CN102379886A - 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法 - Google Patents

一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102379886A
CN102379886A CN201010273274XA CN201010273274A CN102379886A CN 102379886 A CN102379886 A CN 102379886A CN 201010273274X A CN201010273274X A CN 201010273274XA CN 201010273274 A CN201010273274 A CN 201010273274A CN 102379886 A CN102379886 A CN 102379886A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lamp
dish flower
flower acetic
clinical preparation
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201010273274XA
Other languages
English (en)
Inventor
张国丽
杨兆祥
张伟
普俊学
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kunming Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Kunming Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming Pharmaceutical Corp filed Critical Kunming Pharmaceutical Corp
Priority to CN201010273274XA priority Critical patent/CN102379886A/zh
Priority to PCT/CN2011/078356 priority patent/WO2012028056A1/zh
Priority to EP11821082.2A priority patent/EP2612671B1/en
Publication of CN102379886A publication Critical patent/CN102379886A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及药物制剂学领域，公开了一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法。本发明所述灯盏花乙素临床制剂为注射液或冻干粉针剂，活性成份包含式(I)所示化合物，活性成分以灯盏花乙素计，所述注射液的活性成分为0.01g/mL～0.03g/mL，所述冻干粉针剂的活性成分的重量比为4.7％～41.3％。本发明将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液，冷却至-2℃～1℃静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，滤液按常规方法制得灯盏花乙素临床制剂。本发明所述灯盏花乙素临床制剂制备方法，不使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值，生产效率高，制备的灯盏花乙素临床制剂性质稳定，安全性高。

Description

一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂学领域，更具体的说是涉及一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法。
背景技术
灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬的干燥全草-灯盏花中分离提取的，以灯盏花乙素为主，同时含有少量灯盏花甲素和多种黄酮的混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花乙素，又称野黄岑苷，是灯盏花素的主要成分，也是主要药效成分，现代药理研究表明，灯盏花乙素对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿、冠心病也有一定疗效。目前国内已上市的灯盏花乙素的制剂包括普通片、缓释片注射剂等，其中注射用各种针剂因在临床上用于治疗脑血栓性偏瘫、冠心病等有较好的疗效而广泛使用。
灯盏花乙素为黄酮苷类化合物，在酸性条件下不溶于水，在碱性条件下易溶于水，因此制备灯盏花乙素(或灯盏花素)注射剂的常规技术多采用不同碱溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、精氨酸、赖氨酸等，溶解灯盏花乙素后制备成注射剂。专利200610010907公开了采用灯盏花乙素与碳酸氢钠形成水溶性的灯盏花乙素钠盐配制成注射剂。专利200610010923和专利200910095152公开了灯盏花乙素与L-精氨酸、L-赖氨酸形成水溶性的灯盏花乙素氨基酸盐配制成注射剂。
然而灯盏花乙素无机碱盐或碱性氨基酸盐的碱性较强，使灯盏花乙素的酚羟基更易被氧化，造成灯盏花乙素注射剂稳定性差。此外灯盏花乙素原料中混有的少量非黄酮苷类黄酮成份，在长时间的冷藏过程中会聚集成絮状沉淀析出，致使澄明度不合格。为了解决这个问题，目前现有技术常采用加入大量无机碱、有机碱、有机酸形成pH值8以下的较稳定缓冲液做介质，或加入抗氧化剂、金属离子络合剂等其它辅料来解决稳定性问题，如上述公开的专利均采用L-精氨酸或L-赖氨酸与冰醋酸形成pH值7-8的水溶液做稳定系统配制成注射制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法，所述灯盏花乙素临床制剂水溶性好、性质稳定，所述临床制剂制备方法不需使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种灯盏花乙素临床制剂，包括活性成分和药用辅料，活性成份包含式(I)所示灯盏花乙素葡甲胺，它是由灯盏花乙素上的羧基与葡甲胺上的甲氨基通过离子键成盐，获得的一种新型离子化合物。
