CN103271891B - 人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物。该人参皂苷纳米胶束包含人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1，其中，所述Rg3的含量为15%～45%，所述Rg5的含量为15%～45%，所述Rk1的含量为15%～45%，且所述的Rg3、Rg5和Rk1的总量≥70%，所述的百分比质量百分比，其中所述的Rg3、Rg5和Rk1的结构式分别如式1、式2和式3所示。该制备方法将人参皂苷纳米胶束的各成分在能溶解人参皂苷的有机溶剂中溶解，之后除去有机溶剂即得。该药物组合物含有前述人参皂苷纳米胶束和难溶于水的药物。人参皂苷纳米胶束作为脂溶性化合物的助溶剂或作为药物载体的应用，替代了现有的医药品载体、助溶剂，意义重大。

Description

人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物
技术领域
本发明属于药剂领域，具体涉及一种人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物。
背景技术
聚合物胶束的一般特征是具有双亲性，即同时具有亲水基与疏水基，疏水基一般在中间形成内核，亲水基一般排布在外面形成外壳，聚合形成的聚合物能将脂溶性药物成分包裹在其聚合物胶束的疏水中心，形成载有药物的聚合物胶束，并能以其亲水端溶于水或者醇。聚合物胶束可将脂溶性药物分子包裹到胶束内部，延长药物在血液中的循环时间及生物半衰期，可增加药物在病变部位的蓄积，降低不良反应，可连接特殊的载体、抗体或配体，使其能够与靶细胞的受体结合，提高治疗效果。以往的有关利用胶束作为药物载体的研究，大多是利用高分子聚合物胶束进行制备，这类聚合物胶束的代表物有聚L-谷氨酸、聚L-赖氨酸、多糖类高分子几丁质和壳聚糖等。
然而，在以往的研究中，利用聚合物胶束作为药物载体安全传送药物成分的效果并不是很理想。高分子聚合物胶束的载药量低，且其合成和药物负载步骤繁琐，致使大规模生产受到限制。而一些人工合成材料有细胞毒性，存在靶向分布不理想，很难达到靶向要求，存放过程中稳定性差，可能发生粒径增长或药物降解，释放过程中会发生突释现象等缺陷。为了解决脂溶性药物的亲水性问题，有的使用了助溶剂，有的使用了聚合物胶束。例如，在化妆品中，为了溶解难溶性有效成分，会添加一定的添加剂，如吐温系列中最常用的吐温80，但是这些添加剂常有一定的毒副作用。吐温80中亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，由此而产生的毒副作用将会超过产品本身带来的益处。医学界证实，吐温80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验中可以十分严重，甚至有死亡报道。因此，药品、食品和保健品等相关标准都对吐温80的安全使用限量作出了严格规定。现有技术中其他种类的高分子胶束也都或多或少存在制备上的问题以及生理利用度等方面的问题。
因此，本领域迫切需要研究开发新型的、载药能力更强、生物兼容性更高的胶束，该现状亟待解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决脂溶性药物难溶于水的问题，克服了现有的聚合物胶束载药能力不理想、生物兼容性差的缺陷，而提供人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物。
本发明的发明人通过大量的实验并经反复验证后发现，将取自五加科植物根、茎、叶、果实等得到的人参皂苷，制备特定比例的人参皂苷纳米胶束，能够作为抗肿瘤药物成份、化妆品难溶性成份及保健食品难溶性成份的助溶剂或复方制剂，也可用于难溶于水的脂溶性药物成分的载药胶束，而使用的人参皂苷成分天然无毒，不会有毒副作用，效果异常优异。
本发明提供的技术方案之一是：一种人参皂苷纳米胶束，其为Rg3型人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1，其中，所述人参皂苷Rg3的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rg5的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rk1的含量为15%～45%，且所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥70%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的结构式分别如式1、式2和式3所示。
优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述人参皂苷Rg3的含量为15%～25%，所述人参皂苷Rg5的含量为35%～45%，所述人参皂苷Rk1的含量为15%～25%，且所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥80%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
更优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥90%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
在本发明中，除了所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1之外，其余成分一般为其他种类的人参皂苷杂质。
本发明提供的技术方案之二是：一种人参皂苷纳米胶束，其为Rh2型人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2，其中，所述人参皂苷Rh2的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rh3的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rk2的含量为15%～45%，且所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥70%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的结构式分别如式4、式5和式6所示。
优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述人参皂苷Rh2的含量为15%～25%，所述人参皂苷Rh3的含量为35%～45%，所述人参皂苷Rk2的含量为15%～25%，且所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥80%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
更优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥90%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
在本发明中，除了所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2之外，其余成分一般为其他种类的人参皂苷杂质。
