电ECG II、心率等生理指标，观察和计算室性早搏(VP)出现的时间、室性心动过速(VT)出现的时间及室颤(VF)发生率、心律失常持续时间。结果显示，人参总次苷200mg/kg能显著延缓VP、VT出现的时间(P＜0.05、P＜0.05)，显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05)，100、50mg/kg可显著缩短律失常持续时间(P＜0.05、P＜0.05)；阳性对照药合心爽不仅显著延缓VP、VT出现时间(P＜0.01、P＜0.01)，缩短心律失常持续时间(P＜0.01)，还有效抑制了VF发生率(P＜0.05)；所选人参总皂苷100mg/kg剂量、地奥心血康100mg/kg剂量在本模型上作用不显著。

5、人参总次苷对体内血栓形成的影响

人参总次苷200mg/kg预先给药7d对试验大鼠颈动静脉旁路血栓的形成有抑制作用，可见阳性药和受试物各组血栓重量都低于对照组，阳性药地尔硫卓和对照组比较有显著差异(P＜0.05)，受试物高剂量照组比较有显著差异(P＜0.05)，随着药物剂量的增加，其血栓形成抑制率也增高。

6、人参总次苷对血小板集聚的影响

人参总次生皂苷对ADP诱发的血小板聚集有抑制作用，尤其是人参总次皂苷高剂量组，对体外的血小板聚集有显著的抑制作用，抑制率甚至高于阿斯匹林阳性对照组。说明人参总次皂苷能兴奋血小板膜上的腺苷酸环化酶，并抑制磷酸二酯酶的活性，使血小板内的cAMP水平显著提高，从而能够很好的抑制血小板的聚集。

以人参总皂苷作对照比较，在人参总次苷的剂量与人参总皂苷的剂量相同或低于它的时候，人参总次苷对血小板聚集的抑制作用要明显强于人参总皂苷的作用效果，说明人参总次苷即使是在较小剂量的情况下，对血小板的聚集也有抑制作用。

毒性评价：

人参总次苷小鼠灌胃给药最大给药量为8g/kg。

人参总次苷给小鼠腹腔注射，经Bliss法计算LD₅₀及95％平均可信限范围为0.246±0.023g/kg。

本发明的人参总次苷药物组合物，如人参总次苷口腔崩解片的服用方法：

口腔含服，一次1～2片。一日3次；

注意事项：

1.在医生指导下，按用法用量服用。

2.不宜与藜芦同服。

3.感冒发烧时不宜服用。

具体实施方式

实施例一：对麻醉犬冠脉结扎心肌缺血的影响

实验犬共分八组，每组6只：空白对照组，生理盐水3ml/kg、合心爽组，5mg/kg、地奥心血康组，200mg/kg、人参根总皂苷组(简称根总皂苷)，200mg/kg、人参茎叶总皂苷(简称茎叶总皂苷)200mg/kg剂量组、人参总次苷25mg/kg剂量组、人参总次苷50mg/kg剂量组、人参总次苷100mg/kg剂量组。实验药物用蒸馏水配制成同体积(3ml/kg)，经十二指肠给入。

动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，手书，做心包床；分离冠状动脉左旋支，放置电磁流量计(MF-1100型，日本光电)探头，测定心脏冠脉血流量(CCBF)；分离冠状动脉前降支中段，穿线以备结扎，造成急性实验性心肌缺血模型；缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪(RM-6100型，日本光电)，描记心外膜电图。结扎冠脉15min，进行记录，作为给药前对照值，经十二指肠给予实验药物或生理盐水，于药后15、30、45、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜电图，以S-T段升高大于2mv为判断标准，计算心肌缺血程度(S-T段升高总mv数∑-ST)及心肌缺血范围(S-T段升高总点数N-ST)。药后180min记录完毕，立即取下心脏，心脏结扎线以下，平行冠状沟均匀地将心室部分横切5片，置于N-BT染液中，常温染色15min。以多媒体彩色病理图象分析系统(MPIAS-500型，北京)测量每片心肌双侧的梗塞区(N-BT非染色区)与非梗塞区(N-BT染色区)，计算每片心肌的面积，心室总面积和梗塞区总面积。计算梗塞区占心室及占全心脏的百分比。