Figure BSA00000261457100021
葡甲胺，分子式为C7H17NO5，分子量为195.21，易溶于水，具有适宜的碱性和一定的还原性，安全、无毒，是一类常用的药用辅料，可与难溶性药物结合，改善药物的水溶解性(罗明生，药物辅料大全，四川科学技术出版社：698-699)，还可与含有酚羟基的化合物复合，保护酚羟基不被氧化。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂为注射液或冻干粉针剂。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，所述注射液的活性成分以灯盏花乙素计为0.01g/mL～0.03g/mL，即每毫升所述灯盏花乙素注射液含有活性成分灯盏花乙素0.01g～0.03g。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，所述冻干粉针剂的活性成分以灯盏花乙素计占所述灯盏花乙素冻干粉针剂的重量百分比为4.7％～41.3％。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，药用辅料为注射用水或冻干赋形剂。
其中，作为优选，所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种。
更优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇和右旋糖酐中的一种或甘露醇和氯化钠配合使用。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液，所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0～1.5；
步骤2：将步骤1所得溶液冷却至-2℃～1℃，静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，收集滤液；
步骤3：取步骤2所得滤液按常规方法制得灯盏花乙素临床制剂。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤1所述灯盏花乙素与葡甲胺生成式(I)所示灯盏花乙素葡甲胺盐，可以改善灯盏花乙素的水溶解性，并且溶液pH值在6.5-7.0范围内，在该pH值范围内灯盏花乙素的酚羟基很稳定，不需再使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值，从而提高灯盏花乙素临床制剂的稳定性。
灯盏花乙素葡甲胺盐的澄明度是反应其稳定性的主要指标。本发明通过不同pH值灯盏花乙素葡甲胺盐的澄明度试验发现，当溶液pH值在6.5～7.0时，不论是以溶液状态长期保存，还是冻干后复溶，澄明度均有保证，而pH值大于7.0时溶液均在不同时间出现澄明度问题。灯盏花乙素与葡甲胺的摩尔比为1.0∶1.0～1.5时，溶液的pH值为6.5～7.0，正是最稳定的pH值范围。其中，作为优选，所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤2将步骤1所得溶液冷却至-2℃～1℃，静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，可使灯盏花乙素外其他混悬在溶液中不溶性微粒较好地沉淀在溶液底部，上清液可快速过滤，大大提高生产效率。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤3所述常规方法具体为取所得滤液加注射用水至所需灯盏花乙素注射液浓度，制得灯盏花乙素注射液总药液，活性炭吸附、过滤、灌装灭菌，得灯盏花乙素水针剂；或在制得灯盏花乙素注射液总药液中加入冻干赋形剂，活性炭吸附、过滤、灌装，冷冻干燥，得灯盏花乙素粉针剂。
其中，作为优选，所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种，所述冻干赋形剂用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的3％～20％。
更优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇，用量为灯盏花乙素注射液的总药液重量5～20％，所述冻干赋形剂为右旋糖酐，用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的3～10％，所述冻干赋形剂为甘露醇和氯化钠配合使用，用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的8～12％。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，所述活性炭吸附为用针用活性炭吸附，具体为加入灯盏花乙素注射液总药液重量的0.2％～1.0％的针用活性炭，吸附30～45分钟。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，所述过滤为两步过滤，先经0.45～0.8μm滤膜过滤，除去吸附所用针用活性碳，再经0.2μm滤膜过滤，进一步滤除细菌。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，还包括检测灯盏花乙素注射液pH值和灯盏花乙素含量步骤。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，活性成份包含灯盏花乙素葡甲胺，改善了灯盏花乙素的水溶解性和稳定性。经影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验，考察其外观、澄明度、可见异物、pH值、含量、有关物质等各项指标均符合相关质量要求。与不同pH值溶液配伍稳定性研究显示本发明所述灯盏花乙素临床制剂配伍稳定性较好，表明本发明所述灯盏花乙素临床制剂性质稳定。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，不需使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值，减少了抗氧化剂、金属离子络合剂等辅料的使用，最大限度地避免了由于辅料带来的不良反应发生可能性，安全性高。另外，本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，加快了生产过程中溶液的过滤速度，大大提高了生产效率。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种灯盏花乙素临床制剂，包括活性成分和药用辅料，活性成份包含式(I)所示灯盏花乙素葡甲胺，它是由灯盏花乙素上的羧基与葡甲胺上的甲氨基通过离子键成盐，获得的一种新型离子化合物。