本发明提供的技术方案之三是：一种人参皂苷纳米胶束，其为Rg2型人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6，其中，所述人参皂苷Rg2的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rk4的含量为15%～45%，所述人参皂苷Rg6的含量为15%～45%，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥70%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的结构式分别如式7、式8和式9所示。
优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述人参皂苷Rg2的含量为15%～25%，所述人参皂苷Rk4的含量为35%～45%，所述人参皂苷Rg6的含量为15%～25%，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥80%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
更优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥95%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
在本发明中，除了所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6之外，其余成分一般为其他种类的人参皂苷杂质。
本发明提供的技术方案之四是：一种人参皂苷纳米胶束，其为HSE型人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3，其中，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量为15%～45%，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量为15%～45%，所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量为15%～45%，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥70%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的结构式分别如式7、式1、式10、式2、式8、式11、式3、式9和式12所示。
优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量为15%～25%，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量为35%～45%，所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量为15%～25%，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥80%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
更优选地，在所述的人参皂苷纳米胶束中，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量，以及所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量的质量比例为1：2：1，同时，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥95%，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比。
在本发明中，除了所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3之外，其余成分一般为其他种类的人参皂苷杂质。
本发明提供的技术方案之五是：本领域技术人员均知对于如前所述的人参皂苷纳米胶束，按照本领域常规，将各成分在能溶解人参皂苷的有机溶剂中溶解，之后除去有机溶剂，即得人参皂苷纳米胶束。
其中，所述的能溶解人参皂苷的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种。
其中，所述的溶解为本领域常规操作，所述的溶解的温度较佳的为30℃～80℃。
其中，所述的除去有机溶剂的方式可为本领域常规，较佳的为30℃～80℃减压浓缩干燥；进一步优选，在所述减压浓缩干燥后，30℃～80℃真空干燥至干燥失重低于质量百分比3%。
本发明提供的技术方案之六是：一种人参皂苷纳米胶束的制备方法，其包括如下步骤：
（1）以五加科植物提取物为原料，在酸性水溶液中进行酸解反应得人参皂苷混合物；
（2）将步骤（1）所得的人参皂苷混合物经纯化去除杂质后，再溶解于能溶解人参皂苷的有机溶剂中，除去有机溶剂，即得人参皂苷纳米胶束。
本发明中，步骤（1）所述的五加科植物提取物为本领域常规所述，一般为五加科植物的根、茎、叶和果实中一种或多种的提取物。所述的五加科植物较佳的为中国人参（Panaxginseng）、高丽参（P.SinensisJ.Wen）、西洋参（P.quiquefolius）、日本人参（P.japonicus）、越南人参（P.vientnamensis）、假人参（P.pseudoginseng）和三七（P.notoginseng）中的一种或多种。
本发明中，步骤（1）所述的五加科植物提取物较佳的为：人参总皂苷质量百分含量≥60%、更佳的≥80%的五加科植物提取物；或者质量百分含量≥60%、更佳的≥80%的下述人参皂苷化合物中的任一种的五加科植物提取物：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Re、人参皂苷Rc、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷F1、人参皂苷F2和三七皂苷R1，进一步优选人参皂苷Rb1，人参皂苷Re，或者人参皂苷F2；均市售可得，或者按照现有技术文献记载方法获得，如CN200610093610.6所述的方法。
本发明中，步骤（1）所述的酸性水溶液可为本领域常规所述，所述酸性水溶液中的酸性物质可为有机酸和/或无机酸，优选地，为柠檬酸、醋酸、甲酸、草酸、琥珀酸、水杨酸、酒石酸、苹果酸、枸椽酸、甲磺酸、苯甲酸、盐酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，更优选醋酸和/或柠檬酸。
本发明中，步骤（1）所述的酸性水溶液中的pH值较佳的≤6.5，更佳的≤3，进一步更佳的为以醋酸和/或柠檬酸调整pH值≤6.5，进一步优选以醋酸和/或柠檬酸调整pH值≤3。
本发明中，步骤（1）所述的酸解反应的条件可为本领域常规条件。所述的酸解反应的温度较佳的为60℃-100℃，更佳的为80℃-90℃。所述的酸解反应的时间较佳的为2-48小时，更佳的为3-6小时。
本发明中，步骤（2）中，所述的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种。
本发明中，步骤（2）中，所述的能溶解人参皂苷的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种。其中，所述的溶解为本领域常规操作，所述的溶解的温度较佳的为30℃～80℃。所述的除去有机溶剂的方式可为本领域常规，较佳的为30℃～80℃减压浓缩干燥；进一步优选，在所述减压浓缩干燥后，30℃～80℃真空干燥至干燥失重低于质量百分比3%。
本发明中，步骤（2）所述纯化去除杂质的方法可为本领域常规所述，只需要将步骤（1）所述人参皂苷混合物中存在的杂质去除即可，较佳地，所述纯化去除杂质的方法为下述方法一或方法二。