实验结果进行统计学处理，以t检验判断其显著性。

1犬心肌缺血程度(∑-ST)的影响

结果见表1，生理盐水对照组心肌缺血程度(∑-ST)无明显变化；根总皂苷和茎叶总皂苷200mg/kg剂量也可显著抑制心肌缺血，降低∑-ST；人参总次苷三个剂量组均可降低心肌缺血程度，90~180min时作用较为明显，人参总次苷在50-100mg/kg剂量时使∑-ST下降幅度与根总皂苷和茎叶总皂苷接近或略高，均在50％以上。钙拮抗剂合心爽药后可迅速降低心肌缺血程度，而且可持续至药后180min；地奥心血康也可降低心肌缺血程度，180min时作用最明显；与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.01)。

以上结果表明，人参总次苷作用要强于人参根总皂苷和人参茎叶总皂苷。

2对犬心肌缺血范围(N-ST)的影响

结果见表2，对照组给入生理盐水后，心肌缺血范围(N-ST)无明显改变。合心爽药后可减小心肌缺血范围(N-ST)，药后90-180min作用明显，与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.05)；地奥心血康对心肌缺血范围(N-ST)也有一定降低作用；人参各部分总皂苷未见明显改变。人参总次苷100mg/kg剂量药后90-180min作用明显，与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.05)。

以上结果表明，人参总次苷对实验性急性犬心肌缺血有明显的改善作用，可显著减轻心肌缺血程度(∑-ST)，作用优于人参各部分总皂苷。

3对犬急性心肌梗塞范围(N-BT染色法测定)的影响

结果见表3，以定量组织学N-BT染色法显示心肌梗塞范围，生理盐水对照组动物心肌梗塞区分别占心脏及心室的7.41±1.67％和16.75±3.40％；合心爽组梗塞区占心脏及占心室的百分比有显著缩小。地奥心血康组心肌梗塞区面积分别占心脏及心室的3.43±1.39％、8.01±3.04％，分别较生理盐水对照组降低53.74％和52.17％；人参总次苷三个剂量组可减少动物心肌梗塞区面积，心肌梗塞区面积分别占心脏及心室的3.20±1.85％、7.85±4.74％，分别降低了56.81％、53.13％，与生理盐水对照组比较均有非常显著性差异(均P＜0.001)。人参根、茎叶总皂苷也可显著减小心肌梗塞面积，作用略低于人参总次苷，但无显著性差异。

结果表明，人参总次苷在低于人参根、茎叶总皂苷的剂量下，能达到或略超过二者的作用效果。

4对实验性心肌缺血犬冠脉血流量的影响

结果见表4，结扎麻醉犬冠状动脉形成心肌缺血后，冠脉血流量有短时间代偿性增加，增加幅度10％左右。合心爽药后有显著增加缺血心脏冠脉血流量的作用；地奥心血康对缺血心脏冠脉流量也有增加作用，增加幅度约为10％；根总皂苷和茎叶总皂苷也同时增加冠脉流量，人参总次苷药后可见明显增加冠脉流量，三个剂量组药后15~180min冠脉血流量均有明显升高，60min~120min增加冠脉血流量的作用最为显著，与药前及生理盐水组比较，均有明显差异(P＜0.01和P＜0.0.001)，药物作用强度与根总皂苷和茎叶总皂苷相当。

结果表明，人参总次苷在低于人参根、茎叶总皂苷的剂量下，能达到二者相同的的作用效果。

                         表1 各给药组对犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影响(心外膜电图标测)( X±SD)