Figure BSA00000261457100051
葡甲胺，分子式为C7H17NO5，分子量为195.21，易溶于水，具有适宜的碱性和一定的还原性，安全、无毒，是一类常用的药用辅料，可与难溶性药物结合，改善药物的水溶解性(罗明生，药物辅料大全，四川科学技术出版社：698-699)，还可与含有酚羟基的化合物复合，保护酚羟基不被氧化。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂为注射液或冻干粉针剂。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，所述注射液的活性成分以灯盏花乙素计为0.01g/mL～0.03g/mL，即每毫升所述灯盏花乙素注射液含有活性成分灯盏花乙素0.01g～0.03g。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，所述冻干粉针剂的活性成分以灯盏花乙素计占所述灯盏花乙素冻干粉针剂的重量百分比为4.7％～41.3％。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，药用辅料为注射用水或冻干赋形剂。其中，作为优选，所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种。
更优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇和右旋糖酐中的一种或甘露醇和氯化钠配合使用。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液，所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0～1.5；
步骤2：将步骤1所得溶液冷却至-2℃～1℃，静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，收集滤液；
步骤3：取步骤2所得滤液按常规方法制得灯盏花乙素临床制剂。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤1所述灯盏花乙素与葡甲胺生成式(I)所示灯盏花乙素葡甲胺盐，可以改善灯盏花乙素的水溶解性，并且溶液pH值在6.5-7.0范围内，在该pH值范围内灯盏花乙素的酚羟基很稳定，不需再使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值，从而提高灯盏花乙素临床制剂的稳定性。
灯盏花乙素葡甲胺盐的澄明度是反应其稳定性的主要指标。本发明通过不同pH值灯盏花乙素葡甲胺盐的澄明度试验发现，当溶液pH值在6.5～7.0时，不论是以溶液状态长期保存，还是冻干后复溶，澄明度均有保证，而pH值大于7.0时溶液均在不同时间出现澄明度问题。灯盏花乙素与葡甲胺的摩尔比为1.0∶1.0～1.5时，溶液的pH值为6.5～7.0，正是最稳定的pH值范围。其中，作为优选，所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0。
灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0时，二者完全结合，充分反应生成灯盏花乙素葡甲胺，药液浓度以灯盏花乙素计为1.0％～3.0％时pH值在6.5～6.7。当葡甲胺摩尔量大于灯盏花乙素时，葡甲胺过量，由于葡甲胺是一种安全、无毒的药用辅料，存在于临床制剂中不影响本发明所述灯盏花乙素临床制剂的药效及品质。其中，灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比1.0∶1.5时，药液浓度以灯盏花乙素计为1.0％～3.0％时pH值在6.8～7.0。
现有技术中灯盏花乙素临床制剂生产过程中存在过滤困难现象，原因是灯盏花乙素外的其他成分，不能溶于水，而且还以很细的微粒混悬在溶液中，过滤时吸附于滤膜堵塞滤孔，使过滤非常缓慢。本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤2将步骤1所得溶液冷却至-2℃～1℃，静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，可使上述不溶性微粒较好地沉淀在溶液底部，上清液可快速过滤，大大提高生产效率。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，步骤3所述常规方法具体为取所得滤液加注射用水至所需灯盏花乙素注射液浓度，制得灯盏花乙素注射液总药液，活性炭吸附、过滤、灌装灭菌，得灯盏花乙素水针剂；或在制得灯盏花乙素注射液总药液中加入冻干赋形剂，活性炭吸附、过滤、灌装，冷冻干燥，得灯盏花乙素粉针剂。
其中，作为优选，所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种，所述冻干赋形剂用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的3％～20％。
更优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇，用量为灯盏花乙素注射液的总药液重量5～20％，所述冻干赋形剂为右旋糖酐，用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的3～10％，所述冻干赋形剂为甘露醇和氯化钠配合使用，用量为灯盏花乙素注射液总药液重量的8～12％。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，所述活性炭吸附为用针用活性炭吸附，具体为加入灯盏花乙素注射液总药液重量的0.2％～1.0％的针用活性炭，吸附30～45分钟。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，所述过滤为两步过滤，先经0.45～0.8μm滤膜过滤，除去吸附所用针用活性碳，再经0.2μm滤膜过滤，进一步滤除细菌。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法还包括检测灯盏花乙素临床制剂pH值和灯盏花乙素含量步骤。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂，活性成份包含灯盏花乙素葡甲胺，改善了灯盏花乙素的水溶解性和稳定性。经影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验，考察其外观、澄明度、可见异物、pH值、含量、有关物质等各项指标均符合相关质量要求。与不同pH值溶液配伍稳定性研究显示本发明所述灯盏花乙素临床制剂配伍稳定性较好，表明本发明所述灯盏花乙素临床制剂性质稳定。