方法一包括如下步骤：
（a）将步骤（1）所得的人参皂苷混合物的反应液冷却、静置和除沉淀；
（b）将经步骤（a）处理后的反应液用碱调节pH至碱性，获得沉淀物；
（c）在30℃～80℃温度下，将沉淀物溶解于有机溶剂中，得人参皂苷混合液，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种；
（d）将步骤（c）中人参皂苷混合液冷却至5℃以下，除沉淀，之后干燥即可。
其中，在所述的步骤（a）中，所述的冷却、静置为本领域常规操作，较佳的为冷却至-20℃～30℃，静置4小时以上。所述的除沉淀为本领域常规操作，一般过滤或离心即可。
其中，在所述的步骤（b）中，所述的碱为本领域常规，可为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱优选甲醇钠、乙醇钠、醋酸钾、醋酸钠、三乙胺、氨水、甲醇胺、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选碳酸钠和/或碳酸氢钠。所述碱在所述反应液中的浓度优选0.05mol/L～1mol/L。所述的调节pH碱性较佳的为调节pH至8～14。
其中，在所述的步骤（b）中，所述的沉淀物可按本领域常规干燥后使用，较佳的为30℃～80℃烘干至干燥失重低于质量百分比5%。
其中，在所述的步骤（c）中，所述有机溶剂的使用量为本领域常规，较佳的为溶解所述的沉淀物的量，更佳的为所述沉淀物与所述有机溶剂的体积比为（1：1）～（1：5）。所述的溶解的温度较佳的为30℃～80℃。
其中，在所述的步骤（d）中，所述冷却的温度较佳的为-20℃～5℃。所述的除沉淀为本领域常规操作，一般过滤即可。所述的干燥的方式可为本领域常规，较佳的为减压浓缩干燥。
所述的方法二包括如下步骤：
S1、将步骤（1）所得的人参皂苷混合物的反应液用碱调节pH至8～14，除沉淀后得溶液A；
S2、以正丁醇萃取步骤S1所得的溶液A中人参皂苷，得正丁醇层，再以水洗涤正丁醇层，之后将正丁醇层中溶剂除去即可。
其中，在所述的步骤S1中，所述的碱在同前述步骤（b）中所述。
其中，在所述的步骤S2中，所述的萃取的次数可为本领域常规，较佳的为1～5次。所述的正丁醇与所述的溶液A的体积比较佳的为（1：0.5）～（1：4）。所述的正丁醇与所述的水洗涤中水的体积比较佳的为（1：0.5）～（1：4）。所述的正丁醇层中溶剂除去的操作可为本领域常规，较佳的为减压浓缩干燥。
本发明的一较佳实例为：所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法包括如下步骤：
（1’）将醋酸、水和含量大于60%人参皂苷的五加科植物提取物混合，所述醋酸的用量为4～6ml/g五加科植物提取物，所述醋酸水溶液的浓度为体积百分比40%～60%；之后于80℃～90℃反应3～5小时，反应结束后，把反应液冷却、静置4～24小时并除沉淀。
（2’）将步骤（1’）处理后的反应液用Na2CO3中和，静置、获得沉淀物；
（3’）在30℃～80℃温度下，将步骤（2’）所得的沉淀物于无水乙醇中溶解，然后冷却至5℃以下，静置4～24小时，除沉淀，之后减压浓缩得浓缩物；重复操作1～3次；
（4’）然后将步骤（3’）所得的浓缩物干燥，即得人参皂苷纳米胶束；
其中，步骤（1’）所述的含量大于60%人参皂苷的五加科植物提取物的人参皂苷为下述人参皂苷化合物中的任一种：人参皂苷Rb1、人参皂苷F2、人参皂苷Re、人参总皂苷、人参皂苷Rc，人参皂苷Rd，或者人参皂苷Rb2。当所述的人参皂苷为人参总皂苷时，所述的人参皂苷纳米胶束为HSE型人参皂苷纳米胶束；当所述的人参皂苷为人参皂苷Rb1时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rg3型人参皂苷纳米胶束；所述的人参皂苷为人参皂苷F2时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rh2型人参皂苷纳米胶束；当所述的人参皂苷为人参皂苷Re时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rg2型人参皂苷纳米胶束。
本发明的另一较佳实例为：所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法包括如下步骤：
（1″）将柠檬酸、水和含量大于60%人参皂苷的五加科植物提取物混合，所述柠檬酸的用量为4～6ml/g五加科植物提取物，所述柠檬酸水溶液的浓度为体积百分比40%～60%；之后于80℃～90℃反应3～6小时；
（2″）将步骤（1″）反应所得的反应液冷却至15℃～30℃后用Na2CO3中和，除沉淀后得溶液A；
（3″）在步骤（2″）所得溶液A中加入水和正丁醇进行萃取分离1～4次；
（4″）将步骤（3″）萃取分离所得的正丁醇层水洗1～3次后，将正丁醇层减压浓缩得固体物；
（5″）在55℃～65℃温度下，在步骤（4″）所得的固体物于无水乙醇中溶解，然后冷却至5℃以下，静置4～24小时，除沉淀，之后减压浓缩得浓缩物；重复操作1～3次；
（6″）将步骤（5″）所得的浓缩物干燥，即得人参皂苷纳米胶束；
其中，步骤（1″）所述的含量大于60%人参皂苷的五加科植物提取物的人参皂苷为下述人参皂苷化合物中的任一种：人参皂苷Rb1、人参皂苷F2、人参皂苷Re、人参总皂苷、人参皂苷Rc，人参皂苷Rd，或者人参皂苷Rb2。当当所述的人参皂苷为人参总皂苷时，所述的人参皂苷纳米胶束为HSE型人参皂苷纳米胶束；当所述的人参皂苷为人参皂苷Rb1时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rg3型人参皂苷纳米胶束；所述的人参皂苷为人参皂苷F2时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rh2型人参皂苷纳米胶束；当所述的人参皂苷为人参皂苷Re时，所述的人参皂苷纳米胶束为Rg2型人参皂苷纳米胶束。
本发明提供的技术方案之七是：如前所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法制得的人参皂苷纳米胶束。
本发明提供的技术方案之八是：如前所述的人参皂苷纳米胶束作为脂溶性化合物的助溶剂或作为药物载体的应用。
其中，所述的脂溶性化合物可为本领域常规，较佳的为大豆异黄酮、小豆蔻明、白藜芦醇、辅酶Q10、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、银杏提取物、褪黑素、番茄红素或β-胡萝卜素；更佳地，所述的脂溶性化合物与人参皂苷纳米胶束的质量比为（1：1）～（15：1），最佳地，所述的脂溶性化合物与人参皂苷胶束的质量比为1：9。
本发明提供的技术方案之九是：如前所述的人参皂苷纳米胶束在制备难溶于水的药物的药物制剂、保健品或化妆品中的应用。
其中，所述的难溶于水的药物可为本领域常规，较佳的为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、羟喜树碱、米诺地尔、阿奇霉素、盐酸表柔比星、盐酸多柔比星、盐酸氨柔比星、他克莫司、氟尿嘧啶、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、石杉碱甲、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、硼替佐米、磷酸依托泊甙、盐酸吉西他滨、磷酸氟达拉滨、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁、辛伐他汀、美伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞苏伐他汀钙中的一种或多种。其中，较佳地，所述的难溶于水的药物与人参皂苷纳米胶束的质量比为（1：3）～（1：12），更佳的为1：6。