组别	剂量mg/kg	药前值变化率(100％)	药后(min)
										15	30	45	60	90	120	180
			生理盐水(n＝6)	3ml	219.33±68.31(100％)	197.33±41.7486.08±35.65	223.83±46.18100.38±41.16	258.17±64.44115.10±58.03	264.33±63.11116.33±52.02								306.17±74.08141.84±53.86	327.17±128.01148.33±63.70	301.50±122.58139.96±56.56
合心爽(n＝6)	5	291.00±40.39(100％)								182.00±70.40##61.01±20.89**	149.83±41.36##48.75±9.99**	126.00±47.35##42.43±8.97**	148.67±71.87##47.78±10.82**	140.17±63.46##54.98±18.57**	139.00±69.20##52.21±19.91**	117.17±54.27##45.99±18.90**
			地奥心血康(n＝6)	200	322.33±111.75(100％)	208.67±73.44##65.05±10.77	222.00±53.28#72.17±17.79	215.33±105.47#68.22±28.92	201.33±81.24#66.64±33.55								182.83±88.06#61.13±36.29*	180.00±95.61#59.74±36.37*	140.83±71.17#48.47±34.06**
根总皂苷(n＝6)	200	359.67±97.65(100％)								279.50±100.03##76.39±7.41	226.00±65.01##63.08±7.31	226.50±79.16#63.59±17.70	185.00±71.14##50.75±7.30*	165.17±66.56##45.49±11.59**	159.83±67.93##43.43±9.22**	145.83±48.86##41.03±8.40**
			茎叶总皂苷(n＝6)	200	339.17±86.98(100％)	218.83±43.84#67.24±16.45	205.50±45.01#63.54±16.70	237.00±72.3775.59±33.35	216.33±63.59#66.21±20.64								223.50±64.05#69.25±26.66*	214.67±74.59#65.94±26.94*	179.00±75.07##53.59±21.16**
人参总次苷(n＝6)	25	303.83±93.38(100％)								250.17±67.29##83.25±5.61	253.83±98.1383.74±15.13	295.67±150.2295.20±21.10	303.17±127.1899.83±20.84	322.50±147.34103.87±25.75	267.83±119.6686.28±15.00*	223.33±94.59##72.52±16.36*
			人参总次苷(n＝6)	50	339.17±161.96(100％)	259.33±134.31#77.37±18.84	250.00±83.3177.79±18.50	228.17±51.0973.40±20.49	226.50±55.8274.18±28.28								211.67±88.4965.63±22.93*	183.83±55.49#53.50±21.37*	161.17±94.28#45.77±20.75*
人参总次苷(n＝6)	100	375.67±127.18(100％)								299.67±103.55#80.34±10.15	254.33±47.55#74.35±31.02	244.33±52.65#69.04±18.25	225.67±92.25#60.78±20.51*	203.00±104.24##52.77±13.68**	190.67±95.41##48.76±22.34**	148.33±79.84##40.32±14.27**

注：与药前自身比较：# P＜0.05 ## P＜0.01；与对照组比较：* P＜0.05，** P＜0.01

                            表2.各给药组对犬急性心肌缺血程度(N-ST)的影响(心外膜电图标测)( X±SD)