本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，不需再使用有机酸、有机碱缓冲对来调节稳定的pH值，减少了抗氧化剂、金属离子络合剂等辅料的使用，最大限度地避免了由于辅料带来的不良反应发生可能性，安全性高。另外，本发明所述灯盏花乙素临床制剂的制备方法，加快了生产过程中溶液的过滤速度，大大提高了生产效率。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法进行详细说明。
实施例1：灯盏花乙素葡甲胺盐与灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素精氨酸盐和灯盏花乙素赖氨酸盐溶液稳定性研究
制备浓度(以灯盏花乙素计)相同的灯盏花乙素葡甲胺盐、灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素精氨酸盐和灯盏花乙素赖氨酸盐溶液，在相同条件下放置，观察各溶液的外观、澄明度、可见异物、沉淀等出现的时间变化情况，灯盏花乙素葡甲胺溶液以本发明制备方法制备，其他溶液以现有技术制备方法制备，结果见表1。
表1各种灯盏花乙素复合盐溶液的稳定性
Figure BSA00000261457100081
注：旋涡是由于溶液中少量非常细微的颗粒沉淀于底部，在检查可见异物时将溶液旋转就可观察到沉淀形成一股螺旋状物，明显与溶液相区分。
表1结果显示，灯盏花乙素葡甲胺盐溶液放置至10天，溶液仍澄明，无混浊沉淀等现象，而灯盏花乙素碳酸氢钠盐、灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素赖氨酸盐溶液放置1天后即有不同程度的微粒析出，表明灯盏花乙素葡甲胺盐溶液稳定性明显优于灯盏花乙素碳酸氢钠盐、精氨酸盐和灯盏花乙素赖氨酸盐溶液。
实施例2：灯盏花乙素葡甲胺盐与灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素钠盐和灯盏花乙素赖氨酸盐溶液过滤速度比较试验
制备浓度(以灯盏花乙素计)相同的灯盏花乙素葡甲胺盐、灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素赖氨酸盐溶液，采用相同的滤膜、滤器进行过滤速度比较试验，其中灯盏花乙素葡甲胺盐和灯盏花乙素精氨酸盐溶液各取一半采用本发明制备方法在-2℃～1℃冷藏8小时以上，另一半未经冷藏，其他溶液以现有技术制备方法制备，结果见表2。
表2灯盏花乙素各盐溶液的过滤速度比较
Figure BSA00000261457100091
表2结果显示，灯盏花乙素葡甲胺盐、灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素赖氨酸盐溶液在没有经过冷藏处理的情况下，各溶液的过滤速度无明显差别，均很难过滤，而采用本发明制备方法所述-2℃～1℃冷藏8小时以上的灯盏花乙素葡甲胺盐和灯盏花乙素精氨酸盐溶液则能顺畅滤过，滤速明显加快，表明本发明制备方法所述冷藏处理工艺是解决灯盏花乙素盐溶液过滤困难的有效方法。
实施例3：不同pH值灯盏花乙素葡甲胺盐溶液的澄明度比较试验
按灯盏花乙素与葡甲胺不同配比制备pH值在6.5～8.0的灯盏花乙素葡甲胺盐溶液，采用本发明制备方法在-2℃～1℃冷藏8小时以上，0.45μm滤膜过滤。按常规方法制备成注射液，不同pH值的灯盏花乙素葡甲胺盐注射液在常温条件下放置，定时取样检测澄明度，结果见表3。
表3不同pH值灯盏花乙素葡甲胺盐注射液的澄明度比较
Figure BSA00000261457100101
表3结果显示，pH值6.5～7.0的灯盏花乙素葡甲胺盐溶液贮存24个月澄明度仍很稳定，而pH值大于7.0的灯盏花乙素葡甲胺盐溶液均在不同时间出现澄明度问题，表明pH值是影响灯盏花乙素葡甲胺盐溶液澄明度的重要因素，而且pH值7.0是关键点，灯盏花乙素葡甲胺盐溶液的pH值不应超过7.0。实施例4：本发明所述灯盏花乙素临床制剂原料灯盏花乙素含量分析
采用Agilentl 100高效液相色谱仪对本发明所述灯盏花乙素临床制剂原料灯盏花乙素含量进行色谱分析，含量应控制在98％以上，以从源头控制有关物质等杂质含量。
色谱分析以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-四氢呋喃-0.1％磷酸水溶液(比例为23∶10∶67)为流动相，检测波长为335nm，理论板数按灯盏花乙素峰计算应不低于8000。色谱分析试剂乙腈、磷酸为色谱级；HPLC用水是重蒸蒸馏水；盐酸、三乙胺为分析级；灯盏花乙素对照品，批号：8420-200102，中国药品生物制品检定所提供。
取灯盏花乙素原料适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml含约0.1mg(以灯盏花乙素计)的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取灯盏花乙素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml含约0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；精密量取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图按外标法以峰面积计算，即得原料灯盏花乙素含量。
实施例5：本发明所述灯盏花乙素注射液的制备