本发明提供的技术方案之十是：一种药物组合物含有如前所述的人参皂苷纳米胶束，和难溶于水的药物。
其中，所述的难溶于水的药物的种类及其与与人参皂苷纳米胶束的用量关系如前所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明人参皂苷纳米胶束属首创，应用于食品、保健品及化妆品等中的脂溶性相关组分，使脂溶性相关组分在水中或醇中溶解，实现纳米化，对商品开发的应用范围起重要作用；并且，在实际使用时，相关组分输送至作用部位，在生理条件下发生水解反应，释放，发挥疗效或效果，而其中人参皂苷也同时发挥疗效或者助益作用。
2、本发明人参皂苷纳米胶束作为药物载体或应用于药物，包封难溶于水的药物活性成分，载药能力更强、生物兼容性更高，载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%，其作为药物成分的传达介质，能够替代现有的药物载体如医药品助溶剂或聚合物胶束，克服现有助溶剂或聚合物胶束存在的安全性问题，意义重大。
附图说明
图1为实施例2反应物中各成分随时间变化关系图。
图2为实施例1的人参皂苷纳米胶束于5%葡萄糖溶液中的粒径分布图。
图3为实施例2的人参皂苷纳米胶束于5%葡萄糖溶液中的粒径分布图。
图4为应用实施例1的载药人参皂苷纳米胶束的粒径分布图。
图5为应用实施例2的载药人参皂苷纳米胶束的粒径分布图。
图6为应用实施例3的载药人参皂苷纳米胶束的粒径分布图。
图7为应用实施例1-2的载药胶束溶液及其对比的成像图。
图8为应用实施例7的白藜芦醇载药胶束溶液及其对比的成像图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中使用的各人参皂苷化合物均市售可得，也可以按照现有文献的下述方法制得：
以选自中国人参（Panaxginseng）、高丽参（P.SinensisJ.Wen）、西洋参（P.quiquefolius）、日本人参（P.japonicus）、越南人参（P.vientnamensis）、西伯利亚人参（Eleutherococcussenticosus）、假人参（P.pseudoginseng）和三七（P.notoginseng）的根、茎、叶为原料，根据中国发明申请专利CN200610093610.6所述的方法，制成人参总皂苷；之后利用大孔吸附树脂将人参皂苷分成主要由人参皂苷Re和人参皂苷Rg1组成的混合皂苷A和主要由人参皂苷F1、人参皂苷Rg2、人参皂苷F2、三七皂苷Fe、人参皂苷Rd、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rb3组成的混合皂苷B，接着用重结晶或氧化铝柱层析的方法获得组成更加简单的人参皂苷的混合物，最后通过柱层析的方法获得人参皂苷单体：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Re、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷F1、人参皂苷F2和三七皂苷R1。
实施例1
利用人参总皂苷制备HSE型人参皂苷纳米胶束的制备方法：
1）、取含量为81%的人参根皂苷100g放入反应瓶，加入50v/v%醋酸溶液500ml，在90℃温度下加水分解处理4小时，反应结束后，把反应物瓶室温放置12小时后，用0.4μm滤纸过滤，去除不溶物9.1g；滤液用2.4L的10wt%Na2CO3中和后，静置沉淀，并用10μm滤纸过滤，收集获得沉淀物。
2）、把沉淀物用1.0L的无水乙醇加热至60℃溶解后，在4℃温度下放置2小时，并用1.0μm滤纸过滤除沉淀，把滤液减压浓缩；之后将此减压浓缩物投入0.4L无水乙醇溶解后，再于在4℃温度下放置2小时候用1.0μm滤纸过滤，减压浓缩干燥，即制备得到HSE型人参皂苷纳米胶束153g。
将本实施例1使用的原料，以及制得的HSE型人参皂苷纳米胶束，进行HPLC检测分析成分，结果如下表3所示。
HPLC检测分析条件为：色谱柱ZORBAXEclipseXDB-C184.6×250mm；检测波长UV/Vis，203mm；流速1.0ml/min；柱温50℃；系统运行时间80min；流动相（梯度）如下表2所示。
表2为HPLC检测流动相（梯度）变化
表3为实施例1原料和HSE型人参皂苷纳米胶束成分含量
人参皂苷名称 人参皂苷含量 HSE型人参皂苷纳米胶束
Re，Rg1 28.3% 2.16%
Rf 0.27% -
Rh1 - -
Rg2 - -
Rb1 34.26% 3.23%
Rc 11.0% 3.59%
Rb2 3.05% 1.03%
F1 - -
Rd 11.04% -
Rg6 1.75% 4.12%
F4 1.63% 9.25%
Rk3F2 2.69% 2.69%
Rh4 0.20% 4.06%
Rg3-S 1.55% 11.01%
Rg3-R 0.22% 3.32%
PPT-S - -
F3 - -
RK4 - 3.21%
组分K - -
Rk1 1.05% 14.95%
Rg5 0.46% 30.93%
Rh2-S - 1.48%
Rh2-R - -
PPD-S - -
其他未知杂质合计 2.52% 5.21%
合计 100.0% 100.0%
实施例2
利用人参皂苷Rb1制备Rg3型人参皂苷纳米胶束的制备方法
取人参皂苷Rb1100g放入反应槽，加入pH为3.0柠檬酸溶液50ml，在80℃温度下，加水50ml分解处理1～6小时；
将步骤（1）反应所得的反应液室温放置冷却到30℃后用10wt%碳酸钠中和后，用0.45μm滤纸过滤，去除沉淀，得滤液。
将滤液中加入200ml的水和100ml的正丁醇萃取分离，共2次；之后将萃取分离的正丁醇200ml加水70ml水洗后，将正丁醇层减压浓缩得固体物，将固体物于500ml乙醇溶解后在5℃温度下，冷藏放置3小时，之后用0.45μm滤纸过滤；再将滤液减压浓缩后粉碎，得出33g的Rg3型人参皂苷纳米胶束。
本实施例在制备过程中，对反应液如实施例1所述的同样条件下HPLC分析监测成分，随时间变化反应液中各成分质量百分比如下表4和图1所示，在此条件下，如表1所示制备人参皂苷纳米胶束组合物，随着反应时间加长，人参皂苷Rb1变得越来越少，最终制得Rg3：Rk1：Rg5=（1:1:2）质量比的Rg3型人参皂苷纳米胶束。
表4实施例2反应物中各成分随时间变化关系
反应时间 Rb1 Rg3-S Rg3-R Rk1 Rg5 其他未知杂质
Rb1 90.0% - - - - 10.0%
1小时 18.7% 15.5% 7.7% 18.3% 26.3% /
2小时 12.7% 20.2% 5.2% 24.6% 35.0% /
3小时 7.5% 20.7% 3.5% 26.7% 38.7% /
4小时 6.3% 20.1% 3.5% 24.5% 40.1% /
5小时 5.1% 19.9% 3.4% 23.8% 43.6% /
6小时 2.7% 19.4% 3.2% 23.9% 43.3% /
本实施例制备得到的Rg3型人参皂苷纳米胶束可以代替现有的聚氧乙烯蓖麻油或者吐温-80。
实施例3
利用人参皂苷F2制备Rh2型人参皂苷纳米胶束的制备方法
取100g的人参皂苷F2，同实施例2的方法，可制得16g的Rh2型人参皂苷纳米胶束。
所述的人参皂苷F2由下述方法制得：
取高纯度的200g人参皂苷Rb1放入反应槽，加入500ml纯化水，加入alpha-半乳糖苷酶，在30℃温度下，酶解4～44小时（更佳的为8～12小时。用200ml的正丁醇萃取3次，合并正丁醇，降压浓缩干燥得到136g人参皂苷F2。
将本实施例使用的原料人参皂苷Rb1，制得的人参皂苷F2以及制得的Rh2型人参皂苷纳米胶束，进行同实施例1的HPLC检测分析成分，结果如下表5所示。
表5为实施例3原料人参皂苷Rb1、F2和人参皂苷纳米胶束成分含量
