CN103735522B - 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：将炎琥宁和苯甲酸钠溶解于注射用水中形成药液，再加入活性炭搅拌20～40分钟，经过过滤除炭和过滤除菌后得到滤液，得到的滤液经过冷冻干燥后得到所述的炎琥宁冻干粉针；所述的炎琥宁、苯甲酸钠和注射用水的重量比为8：1～5：200。本发明采用将炎琥宁和苯甲酸钠直接溶于注射用水，并在略偏酸性或中性的环境中制备粉针，苯甲酸钠能产生游离苯甲酸，具有抗菌作用，使其有关物质可控。该工艺节约成本，且工艺流程简单，节约能源，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法。
背景技术
炎琥宁是穿心莲提取物(穿心莲内酯)经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有高度的生物活性。其作用机理如下：通过抑制细菌内毒素引起的发热，促进发热消退，对抗化学刺激物二甲苯及人体炎症介质组织胺所致的毛细血管壁通透性增高，从而在炎症发展的最初阶段发挥作用，抑制炎症发展；占据病毒复制过程中与蛋白质结合点，阻止蛋白质对DNA片段的包裹，使病毒不能正常复制，还对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌等均有抑制作用。能抑制早期毛细管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体——肾上腺皮质功能，促进ACIH释放，增加垂体前叶中ACIH的生物合成。炎琥宁体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，有良好的安全性和稳定性，无西药抗生素的耐药性，与抗生素合用起协同作用，可作为抗病毒的首选药物，值得临床推广。
鉴于注射用炎琥宁具有广泛的抗菌谱和杀菌力，研究其安全稳定的制剂以及相应的制备方法具有重要的意义。但是，现有技术得到的注射用炎琥宁制剂普遍存在有关物质含量高、产品不稳定、色泽较差，且制备工艺复杂、成本高的缺陷。
中国专利200810106051.7公开了一种将穿琥宁溶于注射用水中，通过氢氧化钠调节pH值至7.1～7.5后加活性炭除杂质，微孔过滤后得炎琥宁。制得的炎琥宁和氯化钠溶于注射用水中，调节PH值至6.4～6.8后加活性炭除杂质，微孔过滤后再经冻干制得炎琥宁冻干粉针剂。该方法简单，但水分存放不稳定。
中国专利200910247073.X公开了一种含炎琥宁化合物组合物的制备方法，但辅料为水和氯化钠，且制备工艺基本是目前粉针剂的常用工艺，按照该方法实际上不能解决目前的稳定性问题。
中国专利200710103795.9公开了炎琥宁冻干粉剂型的制备技术，强调了在制备过程中保证pH的稳定和添加抗氧剂来保证制剂的稳定性，其中保证pH值的稳定采用了磷酸盐缓冲液，抗氧化剂采用L-半胱氨酸盐酸。该方法解决炎琥宁冻干粉针剂稳定性的问题，但添加了一些不常用的辅料，辅料种类过多。
中国专利201110247860.1公开了通过乙醇析出结晶，在于乙酸乙酯：乙醇＝2:1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得炎琥宁。这种方法中引入了具有毒副作用的有机溶剂，如果残留，注入人体是不利的，且制备过程中有机溶剂对设备有腐蚀作用、污染环境。
尽管炎琥宁及其冻干粉针制剂现行的制备方法较简单，上市产品和专利也不少，但不可控因素太多，常会含有较多的杂质，影响了药物的安全性。为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，有必要开发一种工艺简单，无需任何特殊设备就能完成的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法，由该制备方法工序简单、质量可控且适于工业化生产，由该方法制得的炎琥宁的稳定性好、主药含量高并且有关物质少。