组别	剂量mg/kg	药前值变化率(100％)	药后(min)
										15	30	45	60	90	120	180
			生理盐水(n＝6)	3ml	27.83±3.06(100％)	27.33±3.2797.93±1.89	27.50±3.73100.13±4.41	26.50±4.3795.61±8.04	25.67±4.4692.77±10.83								26.67±3.8895.71±4.09	27.00±4.1096.35±5.19	26.17±3.6692.92±2.75
合心爽(n＝6)	5	28.67±0.82(100％)								24.83±2.04#89.60±8.40*	25.33±4.0889.53±15.49	23.17±5.9186.82±14.83	23.50±4.8587.48±15.08	21.50±5.86#81.41±14.31*	20.00±6.00#77.22±16.49*	20.67±5.99#75.89±19.59*
			地奥心血康(n＝6)	200	29.67±0.82(100％)	26.50±4.9389.01±14.88	26.83±4.5890.16±13.62	26.17±5.1987.90±15.90	26.17±5.6087.94±17.46								25.50±4.5585.75±13.94	24.00±5.0280.71±15.77	22.50±5.01#77.21±16.52*
根总皂苷(n＝6)	200	29.17±1.60(100％)								28.50±1.9797.67±2.78	26.83±3.7191.69±9.03	26.67±3.7291.13±9.26	25.33±4.13#86.58±11.06	24.83±4.7585.19±15.63	24.33±5.1683.51±17.25	24.00±6.0382.40±20.65
			茎叶总皂苷(n＝6)	200	29.83±0.41(100％)	29.50±0.8498.89±2.72	29.50±0.8498.91±3.47	29.33±0.8298.35±3.53	29.33±0.8298.35±3.53								28.50±1.0595.56±4.04	28.33±1.9795.00±6.91	27.17±3.6691.11±12.59
人参总次苷(n＝6)	25	29.17±1.17(100％)								28.83±1.4798.83±1.82	28.50±1.3897.72±2.76	28.67±1.0398.31±1.85	29.17±0.75100.06±2.23	28.83±0.4198.95±2.84	29.00±0.6399.51±2.63	28.67±1.0398.31±1.85
			人参总次苷(n＝6)	50	29.67±0.52(100％)	29.00±1.2697.76±4.04	29.17±0.9898.31±2.80	29.33±0.8298.87±1.75	29.33±0.5298.89±1.72								29.50±0.5599.46±2.55	29.00±0.8997.80±4.07	26.33±3.4488.81±11.95
人参总次苷(n＝6)	100	29.67±0.52(100％)								29.50±0.5599.44±1.36	28.67±0.5298.00±3.00	27.67±0.5297.00±5.56	26.50±0.5589.44±7.36	25.17±0.75#85.33±2.79*	24.33±3.14#80.76±10.89*	22.00±4.47#78.09±15.44*

                注：与药前自身比较：# P＜0.05 ## P＜0.01 ### P＜0.001；与对照组比较：* P＜0.05，** P＜0.01

                          表3 各给药组对犬急性心肌梗塞范围的影响( X±SD)

组别	剂量mg/kg	动物n	心脏面积mm2	心室面积mm2	梗塞区面积mm2	梗塞区/心脏	梗塞区/心室
								生理盐水	3ml	6	11857.4±1306.8	5193.6±186.1	865.50±151.0	7.41±1.67	16.75±3.40
合心爽	5	6	12221.5±1980.9	5070.3±405.8	266.25±63.4***	2.27±0.83***	5.36±1.70***
								地奥心血康	200	6	12150.2±1694.3	5179.2±574.4	410.52±163.6**	3.43±1.39**	8.01±3.04**
根总皂苷	200	6	11872.7±1532.4	5224.4±529.2	438.42±112.2**	3.75±1.12**	8.39±2.11**
								茎叶总皂苷	200	6	12146.4±1227.6	5177.1±227.2	417.17±125.5**	3.48±1.16**	8.07±2.40**
人参总次苷	25	6	13694.6±3738.3	5374.8±891.4	374.92±132.8**	2.76±0.87*	6.90±2.05**
								人参总次苷	50	6	11995.9±1681.4	5182.7±683.5	407.17±170.0**	3.44±1.38**	7.87±2.85**
人参总次苷	100	6	12403.5±1994.1	4974.3±585.3	402.50±277.2**	3.20±1.85**	7.85±4.74**

注：与对照组比较：*P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。

              表4 各给药组对犬冠脉血流量(ml/100g.min^-1)的影响( X±SD)