实施例4
利用人参皂苷Re制备人参皂苷纳米胶束Rg2型的制备方法
取高纯度人参皂苷Re100g放入反应槽，同实施例2的方法，可制得39g的Rg2型人参皂苷纳米胶束。
将本实施例使用的原料人参皂苷Re，以及制得的Rg2型人参皂苷纳米胶束，进行同实施例1的HPLC检测分析成分，结果如下表6所示。
表6为实施例4原料人参皂苷Re和人参皂苷纳米胶束成分含量
人参皂苷 人参皂苷Re原料 Rg2型人参皂苷纳米胶束
Re 91.4% 1.6%
Rg2 - 22.4%
RK4 - 39.5%
Rg6 - 21.1%
其他未知杂质合计 8.6% 15.4%
合计 100.0% 100.0%
实施例5-34
实施例5-34中的成分含量如下表7-10所示，将各成分在乙醇溶解，之后除去有机溶剂，即得人参皂苷纳米胶束。
表7实施例5-10的成分及用量
表8实施例11-16的成分及用量
表9实施例17-22的成分及用量
表10实施例23-34的成分及用量
应用实施例1紫杉醇载药胶束
把紫杉醇（Paclitaxel）30mg和180mg的实施例2的Rg3型人参皂苷纳米胶束加入到5ml小瓶中并且加入无水乙醇2.0ml，然后用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸过滤后，即可制备得到紫杉醇胶束包封溶解液。经检测粒径分布，结果如图4所示。
将上述紫杉醇胶束包封溶解液加入75ml市售注射用葡萄糖溶液，室温静置12小时后的成像图如图7B所示；作为对比将市售北京协和制药厂的30mg的紫杉醇注射剂，加入75ml市售注射用葡萄糖溶液，室温静置12小时后的成像图如图7D所示；可以明显看出紫杉醇胶束溶液澄清透明。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了药物和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的紫杉醇胶束包封溶解液：10mg与30mg、10mg与120mg或者10mg与60mg。
应用实施例2多西他赛无水物载药胶束
把多西他赛无水物（Docetaxelanhydrous）20mg和120mg的实施例2的Rg3型人参皂苷纳米胶束加入到5ml小瓶，再加入无水乙醇2.0ml，用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸过滤后，制备得到多西他赛无水物胶束包封溶解液。经检测粒径分布，结果如图5所示。
将上述多西他赛无水物胶束包封溶解液加入75ml市售注射用葡萄糖溶液，室温静置12小时后的成像图如图7A所示；作为对比将市售江苏恒瑞医药股份有限公司20mg的多西他赛注射液，加入75ml市售注射用葡萄糖溶液，室温静置12小时后的成像图如图7C所示；可以明显看出多西他赛无水物胶束溶液澄清透明。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了药物和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的多西他赛无水物胶束包封溶解液：10mg与30mg、10mg与120mg或者10mg与60mg。
应用实施例3多西他赛三水化物载药胶束
把多西他赛三水化物（Docetaxeltrihydrate）20mg和120mg的实施例3的Rh2型人参皂苷纳米胶束加入到5ml小瓶，再加入无水乙醇2.0ml，用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸过滤后，制备得到多西他赛三水化物胶束包封溶解液。经检测粒径分布，结果如图6所示。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了药物和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的多西他赛三水化物胶束包封溶解液：10mg与30mg、10mg与120mg或者10mg与60mg。
应用实施例4米诺地尔载药胶束
把米诺地尔（Minoxidil）20mg和120mg的实施例1的HSE型人参皂苷纳米胶束加入到5ml小瓶，再加入无水乙醇2.0ml，用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸过滤后，制备得到米诺地尔胶束包封溶解液。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了药物和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的米诺地尔胶束包封溶解液：10mg与30mg、10mg与120mg或者10mg与60mg。
应用实施例5大豆异黄酮胶束
把大豆异黄酮（Isoflavone40%）1.0g和9.0g的实施例1的HSE型人参皂苷纳米胶束加入到50ml烧杯，再加入无水乙醇10ml再用漩涡搅拌机溶解后，用0.45μm滤纸过滤后，减压浓缩后干燥，制备得到包封的大豆异黄酮纳米胶束。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了药物和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的包封的大豆异黄酮纳米胶束：10mg与10mg、10mg与120mg或者10mg与90mg。
应用实施例6小豆蔻明胶束
把化妆品中难溶性成分小豆蔻明（Cardamonin）1.0g和9.0g的实施例1的HSE型人参皂苷纳米胶束加入到50ml小瓶，再加入无水乙醇10ml再用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸过滤后，减压浓缩后，干燥制备得到包封小豆蔻明纳米胶束。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了难溶性成分和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的包封小豆蔻明纳米胶束：10mg与10mg、10mg与120mg或者10mg与90mg。
应用实施例7白藜芦醇载药胶束
把白藜芦醇1.0g和9.0g的实施例4的Rg2型人参皂苷纳米胶束加入到50ml小瓶，再加入无水乙醇10ml再用漩涡搅拌机溶解后用0.45μm滤纸，过滤后得滤液，将减压浓缩后，干燥制备得到包封白藜芦醇纳米胶束。
其中，前述滤液的成像图如图8A所示，作为对比将1.0g的白藜芦醇加入到50ml小瓶，再加入无水乙醇10ml，溶解后，得到的成像图如图8B所示；可以明显看出白藜芦醇载药胶束溶液澄清透明。经检测，人参皂苷纳米胶束载药量至少99.5%，得到的载药胶束于葡萄糖溶液中放置10小时以上，包封率仍不低于90%。
除上述外，还制备了白藜芦醇和人参皂苷纳米胶束的质量为下述组合的包封白藜芦醇纳米胶束：10mg与10mg、10mg与120mg或者10mg与90mg。
效果实施例人参皂苷纳米胶束的颗粒度测定、人参皂苷纳米胶束及应用例的颗粒测定
1、样品制备及测定方法
粒度分析仪的机型与分析条件如下：机型ELS800；检测条件：直径1855.3nm；多分散度20994e-001；扩散参数2.5347e-008；温度23.2℃；溶剂为水；折射率0.9242；粘度0.9242；光散射强度6560CPS。
实施例1的人参皂苷纳米胶束480mg，加入到5ml小瓶并且加入无水乙醇2.0ml，利用漩涡搅拌机搅拌溶解，溶解后用0.45μm滤纸过滤后取1ml溶解到99ml的5%葡萄糖溶液。用粒度分析仪测定得到结果如图2所示，数据结果记录于表11中。
表11实施例1人参皂苷纳米胶束的粒度分析仪结果
粒径(nm) 该粒径所占比例(%) 该粒径以下所占总比例(%)
8.2 4.0 4.0