取灯盏花乙素100g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺51g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.45μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为1.0％。加入总药液0.2％的针用活性炭，吸附40分钟，经0.45μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，灭菌，得注射液。
实施例6：本发明所述灯盏花乙素注射液的制备
取灯盏花乙素200g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺85g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.8μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为2.0％。加入总药液0.5％的针用活性炭，吸附45分钟，经0.8μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，灭菌，得注射液。
实施例7：本发明所述灯盏花乙素注射液的制备
取灯盏花乙素300g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺189g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.45μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为3.0％。加入总药液1.0％的针用活性炭，吸附45分钟，经0.45μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，灭菌，得注射液。
实施例8：本发明所述灯盏花乙素冻干粉针剂的制备
取灯盏花乙素100g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺63g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.45μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为1.0％。加入总药液20％的甘露醇后，加入总药液0.5％的针用活性炭，吸附45分钟，经0.8μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例9：本发明所述灯盏花乙素冻干粉针剂的制备
取灯盏花乙素200g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺109g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.8μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为2.0％。加入总药液4％的甘露醇和总药液6％的氯化钠后，加入总药液0.6％的针用活性炭，吸附40分钟，经0.45μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例10：本发明所述灯盏花乙素冻干粉针剂的制备
取灯盏花乙素300g，加入适量注射用水，搅拌使混悬均匀，得灯盏花乙素混悬液；取葡甲胺127g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，逐量加入到灯盏花乙素混悬液中，搅拌使溶解完全，将溶液冷却至-2℃～1℃并冷藏8小时，用0.45μm滤膜过滤，即得灯盏花乙素葡甲胺水溶液。取灯盏花乙素葡甲胺水溶液，加注射用水至总配液量，药液浓度以灯盏花乙素计为3.0％。加入总药液3％的右旋糖酐后，加入总药液0.8％的针用活性炭，吸附40分钟，经0.45μm粗滤，检测pH值、含量，合格后经0.2μm精滤，灌装，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例11：本发明所述灯盏花乙素临床制剂稳定性研究
以本发明实施例7所制备的注射液为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各稳定性考察试验条件及可见异物检查方法均参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至24个月，结果见表4、表5、表6。
表4影响因素试验
Figure BSA00000261457100131
注：注射液不考察高湿条件，0天含量以100％计。
表5加速试验
Figure BSA00000261457100132
注：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％
表6长期稳定性试验
Figure BSA00000261457100141
注：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％
由表4、表5、表6结果可知，本发明实施例7所制备的灯盏花乙素注射液按相关规定在较剧烈的高温、强光照射条件下放置10天，在40℃，相对湿度75％的加速条件下考察6个月，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下考察24个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述灯盏花乙素临床制剂质量稳定可控。
实施例12：本发明所述灯盏花乙素临床制剂与不同pH值溶液配伍稳定性研究
取本发明实施例10所制备的灯盏花乙素冻干粉针剂和现有技术制备的灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素赖氨酸盐冻干粉，分别用0.01mol/L的盐酸、pH6.5磷酸缓冲溶液、0.9％氯化钠注射液、10％葡萄糖注射液溶解制成5mg/ml的溶液，密封，室温静置，观察澄明度、可见异物、沉淀等出现的时间及变化情况，结果见表7。
表7配伍稳定性试验
Figure BSA00000261457100142
Figure BSA00000261457100151
