CN112472674A - 一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：（1）药液配制：按阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液按一定配比备料，配料罐中加入缓冲液加热到40~60℃，然后加入赋形剂搅拌溶解，在慢慢加入阿魏酸钠搅拌溶解，冷却至25~50℃，加入活性炭吸附，过滤；（2）过滤除菌并灌装：料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤，进行灌装；（3）冷冻干燥：分别进行预冷、升华干燥、再干燥即得阿魏酸钠注射用冻干粉针剂。本发明技术方案制备的阿魏酸钠冻干粉针剂药效稳定且不易分解析出，生理刺激小，并且处方工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
阿魏酸钠结构见下式1，化学名3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐，为非肽类内皮素受体拮抗剂。能拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；能增加一氧化氮的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征；能抑制胆固醇的合成，降低血脂，清楚自由基，防止脂质过氧化损伤。临床上本品用于缺血性心脑血管病的辅助治疗。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式1
该化合物结构不稳定，易受光照，温度，pH等因素影响，导致制备及贮存过程中有效成分降低，杂质增多。目前市场上的阿魏酸钠冻干粉针剂均存在产品质量稳定性差，疗效不稳定，并且药液生理刺激大等缺陷，临床急需一种新的药效稳定且不易分解析出的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，以解决上述技术问题。
为实现上述目的本发明采用以下技术方案：一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）药液配制：按阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液按一定配比备料，配料罐中加入缓冲液加热到40~60℃，然后加入赋形剂搅拌溶解，再[微软用户1] ，冷却至25~50℃，加入活性炭吸附，过滤；
（2）过滤除菌并灌装：料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤，进行灌装；
（3）冷冻干燥：分别进行预冷、升华干燥、再干燥即得阿魏酸钠注射用冻干粉针剂。
作为本发明进一步的方案，阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液的配比的重量比为：50~150:30-50:2000~4000。
作为本发明进一步的方案，阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液的配比的重量比为：100:42:3200。
作为本发明进一步的方案，所述赋形剂为乳糖、葡糖糖、右旋糖酐、山梨醇中的一种，优选山梨醇。
作为本发明进一步的方案，所述缓冲液为pH为4.0~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液。
作为本发明进一步的方案，所述缓冲液加热到50℃，加入阿魏酸钠搅拌溶解冷却降至35℃。
作为本发明进一步的方案，所述的活性炭加入重量比为0.15% 。
作为本发明进一步的方案，所述预冷过程采用速冻法，先将搁置板降至-5~-10℃，再放入制品，以10℃/h的速度急速冷冻至-45℃以下，保持2h-6h。
作为本发明进一步的方案，所述升华干燥采用一次升华法，控制真空度10~40pa，温度在0℃下，以5-10℃/h升温升华。
作为本发明进一步的方案，所述再干燥，控制真空度2~6pa，采用程序升温，以1-5℃/h升温至20℃，再以3-10℃/h升温至45℃，保温5-10h。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种药效稳定且不易分解析出生理刺激小的阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，并且处方工艺简单，易于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例 1
0.1g阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
处方组成：（1000瓶处方量）；
阿魏酸钠 100g；
葡萄糖 38g；
醋酸-醋酸钠缓冲液 3500g；
活性炭 0.15g；
灌装 7ml管制瓶；
将处方量的缓冲液加入到配料罐中并加热到50℃左右。将处方量的葡萄糖加入到配料罐并搅拌溶解。
将处方量的阿魏酸钠缓缓加入到配料罐中搅拌溶解，然后冷却到35℃左右。加入重量比0.15g的活性炭吸附30分钟，过滤到中间罐。
料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤到无菌罐，进行灌装。
搁置板降至-5~-10℃，药品进箱，以10℃/h的速度降至-45℃以下，保持4h。控制真空度10~40pa，以7.50℃/h升温至0℃。控制真空度2~6pa，采用程序升温，以3-5℃/h升温至20℃，再以5-8℃/h升温至45℃，保温5h。