9.6 8.6 12.6
11.3 15.6 28.3
13.3 14.0 42.3
15.7 10.7 52.9
18.4 3.6 56.6
21.7 1.3 57.9
763.0 1.3 59.2
897.0 14.3 73.5
1054.7 14.0 87.5
1240.0 12.5 100.0
实施例2的人参皂苷纳米胶束480mg，加入到5ml小瓶并且加入无水乙醇2.0ml，利用漩涡搅拌机搅拌溶解，溶解后用0.45μm滤纸过滤后取1ml溶解到99ml的5%葡萄糖溶液。用粒度分析仪测定得到结果如图3所示，数据结果记录于表12中。
表12实施例2人参皂苷纳米胶束的粒度分析仪结果
粒径(nm) 该粒径所占比例(%) 该粒径以下所占总比例(%)
1.4 1.8 1.8
2.3 5.2 7.0
2.8 6.4 13.4
3.9 9.1 22.6
4.6 14.4 36.9
6.5 9.1 46.1
7.7 5.8 51.9
10.9 3.2 55.1
1293.9 11.1 79.6
1534.5 10.5 90.1
1820.0 9.9 100.0
将应用实施例1的载药胶束，用粒度分析仪测定得到结果如图4所示，数据结果记录于表13中。
表13应用实施例1人参皂苷纳米胶束的粒度分析仪结果
粒径(nm) 该粒径所占比例(%) 该粒径以下所占总比例(%)
7.7 0.8 0.8
98.1 5.1 5.9
116.2 16.3 22.1
137.7 27.1 49.2
163.2 27.9 77.2
193.5 17.0 94.2
229.3 5.8 100.0
将应用实施例2的载药胶束，用粒度分析仪测定得到结果如图5所示，数据结果记录于表14中。
表14应用实施例2人参皂苷纳米胶束的粒度分析仪结果
粒径(nm) 该粒径所占比例(%) 该粒径以下所占总比例(%)
4.4 1.2 1.2
5.2 1.2 2.4
6.2 1.1 3.5
7.3 0.7 4.2
53.2 4.0 8.3
62.8 8.5 16.7
74.1 13.9 30.6
87.5 14.0 44.6
103.2 13.4 58.1
121.8 11.8 69.8
143.7 9.4 79.2
169.6 7.0 86.3
200.1 3.5 89.8
236.2 2.1 91.9
278.7 0.6 92.5
1048.4 2.5 95.0
1237.2 2.4 97.4
1460.0 2.6 100.0
将应用实施例3的载药胶束，用粒度分析仪测定得到结果如图6所示，数据结果记录于表15中。
表15应用实施例3人参皂苷纳米胶束的粒度分析仪结果
粒径(nm) 该粒径所占比例(%) 该粒径以下所占总比例(%)
6.1 1.0 1.0
7.3 3.6 4.6
8.6 7.3 11.9
10.1 10.0 21.8
11.9 10.7 32.6
14.0 9.3 41.8
16.6 6.9 48.8
19.5 3.8 52.6
23.0 1.3 53.8
323.5 0.6 55.2
381.6 0.8 56.0
450.1 2.3 58.3
531.0 3.1 61.4
626.3 5.7 67.1
738.7 5.4 72.4
871.4 5.0 77.4
1027.8 9.0 86.4
1212.3 7.4 93.8
1430.0 6.2 100.0
2、本发明的胶束与目前常见的高分子聚合物胶术的性能参数比较，结果如下表所示：
表16人参皂苷纳米胶束与常见高分子聚合物胶术的性能参数比较

Claims (41)

1.一种人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1，其中，所述人参皂苷Rg3的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rg5的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rk1的含量为15％～45％，且所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥70％，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的结构式分别如式1、式2和式3所示；
2.如权利要求1所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述人参皂苷Rg3的含量为15％～25％，所述人参皂苷Rg5的含量为35％～45％，所述人参皂苷Rk1的含量为15％～25％，且所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥80％。
3.如权利要求2所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5和人参皂苷Rk1的总量≥90％。
4.一种人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2，其中，所述人参皂苷Rh2的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rh3的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rk2的含量为15％～45％，且所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥70％，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的结构式分别如式4、式5和式6所示；
5.如权利要求4所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述人参皂苷Rh2的含量为15％～25％，所述人参皂苷Rh3的含量为35％～45％，所述人参皂苷Rk2的含量为15％～25％，且所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥80％。
6.如权利要求5所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3和人参皂苷Rk2的总量≥90％。
7.一种人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6，其中，所述人参皂苷Rg2的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rk4的含量为15％～45％，所述人参皂苷Rg6的含量为15％～45％，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥70％，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的结构式分别如式7、式8和式9所示；
8.如权利要求7所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述人参皂苷Rg2的含量为15％～25％，所述人参皂苷Rk4的含量为35％～45％，所述人参皂苷Rg6的含量为15％～25％，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥80％。
9.如权利要求8所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rg6的总量≥95％。