表7结果显示，本发明实施例10所制备的灯盏花乙素注射冻干粉针剂除了与酸性极强的0.01mol/L盐酸配伍会产生沉淀外，与pH6.5磷酸缓冲溶液、0.9％氯化钠注射液、10％葡萄糖注射液的配伍稳定性均较好，放置五天均未产生沉淀。而灯盏花乙素钠盐、灯盏花乙素精氨酸盐、灯盏花乙素赖氨酸盐冻干粉仅在与10％葡萄糖注射液配伍使用未产生沉淀，与上述其它三种溶液配伍使用均有沉淀产生，表明本发明所述灯盏花乙素临床制剂配伍稳定性明显优于灯盏花乙素钠盐、精氨酸盐和赖氨酸盐注射剂。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种灯盏花乙素临床制剂，其特征在于，包括活性成分和药用辅料，活性成份包含式(I)所示化合物。
Figure FSA00000261457000011
2.根据权利要求1所述临床制剂，其特征在于，所述临床制剂为注射液或冻干粉针剂。
3.根据权利要求1所述临床制剂，其特征在于，所述药用辅料为注射用水或冻干赋形剂。
4.根据权利要求2所述临床制剂，其特征在于，所述注射液的活性成分以灯盏花乙素计为0.01g/mL～0.03g/mL。
5.根据权利要求2所述临床制剂，其特征在于，所述冻干粉针剂的活性成分以灯盏花乙素计占所述灯盏花乙素冻干粉针剂的重量百分比为4.7％～41.3％。
6.根据权利要求3所述临床制剂，其特征在于，所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述临床制剂，其特征在于，所述冻干赋形剂为甘露醇和右旋糖酐中的一种或甘露醇和氯化钠配合使用。
8.一种灯盏花乙素临床制剂的制备方法，包括：
步骤1：将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液，所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0～1.5；
步骤2：将步骤1所得溶液冷却至-2℃～1℃，静置8小时以上，0.45～0.8μm滤膜过滤，收集滤液；
步骤3：取步骤2所得滤液按常规方法制得灯盏花乙素临床制剂。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述临床制剂为注射液或冻干粉针剂。 
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤1所述灯盏花乙素与葡甲胺摩尔比为1.0∶1.0。 
CN201010273274XA 2010-09-02 2010-09-02 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法 Pending CN102379886A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010273274XA CN102379886A (zh) 2010-09-02 2010-09-02 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法
PCT/CN2011/078356 WO2012028056A1 (zh) 2010-09-02 2011-08-12 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法
EP11821082.2A EP2612671B1 (en) 2010-09-02 2011-08-12 A clinical preparation of scutellarin and the preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010273274XA CN102379886A (zh) 2010-09-02 2010-09-02 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102379886A true CN102379886A (zh) 2012-03-21

Family

ID=45772147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010273274XA Pending CN102379886A (zh) 2010-09-02 2010-09-02 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2612671B1 (zh)
CN (1) CN102379886A (zh)
WO (1) WO2012028056A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006556A (zh) * 2012-10-31 2013-04-03 澳门科技大学 灯盏乙素纳米混悬液及其制备方法
CN105287614A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 昆药集团股份有限公司 一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用
CN105358674A (zh) * 2013-07-11 2016-02-24 默克专利有限公司 细胞培养基
CN109453124A (zh) * 2018-11-23 2019-03-12 深圳市维琪医药研发有限公司 一种rgd类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法
CN110478361A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 昆明龙津药业股份有限公司 一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法
CN112472674A (zh) * 2021-01-06 2021-03-12 福安药业集团湖北人民制药有限公司 一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1555807A (zh) * 2004-01-08 2004-12-22 中国药科大学 一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法
CN102344475A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 昆明制药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1055844C (zh) * 1995-04-10 2000-08-30 昆明龙津药业有限公司 注射用灯盏花素冻干剂制备工艺