一种炎琥宁冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
将炎琥宁和苯甲酸钠溶解于注射用水中形成药液，再加入活性炭搅拌20～40分钟，经过过滤除炭和过滤除菌后得到滤液，得到的滤液经过冷冻干燥后得到所述的炎琥宁冻干粉针；
所述的炎琥宁、苯甲酸钠和注射用水的重量比为8：1～5：200。
炎琥宁是比较活泼的物质，本发明中添加了特定的附加剂苯甲酸钠作为安定剂(即稳定剂)，并控制苯甲酸钠的比例在合适的范围之内，制得的产品炎琥宁冻干粉针中有关物质少、主药含量高；并且在后续保存过程中，苯甲酸钠具有抗菌作用，提高了炎琥宁冻干粉针的稳定性。
作为进一步的优选，所述的炎琥宁、苯甲酸钠和注射用水的重量比为8：1～3：200，炎琥宁与苯甲酸钠的质量比在此范围内，苯甲酸钠的稳定性最好，能很好的保存，也可保证产品炎琥宁冻干粉针中苯甲酸钠具有最佳限量。
作为优选，所述的药液加活性炭之前调pH至6.2～7.2。苯甲酸钠在此pH值条件下，能产生游离苯甲酸，具有抗菌作用，提高了炎琥宁的稳定性。
作为优选，采用0.1～0.3mol/L的氢氧化钠水溶液调药液的pH值；
调pH值时，药液的温度为15～20℃。此时，可以有效地防止调节pH过程中炎琥宁的分解，降低杂质的含量。
作为优选，所述的活性炭的质量为药液质量的0.05～0.15％，活性炭在注射用冻干粉针制备工艺中用于除去原辅料中的热原、杂质和色素等，以提高产品的质量。但用量过大，会吸附主药使主药含量降低。活性炭的用量为药液总量的0.1％时，溶液的澄清度和热原均合格，且对主药吸附较小，故选择药用炭的用量为0.1％较好。所述的活性炭为药用炭。
作为优选，过滤除炭采用Φ0.45μm微孔滤膜，过滤除菌采用Φ0.22μm微孔滤膜。
作为进一步的优选，所述的冷冻干燥包括如下步骤：
(1)预冻：将制品温度控制在-30℃～-40℃时保持1-3小时；
(2)升华：抽真空至小于15Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持1-3小时；
(3)加热干燥：将制品温度升温至20℃～25℃并在该温度范围保持1-3小时。采用该冷冻工序，得到的产品质量好，有关物质和水分含量少，便于长期保存。
本发明还提供了由上述方法制备得到的炎琥宁冻干粉针。
同现有技术相比，本发明的具有如下优点：
本发明直接用炎琥宁与安定剂苯甲酸钠复配，配合合适的pH调节形成合适的冻干体系，制备的炎琥宁冻干粉针外观饱满，均一，有关物质含量低，主药含量高，产品质量可控，稳定性好且容易保存。该方法工序简单、质量可控且适于工业化生产，从根本上避免了现有制备方法制备的炎琥宁冻干粉针的有关物质含量高、主药含量低、不易保存的现象，大大提高了产品的合格率。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或是说明本发明内容，但是所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
处方组成(规格：40mg)1000瓶：
炎琥宁 40g
苯甲酸钠 5g
注射用水 1000g
制备方法：
称取处方量炎琥宁与苯甲酸钠，加入注射用水适量，搅拌溶解，加注射用水至处方量，搅拌使均匀，通过0.1mlo/L氢氧化钠调节pH值至6.5，加溶液量0.1％(w/v)药用炭，搅拌吸附30分钟，以Φ0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，用Φ0.22μm微孔滤膜滤过除菌。
将搁板温度降至-40℃，制品温度达-35℃时保持3小时。抽真空至小于15Pa开始升华，搁板分段分别加热至0℃，制品温度保持在-5℃以下，待冰晶消失后分别保持3小时。当搁板温度分别由0℃升至30℃时停止加热，当制品温度达25℃时分别保持2小时。制得炎琥宁冻干粉针，经压塞、轧盖、全检合格、包装即得。
实施例2
处方组成(规格：40mg)1000瓶：
炎琥宁 40g
苯甲酸钠 8g
注射用水 1000g
制备方法:
称取处方量炎琥宁与苯甲酸钠，加入注射用水适量，搅拌溶解，加注射用水至处方量，搅拌使均匀,通过0.1mlo/L氢氧化钠调节pH值至6.7，加溶液量0.02％(w/v)药用炭，搅拌吸附15分钟，以Φ0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，用Φ0.22μm微孔滤膜滤过除菌。
将搁板降至-40℃，制品温度达-30℃时保持2.5小时。抽真空至小于15Pa开始升华，搁板分段分别加热至0℃，制品温度保持在-3℃以下，待冰晶消失后分别保持2小时。当搁板温度分别由0℃升至30℃时停止加热，当制品温度达20℃时分别保持3小时。制得炎琥宁冻干粉针，经压塞、轧盖、全检合格、包装即得。
实施例3
处方组成(规格：40mg)1000瓶：
炎琥宁 80g
苯甲酸钠 17g
注射用水 1000g
制备方法:
称取处方量炎琥宁与苯甲酸钠，加入注射用水适量，搅拌溶解，加注射用水至处方量，搅拌使均匀,通过0.1mlo/L氢氧化钠调节pH值至6.3，加溶液量0.02％(w/v)药用炭，搅拌吸附15分钟，以Φ0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，用Φ0.22μm微孔滤膜滤过除菌。
将搁板降至-40℃，制品温度达-20℃时保持2小时。抽真空至小于15Pa开始升华，搁板分段分别加热至0℃，制品温度保持在-5℃以下，待冰晶消失后分别保持2.5小时。当搁板温度分别由0℃升至30℃时停止加热，当制品温度达20℃时分别保持2小时。制得炎琥宁冻干粉针，经压塞、轧盖、全检合格、包装即得。
对比例1
规格为40mg的炎琥宁冻干粉针剂的制备：
将1600ml注射用水加入配液罐中，开启搅拌，控制配液罐的温度在45-55℃。准确称取炎琥宁40g，加入上述配液罐中搅拌至溶解。准确称取氯化钠10g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。将配液罐中的溶液搅拌均匀后，加入所述溶液质量的0.1％针用活性炭，搅拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的盐酸溶液调节药液的pH值为6.4～6.8，然后用注射用水补足至2000ml。过滤脱碳，接着依次用0.22um微孔滤膜过滤，用分子截留量为10000道尔顿的超滤膜超滤、再用0.22um微孔滤膜过滤，至滤液澄明。取样，测得上述滤液中炎琥宁的含量为19.4～20.6mg/ml。将滤液分成1000份，分别无菌灌装于西林瓶中，半加塞，放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得冻干产品。
冷冻干燥操作：
第一阶段预冻：采用慢冻的方式，用4小时将产品温度由20℃线性降温至-45℃保持1.5小时，不需要抽真空；
第二阶段升华干燥：用1.25小时将温度由-45℃线性升温至-12℃，并在-12℃维持8小时；真空度为14-22Pa；
第三阶段解析干燥：将温度由用-12℃线性升温至33℃，进行7小时，并在33℃维持1～2小时；真空度1.0-5.0Pa。
对比例2
规格为80mg的炎琥宁冻干粉针剂的制备
将1600ml注射用水加入配液罐中，开启搅拌，控制配液罐的温度在45-55℃。准确称取炎琥宁80g，加入上述配液罐中搅拌至溶解。准确称取氯化钠20g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。将配液罐中的溶液搅拌均匀后，加入所述溶液质量的0.1％针用活性炭，搅拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的盐酸溶液调节药液的PH值为6.4～6.8，然后用注射用水补足至2000ml。过滤脱碳，接着依次用0.22um微孔滤膜过滤、用分子截留量为10000的超滤膜超滤、再用0.22um微孔滤膜过滤，至滤液澄明。取样，测得上述滤液中炎琥宁的含量为38.8～41.2mg/ml。将滤液分成1000份，分别无菌灌装于西林瓶中，半加塞，放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得冻干产品。