冷冻干燥后，得到0.1g/瓶的阿魏酸钠冻干粉针剂1000瓶，经检测含量为98.5%，符合95.0%~105.0%的规定。
实施例2
0.2g阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
处方组成：（1000瓶处方量）；
阿魏酸钠 200g；
山梨醇 84g；
醋酸-醋酸钠缓冲液 6400g；
活性炭 0.3g；
灌装 7ml管制瓶；
将处方量的缓冲液加入到配料罐中并加热到60℃左右。将处方量的山梨醇加入到配料罐并搅拌溶解。
将处方量的阿魏酸钠缓缓加入到配料罐中搅拌溶解，然后冷却到50℃左右。加入重量比0.3g的活性炭吸附30分钟，过滤到中间罐。
料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤到无菌罐，进行灌装。
搁置板降至-5~-10℃，药品进箱，以10℃/h的速度降至-45℃以下，保持6h。控制真空度10~40pa，以10℃/h升温至0℃。控制真空度2~6pa，采用程序升温，以1-3℃/h升温至20℃，再以3-5℃/h升温至45℃，保温7h。
冷冻干燥后，得到0.2g/瓶的阿魏酸钠冻干粉针剂1000瓶，经检测含量为100.5%，符合95.0%~105.0%的规定。
实施例3
0.2g阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
处方组成：（100000瓶处方量）；
阿魏酸钠 20kg；
山梨醇 8.4kg；
醋酸-醋酸钠缓冲液 640kg；
活性炭 30g；
灌装 7ml管制瓶；
将处方量的缓冲液加入到配料罐中并加热到50℃左右。将处方量的山梨醇加入到配料罐并搅拌溶解。
将处方量的阿魏酸钠缓缓加入到配料罐中搅拌溶解，然后冷却到35℃左右。加入重量比30g的活性炭吸附30分钟，过滤到中间罐。
料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤到无菌罐，进行灌装。
搁置板降至-5~-10℃，药品进箱，以10℃/h的速度降至-45℃以下，保持3h。控制真空度10~40pa，以6℃/h升温至0℃。控制真空度2~6pa，采用程序升温，以1-3℃/h升温至20℃，再以5-10℃/h升温至45℃，保温10h。
冷冻干燥后，得到0.2g/瓶的阿魏酸钠冻干粉针剂100000瓶，经检测含量为99.5%，符合95.0%~105.0%的规定。
根据实施例3所制备的冻干粉针剂稳定性试实考察数据如下表1所示：
表 1阿魏酸钠注射用冻干粉针剂24个月稳定性数据
Figure 166989DEST_PATH_IMAGE002
由此通过表1阿魏酸钠注射用冻干粉针剂24个月稳定性数据，可见根据本方案制备的阿魏酸钠注射用冻干粉针剂，稳定性较好，质量稳定，可满足临床药效稳定的需求。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）药液配制：按阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液按一定配比备料，配料罐中加入缓冲液加热到40~60℃，然后加入赋形剂搅拌溶解，在慢慢加入阿魏酸钠搅拌溶解，冷却至25~50℃，加入活性炭吸附，过滤；
（2）过滤除菌并灌装：料液经过2个0.22μm微孔滤膜过滤，进行灌装；
（3）冷冻干燥：分别进行预冷、升华干燥、再干燥即得阿魏酸钠注射用冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液的配比的重量比为：50~150:30-50:2000~4000。
3.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，阿魏酸钠、赋形剂及缓冲液的配比的重量比为：100:42:3200。
4.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为乳糖、葡糖糖、右旋糖酐、山梨醇中的一种。
5.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为pH为4.0~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液。
6.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲液加热到50℃，加入阿魏酸钠搅拌溶解冷却降至35℃。
7. 根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的活性炭加入重量比为0.15% 。
8.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述预冷过程采用速冻法，先将搁置板降至-5~-10℃，再放入制品，以10℃/h的速度急速冷冻至-45℃以下，保持2h-6h。
9.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述升华干燥采用一次升华法，控制真空度10~40pa，温度在0℃下，以5-10℃/h升温升华。
10.根据权利要求1所述一种阿魏酸钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述再干燥，控制真空度2~6pa，采用程序升温，以1-5℃/h升温至20℃，再以3-10℃/h升温至45℃，保温5-10h。
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