组别	剂量mg/kg	缺血前(正常值)	缺血后(药前值)变化率(100％)	药后(min)
									30	60	90	120	180
				生理盐水(n＝6)	3ml	80.55±40.05	89.95±44.44112.35±1.81	89.11±42.82100.65±8.14						89.91±43.7198.94±6.98	85.94±42.7696.29±8.55	89.45±44.4899.50±8.12	86.46±41.5598.01±5.12
合心爽(n＝6)	5	92.07±46.98	101.82±54.71#110.34±4.17						110.36±58.20##108.70±3.32*	119.11±61.62###117.06±5.17***	122.97±64.44##120.06±7.27***	119.15±65.51##116.97±7.33**	112.10±60.59##112.21±6.46**
				地奥心血康(n＝6)	200	96.17±53.08	101.42±57.33#105.38±2.81**	108.13±62.25#106.03±1.75						114.89±65.73##113.30±2.55**	117.77±65.44##113.19±8.94**	119.80±64.02##117.06±11.85*	113.36±60.08###111.59±7.95**
根总皂苷(n＝6)	200	110.44±71.44	117.29±76.87###106.13±0.76*						127.53±78.74###111.06±5.41*	133.70±82.69###115.91±9.55**	135.24±83.14###117.44±8.88**	129.37±80.37##111.77±12.97	124.35±75.67##109.03±8.94*
				茎叶总皂苷(n＝6)	200	95.79±44.50	105.83±48.01###111.48±3.20	114.65±52.81###109.66±4.02*						123.56±56.42##115.79±9.94**	120.63±55.54###114.95±7.18**	117.05±54.41##112.88±8.61*	117.79±56.25#114.09±17.39
人参总次苷(n＝6)	25	113.94±57.50	124.38±63.82##108.94±2.94*						135.95±70.34##110.07±6.09*	135.86±65.92###112.06±8.89*	131.79±61.84##110.42±11.42*	131.63±63.45##108.64±9.96	124.93±60.68#103.71±9.24
				人参总次苷(n＝6)	50	92.24±46.30	98.66±51.19#106.71±5.31*	110.98±54.98###113.49±9.85*						115.63±55.33###119.85±14.12**	117.29±57.01###120.00±13.48**	115.60±57.54##120.60±10.18**	108.23±52.50##113.52±9.17**
人参总次苷(n＝6)	100	80.57±36.29	89.09±39.27##111.49±5.86						97.74±43.57##108.54±7.03	100.52±44.64##112.38±8.56*	100.78±46.23##112.47±10.80*	102.45±47.39#113.48±16.72	97.91±43.69#108.57±13.08

注：与药前自身比较：# P＜0.05 ## P＜0.01 ### P＜0.001；与对照组比较：* P＜0.05，** P＜0.01

实施例四：对戊巴比妥钠所致大鼠心力衰竭模型的影响

健康SD大鼠，体重250～350g，雄性50只。随机分为5组：对照组(给等体积溶媒对照)、根总皂苷组(200mg/Kg)、人参总次苷高、中、低剂量组(200、100、50mg/Kg)。灌胃给药，连续7d，每组10只，给药体积5ml/kg。

大鼠称重后，用3％的戊巴比妥钠麻醉，反背固定，分离右颈总动脉和左股动脉静脉，做动脉插管，接八道生理仪压力传感器，静脉插管待给戊巴比妥钠，连接心电口导联。记录以下指标正常值：左室内收缩压(LVSP)、动脉收缩压(SBP)、动脉舒张压(DBP)等指标。用微量输液器0.15ml/min滴注3％的戊巴比妥钠0.5ml，再改换为0.2％的戊巴比妥钠0.15ml/min滴注3～5ml致动脉压下降到50％，dP/dt下降到30％左右，维持10min，即为心衰，记录心衰时各项指标。经十二指肠给药，给药15min，在给药结束后20、30、45、60、90min记录各项指标。计算各指标平均值标准差，在各时间点与对照组进行组间t检验，判断显著性差异。

结果：

1、对戊巴比妥钠所致心力衰竭大鼠LVSP的作用

表5结果表明，根总皂苷45-90min内也能显著升高LVSP；人参总次苷各给药组使心衰动物LVSP在给药后20-90min均升高，在各时间点与对照组相比，均有显著性差异(P＜0.05、P＜0.0)。剂量高作用时间快、持久，强度大，表明人参总次苷具有增强左室的收缩力，增强射血作用，有利于心脏功能的恢复；表明相同作用剂量下，人参总次苷作用时间较根总皂苷，并且作用强度高于根总皂苷。

2、对戊巴比妥钠所致心力衰竭大鼠SBP的作用

表6结果表明，给药后，人参总次苷50-200mg/kg在不同的时间内各使SBP值均升高(P＜0.05或P＜0.01)，200mg/kg在30-90内有显著性作用，作用强度和时间优于同剂量的根总皂苷。