10.一种人参皂苷纳米胶束，其包含人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3，其中，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量为15％～45％，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量为15％～45％，所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量为15％～45％，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥70％，所述的百分比为各成分占人参皂苷纳米胶束总量的质量百分比，其中所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的结构式分别如式7、式1、式10、式2、式8、式11、式3、式9和式12所示；
11.如权利要求10所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量为15％～25％，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量为35％～45％，所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量为15％～25％，且所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥80％。
12.如权利要求11所述的人参皂苷纳米胶束，其特征在于，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh1的总量，所述的人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4和人参皂苷Rh4的总量，以及所述的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量的质量比例为1︰2︰1，同时，所述的人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk4、人参皂苷Rh4、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg6和人参皂苷Rk3的总量≥95％。
13.一种如权利要求1-12任一项所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法，其特征在于，将所述的人参皂苷纳米胶束的各成分在能溶解人参皂苷的有机溶剂中溶解，之后除去有机溶剂，即得。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的能溶解人参皂苷的有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种；所述的溶解的温度为30℃～80℃；所述的除去有机溶剂的方式为30℃～80℃减压浓缩干燥。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述减压浓缩干燥后，30℃～80℃真空干燥至干燥失重低于质量百分比3％。
16.一种如权利要求1-12任一项所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)以五加科植物提取物为原料，在酸性水溶液中进行酸解反应得人参皂苷混合物；
(2)将步骤(1)所得的人参皂苷混合物经纯化去除杂质后，再溶解于能溶解人参皂苷的有机溶剂中，除去有机溶剂，即得人参皂苷纳米胶束。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的五加科植物为中国人参(Panaxginseng)、高丽参(P.SinensisJ.Wen)、西洋参(P.quiquefolius)、日本人参(P.japonicus)、越南人参(P.vientnamensis)、假人参(P.pseudoginseng)和三七(P.notoginseng)中的一种或多种。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的五加科植物提取物为：人参总皂苷质量百分含量≥60％；或者质量百分含量≥60％下述人参皂苷化合物中的任一种的五加科植物提取物：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Re、人参皂苷Rc、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷F1、人参皂苷F2和三七皂苷R1。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的五加科植物提取物为：人参总皂苷质量百分含量≥80％的五加科植物提取物；或者质量百分含量≥80％的下述人参皂苷化合物中的任一种的五加科植物提取物：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Re、人参皂苷Rc、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷F1、人参皂苷F2和三七皂苷R1。
20.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酸性水溶液中的酸性物质为有机酸和/或无机酸；所述的酸性水溶液中的pH值≤6.5；所述的酸解反应的温度为60℃-100℃；所述的酸解反应的时间为2-48小时。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酸性水溶液中的酸性物质为柠檬酸、醋酸、甲酸、草酸、琥珀酸、水杨酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸、苯甲酸、盐酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的酸性水溶液中的pH值≤3，所述的酸解反应的温度为80℃-90℃；所述的酸解反应的时间为3-6小时。
22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸性水溶液中的pH值为以醋酸和/或柠檬酸调整pH值≤6.5。
23.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸性水溶液中的pH值为以醋酸和/或柠檬酸调整pH值≤3。
24.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的能溶解人参皂苷的有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种；所述的溶解的温度为30℃～80℃；所述的除去有机溶剂的方式为30℃～80℃减压浓缩干燥。
25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在所述减压浓缩干燥后，30℃～80℃真空干燥至干燥失重低于质量百分比3％。
26.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述纯化去除杂质的方法为下述方法一或方法二；
方法一包括如下步骤：(a)将步骤(1)所得的人参皂苷混合物的反应液冷却、静置和除沉淀；(b)将经步骤(a)处理后的反应液用碱调节pH至碱性，获得沉淀物；(c)在30℃～80℃温度下，将沉淀物溶解于有机溶剂中，得人参皂苷混合液，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、丙醇、四氢呋喃和吡啶中的一种或多种；(d)将步骤(c)中人参皂苷混合液冷却至5℃以下，除沉淀，之后干燥即可；