冷冻干燥按对比例1操作。
对比例3
规格为160mg的炎琥宁冻干粉针剂的制备
将2400ml注射用水加入配液罐中，开启搅拌，控制配液罐的温度在55-60℃。准确称取炎琥宁160g，加入上述配液罐中搅拌至溶解。准确称取氯化钠40g，溶解于300ml注射用水中，加入上述配液罐中。将配液罐中的溶液搅拌均匀后，加入所述溶液质量的0.1％针用活性炭，搅拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的盐酸溶液调节药液的PH值为6.4～6.8，然后用注射用水补足至3000ml。过滤脱碳，接着依次用0.22um微孔滤膜过滤、用分子截留量为10000的超滤膜超滤、再用0.22um微孔滤膜过滤，至滤液澄明。取样，测得上述滤液中炎琥宁的含量为51.8～54.9mg/ml。将滤液分成1000份，分别无菌灌装于西林瓶中，半加塞，放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得冻干产品。
第一阶段预冻：采用反复预冻(即将产品线性地从20℃～-45℃～10-℃～-45℃)的方式，预冻8小时，将产品温度由20℃降温至-45℃；
第二阶段升华干燥：用1.5小时将温度由-45℃线性升温至-12℃，并在-12℃维持12-15小时；然后用1小时将温度由-12℃线性升温至-5℃，并在-5℃,维持6-8小时；真空度为14-22Pa；
第三阶段解析干燥：将温度由用-5℃线性升温至33℃，进行4小时，并在33℃维持6～8小时；真空度1.0-5.0Pa。
对实施例1～3所制备的炎琥宁冻干粉针与对比例1～3制备的炎琥宁冻干粉针分别进行长期12个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2005年版第二部，结果见表1：
表1炎琥宁质量检测结果
可见，本发明制得的炎琥宁冻干粉针的各项指标符合规定，其中有关物质的含量、主药含量及水分均优于现有技术。
Claims (2)
1.一种炎琥宁冻干粉针，其特征在于，1000瓶处方组成如下：
炎琥宁 40g
苯甲酸钠 5g
注射用水 1000g
所述炎琥宁冻干粉针的制备方法如下：
称取处方量炎琥宁与苯甲酸钠，加入注射用水适量，搅拌溶解，加注射用水至处方量，搅拌使均匀，通过0.1mol/L氢氧化钠调节pH值至6.5，加溶液量0.1％(w/v)的药用炭，搅拌吸附30分钟，以Φ0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，用Φ0.22μm微孔滤膜滤过除菌；
将搁板温度降至-40℃，制品温度达-35℃时保持3小时，抽真空至小于15Pa开始升华，搁板分段分别加热至0℃，制品温度保持在-5℃以下，待冰晶消失后分别保持3小时，当搁板温度分别由0℃升至30℃时停止加热，当制品温度达25℃时分别保持2小时，制得炎琥宁冻干粉针。
2.一种炎琥宁冻干粉针，其特征在于，1000瓶处方组成如下：
炎琥宁 40g
苯甲酸钠 8g
注射用水 1000g
所述炎琥宁冻干粉针的制备方法如下：
称取处方量炎琥宁与苯甲酸钠，加入注射用水适量，搅拌溶解，加注射用水至处方量，搅拌使均匀,通过0.1mol/L氢氧化钠调节pH值至6.7，加溶液量0.02％(w/v)药用炭，搅拌吸附15分钟，以Φ0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，用Φ0.22μm微孔滤膜滤过除菌；
将搁板降至-40℃，制品温度达-30℃时保持2.5小时，抽真空至小于15Pa开始升华，搁板分段分别加热至0℃，制品温度保持在-3℃以下，待冰晶消失后分别保持2小时，当搁板温度分别由0℃升至30℃时停止加热，当制品温度达20℃时分别保持3小时，制得炎琥宁冻干粉针。
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