3、对戊巴比妥钠所致心力衰竭大鼠DBP的作用

表7结果表明，给药后，人参总次苷50-200mg/kg各剂量DBP均升高，与对照组相比，在30-90min高剂量组有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。中、低剂量组有所升高，但与对照组相比无显著性差异。根总皂苷60-90min内也能显著升高DBP。

以上结果表明，人参总次苷可以显著增强左室的收缩力，增强射血作用，提高心脏功能，改善心衰，其作用强度和作用时间由于同剂量下的人参根总皂苷。

表5 对戊巴比妥钠所致大鼠心力衰竭模型LVSP的作用

注：与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01

表6.对戊巴比妥钠所致大鼠心力衰竭模型SBP的作用

表7.对戊巴比妥钠所致大鼠心力衰竭模型DBP的作用

实施例五：对失血性休克犬的影响

取健康杂种犬36只，雌雄兼有，随机分为六组：空白对照组(等容量蒸馏水)、参麦注射液10mg/Kg组、人参根总皂苷(简称根总皂苷)200mg/Kg组、人参总次苷高剂量组、中剂量组、低剂量组(200、100、50mg/Kg)。戊巴比妥纳(30mg/Kg)静脉注射麻醉，仰卧固定，气管插管，调节八道生理记录仪。右侧股动脉插管，连接压力转换器测量动脉收缩压(SBP)，分离右侧股静脉备用放血，右颈总动脉插管至左心室，连接压力转换器测量左心室收缩压(LVSP)，连接心电口导。待稳定后记录各参数正常值。经右股静脉放血，当动脉平均压降至小于正常值2/3时停止放血，即为休克状态，待稳定后记录。右侧腹部开约4cm小口，取十二指肠，注射受试物溶液(2ml/kg)，缝合伤口。在给药后10、20、30、40、60、90、120min分别记录各项指标。

结果：

表8结果表明，与对照组相比，参麦注射液在30-120min各时间点，人参总次苷高剂量在30-120min各时间点，中剂量在60-120min各时间点有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。与根总皂苷相比，人参总次苷高、中剂量组升压作用显著优于前者(P＜0.05)。

表9结果表明，在各时间点，各给药组左心室收缩压均高于对照组，与对照组相比，参麦注射液在30-120min各时间点，根总皂苷组在40-120min各时间点，人参总次苷高剂量在20-120min各时间点，中剂量在30-120min各时间点，低剂量在60-120min时间点有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01)。与根总皂苷组相比，人参总次苷高剂量组左心室收缩压较高，高剂量在20、30min时间点有显著性差异(P＜0.05)，中剂量组左心室收缩压与根总皂苷组相当。

以上结果表明，人参总次苷具有升高血压等改善血流动力学的作用，对失血性所致休克有显著的治疗作用。作用时间较根总皂苷快，强度较根总皂苷强。

表8人参总次苷对麻醉犬失血性休克模型动脉收缩压的影响( x±s)单位：kPa

注：组间t检验，与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01；与根总皂苷组相比# P＜0.05，## P＜0.01(下同)

表9人参总次苷对麻醉犬失血性休克模型左心室收缩压的影响( x±s)单位：kPa

注：与对照组相比*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.01；与根总皂苷组相比# P＜0.05 ## P＜0.01

实施例六：对大鼠心律失常的影响

取70只SD大鼠，雌雄各半，随机分为对照组，合心爽组，地奥心血康200mg/kg组，根总皂苷200mg/kg组，人参总次苷200、100、50、25mg/kg剂量组，给药第七天，于给药后30min，10％三氯水合乙醛300mg/kg腹腔注射麻醉后，仰位固定于鼠台上，描记一段正常口导联心电图后，舌下静脉给氯化钡4mg/kg，并立即连续观察，描记给氯化钡后1、5、10、15、20、25、30min时各时刻的心电图，计算心率，与给药前对照值相比较，并比较心律失常出现时间和持续时间。计算室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)及室颤(VF)发生率。

结果：

表10结果显示，注射BaCl₂后各组心率出现显著性减慢，人参总次苷200mg/kg剂量在药后10min逐步恢复，100mg/kg剂量30min后逐步恢复；根总皂苷200mg/kg剂量20min后逐步恢复。