所述的方法二包括如下步骤：S1、将步骤(1)所得的人参皂苷混合物的反应液用碱调节pH至8～14，除沉淀后得溶液A；S2、以正丁醇萃取步骤S1所得的溶液A中人参皂苷，得正丁醇层，再以水洗涤正丁醇层，之后将正丁醇层中溶剂除去即可。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(a)中，所述的冷却、静置为冷却至-20℃～30℃，静置4小时以上；所述的除沉淀为过滤或离心；
在所述的步骤(b)和步骤S1中，所述的碱均为有机碱和/或无机碱；所述的调节pH碱性为调节pH至8～14；
在所述的步骤(b)中，所述的沉淀物为30℃～80℃烘干至干燥失重低于质量百分比5％；
在所述的步骤(c)中，所述有机溶剂的使用量为溶解所述的沉淀物的量所述的溶解的温度为30℃～80℃；
在所述的步骤(d)中，所述冷却的温度为-20℃～5℃；所述的除沉淀为过滤；所述的干燥的方式为减压浓缩干燥；
在所述的步骤S2中，所述的萃取的次数为1～5次；所述的正丁醇与所述的溶液A的体积比为(1：0.5)～(1：4)；所述的正丁醇与所述的水洗涤中水的体积比为(1：0.5)～(1：4)。
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(b)和步骤S1中，所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、醋酸钾、醋酸钠、三乙胺、氨水、甲醇胺、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；所述碱在所述反应液中的浓度为0.05mol/L～1mol/L；
在所述的步骤(c)中，所述沉淀物与所述有机溶剂的体积比为(1：1)～(1：5)；
在所述的步骤S2中，所述的正丁醇层中溶剂除去的操作为减压浓缩干燥。
29.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法包括如下步骤：
(1’)将醋酸、水和含量大于60％人参皂苷的五加科植物提取物混合，所述醋酸的用量为4～6ml/g五加科植物提取物，所述醋酸水溶液的浓度为体积百分比40％～60％；之后于80℃～90℃反应3～5小时，反应结束后，把反应液冷却、静置4～24小时并除沉淀；
(2’)将步骤(1’)处理后的反应液用Na2CO3中和，静置、获得沉淀物；
(3’)在30℃～80℃温度下，将步骤(2’)所得的沉淀物于无水乙醇中溶解，然后冷却至5℃以下，静置4～24小时，除沉淀，之后减压浓缩得浓缩物；重复操作1～3次；
(4’)然后将步骤(3’)所得的浓缩物干燥，即得人参皂苷纳米胶束；
其中，步骤(1’)所述的含量大于60％人参皂苷的五加科植物提取物的人参皂苷为下述人参皂苷化合物中的任一种：人参皂苷Rb1、人参皂苷F2、人参皂苷Re、人参总皂苷、人参皂苷Rc，人参皂苷Rd，或者人参皂苷Rb2。
30.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法包括如下步骤：
(1″)将柠檬酸、水和含量大于60％人参皂苷的五加科植物提取物混合，所述柠檬酸的用量为4～6ml/g五加科植物提取物，所述柠檬酸水溶液的浓度为体积百分比40％～60％；之后于80℃～90℃反应3～6小时；
(2″)将步骤(1″)反应所得的反应液冷却至15℃～30℃后用Na2CO3中和，除沉淀后得溶液A；
(3″)在步骤(2″)所得溶液A中加入水和正丁醇进行萃取分离1～4次；
(4″)将步骤(3″)萃取分离所得的正丁醇层水洗1～3次后，将正丁醇层减压浓缩得固体物；
(5″)在55℃～65℃温度下，在步骤(4″)所得的固体物于无水乙醇中溶解，然后冷却至5℃以下，静置4～24小时，除沉淀，之后减压浓缩得浓缩物；重复操作1～3次；
(6″)将步骤(5″)所得的浓缩物干燥，即得人参皂苷纳米胶束；
其中，步骤(1″)所述的含量大于60％人参皂苷的五加科植物提取物的人参皂苷为下述人参皂苷化合物中的任一种：人参皂苷Rb1、人参皂苷F2、人参皂苷Re、人参总皂苷、人参皂苷Rc，人参皂苷Rd，或者人参皂苷Rb2。
31.如权利要求16～30任一项所述的人参皂苷纳米胶束的制备方法制得的人参皂苷纳米胶束。
32.如权利要求1-12、31中任一项所述的人参皂苷纳米胶束作为脂溶性化合物的助溶剂或作为药物载体的应用。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述的脂溶性化合物为大豆异黄酮、小豆蔻明、白藜芦醇、辅酶Q10、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、银杏提取物、褪黑素、番茄红素或β-胡萝卜素。
34.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述的脂溶性化合物与人参皂苷纳米胶束的质量比为(1：1)～(15：1)。
35.如权利要求34所述的应用，其特征在于，所述的脂溶性化合物与人参皂苷胶束的质量比为1：9。
36.如权利要求1-12、31中任一项所述的人参皂苷纳米胶束在制备难溶于水的药物的药物制剂、保健品或化妆品中的应用。
37.如权利要求36所述的应用，其特征在于，所述的难溶于水的药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、羟喜树碱、米诺地尔、阿奇霉素、盐酸表柔比星、盐酸多柔比星、盐酸氨柔比星、他克莫司、氟尿嘧啶、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、石杉碱甲、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、硼替佐米、磷酸依托泊甙、盐酸吉西他滨、磷酸氟达拉滨、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁、美伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞苏伐他汀钙中的一种或多种；和/或，所述的难溶于水的药物与人参皂苷纳米胶束的质量比为(1：3)～(1：12)。
38.如权利要求36所述的应用，其特征在于，所述的难溶于水的药物与人参皂苷纳米胶束的质量比为1：6。
39.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-12、31中任一项的人参皂苷纳米胶束，和难溶于水的药物。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其特征在于，所述的难溶于水的药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、羟喜树碱、米诺地尔、阿奇霉素、盐酸表柔比星、盐酸多柔比星、盐酸氨柔比星、他克莫司、氟尿嘧啶、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、石杉碱甲、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、硼替佐米、磷酸依托泊甙、盐酸吉西他滨、磷酸氟达拉滨、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁、美伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞苏伐他汀钙中的一种或多种；和/或，所述的难溶于水的药物与人参皂苷纳米胶束的质量比为(1：3)～(1：12)。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，所述的难溶于水的药物与人参皂苷纳米胶束的质量比为1：6。
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