CN1279903C (zh) * 2002-08-23 2006-10-18 江苏康缘药业股份有限公司 含有银杏内酯的制剂及其制备工艺
CN101993462B (zh) * 2009-08-11 2013-12-11 昆明制药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素结晶i及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1555807A (zh) * 2004-01-08 2004-12-22 中国药科大学 一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法
CN102344475A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 昆明制药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素衍生物及其制备方法和应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006556A (zh) * 2012-10-31 2013-04-03 澳门科技大学 灯盏乙素纳米混悬液及其制备方法
CN103006556B (zh) * 2012-10-31 2014-11-26 澳门科技大学 灯盏乙素纳米混悬液及其制备方法
CN105358674A (zh) * 2013-07-11 2016-02-24 默克专利有限公司 细胞培养基
CN105287614A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 昆药集团股份有限公司 一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用
CN105287614B (zh) * 2015-11-19 2018-04-13 昆药集团股份有限公司 一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用
CN110478361A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 昆明龙津药业股份有限公司 一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法
CN109453124A (zh) * 2018-11-23 2019-03-12 深圳市维琪医药研发有限公司 一种rgd类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法
CN112472674A (zh) * 2021-01-06 2021-03-12 福安药业集团湖北人民制药有限公司 一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2612671A4 (en) 2014-05-28
EP2612671A1 (en) 2013-07-10
EP2612671B1 (en) 2019-10-09
WO2012028056A1 (zh) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102379886A (zh) 一种灯盏花乙素临床制剂及其制备方法
CN103271891B (zh) 人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物
CN104945531B (zh) 一种龙胆酸性均一多糖及其提纯方法和应用
CN102653568B (zh) 一种蒲公英均一多糖及其制备方法和用途
CN101744807A (zh) 表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其冻干粉针剂
CN102302525A (zh) 一种银杏叶组合物及其制备方法
CN102512380B (zh) 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法
EP2292242B1 (en) A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof
CN109045064B (zh) 一种岩藻多糖与姜黄素的固体分散体的制备方法及其应用
CN108938654A (zh) 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂
CN102961389A (zh) 一种含有氨基葡萄糖的组合物及其制备方法和检测方法
CN102188440B (zh) 一种灯盏花素针剂所用的高纯度灯盏花素原料的制备方法
WO2017177934A1 (zh) 白及提取物或魔芋提取物在防治白细胞减少症中的应用
JP2010528063A (ja) シャジクソウ属植物、大豆属植物、イチョウ属植物からセコイトール含有抽出物を取得する方法及び用途
CN104414977A (zh) 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法
CN100406021C (zh) 灯盏花乙素注射制剂及其制备方法
CN103910769A (zh) 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN106913858B (zh) 麒麟菜多肽防治肺纤维化的应用
CN115894731A (zh) 一种金线莲均一多糖及其制备方法和用途
EP2292241A1 (en) A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof
CN101254174A (zh) 一种含卡络磺钠的冻干粉针剂及其制备方法
CN104000778A (zh) 利巴韦林注射液及其制备方法
CN103083261B (zh) 藻酸双酯钠冻干粉针
CN102743342A (zh) 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物
CN1562147A (zh) 黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120321