表11结果显示，人参总次苷50-200mg/kg可显著延缓心律失常的VP、VT出现时间(P＜0.05、P＜0.01)，可显著缩短心律失常持续时间(P＜0.05、P＜0.01)，可显著降低VF发生率(P＜0.05)；根总皂苷200mg/kg可显著延缓心律失常的VP、VT出现时间(P＜0.05)，可显著缩短心律失常持续时间(P＜0.01)，其作用与人参总次苷100mg/kg作用相近。

以上结果表明，人参总次苷可显著改善BaCl₂引起的心律失常，抑制室颤(VF)发生率，同剂量下其作用优于根总皂苷。

表10 静脉注射BaCl₂后，各组心率(次/min)的变化( X±S，n=10)

组别	剂量(mg/kg)	BaCl2前	BaCl2后5min	BaCl2后10min	BaCl2后20min	BaCl2后30min
							空白对照	-	473±28	283±39**	279±26**	283±60**	290±58**
合心爽	50	397±53	327±64*	360±88	381±71	399±42
							地奥心血康	200	464±38	314±52**	325±58**	416±66	431±42
根总皂苷	200	458±47	320±81**	316±77**	456±38	451±45
							人参总次苷	200	443±28	235±86**	368±75	394±82	423±45
100	464±29	319±84**	345±71**	419±55*	441±37
						50		469±41	312±74**	300±34**	362±96**	431±66
25	438±40	265±17**	264±24**	257±22**	359±72**

注：表示每组大鼠各时间点与给氯化钡之前的比较(*P＜0.05，**P＜0.01)

表11 人参总次苷对BaCl₂致大鼠心率失常的保护作用( X±S，n=10)

组别	剂量(mg/kg)	VF发生率(％)	VP出现时间(s)	VT出现时间(s)	心率失常持续时间(min)
						空白对照	-	90	4.3±5.1	7.0±6.7	32.2±4.9
合心爽	50	0*	15.0±10.8**	20±8.8**	13.2±6.0**
						地奥心血康	200	40	10.0±5.5*	12.9±5.2*	19.3±6.8**
根总皂苷	200	30	13.4±8.2*	16.4±7.9*	19.6±3.1**
						人参总次苷	200	10*	14.8±4.7**	18.5±4.1**	14.7±1.5**
100	10*	13.3±2.3**	16.8±2.1**	16.8±2.7*
					50		20*	10.0±2.8*	11.8±10.9*	19.9±3.5*
25	30	5.8±7.1	7.5±8.2	28.7±3.6

注：*表示给药组与对照组比较(*P＜0.05 **P＜0.01)

实施例七：对体内血栓形成的影响

取大鼠70只，雌雄各半，体重250-300g，随机分成7组，每组10只，预养一周。人参总次苷高、中、低剂量组(200、100、50mg/kg)及对照组：合心爽组(50mg/kg)、地奥心血康组(200mg/kg)、根总皂苷组(200mg/kg)和空白对照组(水)灌胃7d。

血栓形成抑制率的测定：给药第七天，每只大鼠于给药后30min用戊巴比妥钠麻醉，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间段置一根5cm的称重四号手术线，以肝素生理盐水(50U/ml)充满聚乙烯管，当管的一端插入颈外静脉后，夹住管的一端将丝线固定的一端管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流，15min后中断血流，迅速取处丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。

对各组血栓重量的平均值进行统计学处理，t检验判断药物的显著性作用，通过抑制率判定药物的作用强度。

结果：

结果见表28，人参总次苷100-200mg/kg可显著抑制大鼠颈动静脉旁路血栓的形成(P＜0.05)，抑制率最高为29％。根总皂苷200mg/kg对血栓的形成有抑制作用趋势，但没有显著性差异，抑制率约16％。对照药合心爽和地奥心血康均有显著抑制血栓形成作用(P＜0.05)，抑制率分别为33％和23％。

以上结果表明，人参总次苷100-200mg/kg对试验性大鼠颈动静脉旁路血栓的形成有显著的抑制作用，显著优于根总皂苷200mg/kg。

表16人参总次苷对试验大鼠颈动静脉旁路血栓形成的抑制作用

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	血栓湿重(g)	抑制率(％)
					空白对照组	-	10	0.0298±0.006
合心爽组	50	10	0.0200±0.005*	32.89
					地奥心血康组	200	10	0.0229±0.005*	23.15
根总皂苷组	200	10	0.0251±0.009	15.77
					人参总次苷	200	10	0.0211±0.004*	29.19
100	10	0.0227±0.007*	23.83
				50		10	0.0267±0.010	10.40

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

Claims (11)

1.一种人参总次苷药物组合物，其特征在于所述的人参总次苷药物组合物包含以下组分：

①以人参原二醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg3；

②以人参原三醇为苷元的人参皂苷，包括人参皂苷Rg2和人参皂苷Rh1；

按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在20％以上。

2.如权利要求1所述的人参总次苷药物组合物，其特征在于：

其中人参皂苷Rg3是人参皂苷20-(S)-Rg3和/或人参皂苷20-(R)-Rg3；人参皂苷Rg2是人参皂苷20-(S)-Rg2和/或人参皂苷20-(R)-Rg2；人参皂苷Rh1是人参皂苷Rh120-(S)-Rh1和/或人参皂苷20-(R)-Rh1；

按重量百分比计Rg3为10-30％，Rg2为1-20％，Rh1为1-10％；

按重量百分比计，以人参原二醇、人参原三醇为苷元的人参皂苷的和在50％以上。

3.如权利要求1所述的人参总次苷药物组合物，其特征在于：

所述的用于提取人参总次苷药物组合物的植物为人参须。

4.如权利要求1所述的人参总次苷药物组合物，其特征在于：

所述的人参总次苷药物组合物的提取制备方法包括水解步骤；所述的水解步骤用无机酸或者有机酸作为水解催化剂。

5.如权利要求1～4之一所述的人参总次苷药物组合物，其特征在于：

所述的药物组合物包括治疗有效量的人参总次苷提取物、添加剂、赋形剂及医学上可接受的载体。

6.如权利要求1～5之一的人参总次苷药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)人参总皂苷提取液制备：将人参属植物，用水或者有机溶剂提取，再将提取液浓缩；

(2)水解液制备：用无机酸或者有机酸为催化剂水解上述的浓缩提取液；

(3)树脂吸附：水解液通过大孔树脂柱吸附；

(4)脱除杂质：通过了水解液的吸附柱再经过水洗脱、碱水洗脱、浓度在35％以下的乙醇洗脱除去杂质；

(5)洗脱、浓缩、干燥：脱除杂质后用浓度在35％以上的乙醇洗脱吸附柱，收集此次的乙醇洗脱液，浓缩成流浸膏，真空干燥，得人参总次苷药物组合物。

7.如权利要求6的人参总次苷药物组合物的制备方法，其特征在于：

所述的步骤(2)中的催化剂选自冰醋酸、丙酸、盐酸、硫酸，所述水解反应在80-100℃条件下进行，所述的水解时间为3-8小时；所述的步骤(2)中的催化剂为冰醋酸，水解反应在99℃条件下进行，水解时间为5小时；

所述的步骤(3)中的大孔树脂为苯乙烯类大孔树脂，包括苯乙烯类大孔树脂、乙基苯乙烯类大孔树脂、甲基苯乙烯类大孔树脂；

所述的步骤(4)中的碱水选自下列物质：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾所配成的水溶液，浓度为0.1％-5.0％；洗脱除去杂质用的乙醇浓度为15-25％；

所述的步骤(5)中，洗脱吸附柱的乙醇浓度为60-80％。

8.如权利要求1～5之一的人参总次苷药物组合物在制备主治心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的新药中的应用。

9.如权利要求1～5之一的人参总次苷药物组合物在制备主治心肌缺血的新药中的应用。

10.如权利要求1～5之一的人参总次苷药物组合物在制备主治失血性休克的新药中的应用。

11.如权利要求1～5之一的人参总次苷药物组合物在制备主治心力衰竭的药物中的应用。