CN110467589B - 一种炎琥宁无菌原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种炎琥宁无菌原料药的制备方法,先将炎琥宁原料药加入水和乙醇的混合液中,搅拌溶解、过滤,向所得滤液中加入乙醚和丙酮的混合溶液,降温至1℃~3℃,静置结晶,所得晶体洗涤、干燥得炎琥宁原料精制品;将得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中,过滤置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.5~2cm,将冻干盘置于预先降温至-35℃~-25℃的冷冻箱内,静置保持3~4小时,然后升华干燥、粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。采用本发明所述的方法制备得到的炎琥宁无菌原料药质量、稳定性极好,增加了临床使用的安全性,利于炎琥宁的临床推广使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种炎琥宁无菌原料药的制备方法。
背景技术
炎琥宁,化学名称为:14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-
二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物。本品系植物穿心莲提取物—穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐。
炎琥宁有清热解毒及抗病毒作用,主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿,能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能,促进ACTH释放,增加垂体前叶中ACTH的生物合成;体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。炎琥宁较不稳定,易水解,易产生杂质,临床使用中容易造成较多不良反应,近年来炎琥宁在临床使用中发生不良反应的几率较高,炎琥宁注射剂是炎琥宁临床使用的常见剂型,注射剂要求无菌,炎琥宁又较不稳定,因此提供一种高质量、高稳定性的炎琥宁无菌原料药,可以采用无菌原料药直接分装,可以减少炎琥宁注射剂制剂过程,或者减少制剂中稳定剂辅料的使用,大大提高炎琥宁注射剂的临床使用安全性和有效性。无菌原料药的常见制备方法有溶媒结晶法和冻干法,本发明采用溶媒结晶和冻干相结合的方法制备炎琥宁无菌原料药,既可以保证降低炎琥宁无菌原料药的杂质,又可以提高无菌炎琥宁原料的稳定性,特别是解决了炎琥宁易受水分影响质量的缺陷。
发明内容
本发明提供一种炎琥宁无菌原料药的制备方法,制备得到的炎琥宁无菌原料药质量、稳定性极好。
本发明解决上述技术问题所采用的方案是:
一种炎琥宁无菌原料药的制备方法,包含以下步骤:
(1)在B级无菌条件下,将炎琥宁原料药在5℃~10℃条件下加入水和乙醇的混合液中,搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液中缓慢加入乙醚和丙酮的混合溶液,加入完毕后降温至1℃~3℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥得炎琥宁原料精制品;
(2)在A级无菌条件下,将步骤1得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中,所得水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.5~2cm,然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-35℃~-25℃的冷冻箱内,静置保持3~4小时,然后升华干燥、粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
优选地,所述溶解的温度优选为6℃,所述结晶的温度优选为2℃。
优选地,所述升华干燥的步骤为:开启真空装置,调节真空度为14~16Pa,匀速升温至-10℃~-6℃,在此温度保持3~5小时;然后匀速升温至38℃~40℃,干燥4~6小时。
优选地,所述水和乙醇的混合液中的乙醇体积百分数为10~15%。
优选地,所述炎琥宁原料药与乙醇和水的混合液的质量体积比为1g∶4mL。
优选地,所述乙醚和丙酮的混合溶液中,乙醚和丙酮的体积比为7:3。
优选地,所述乙醚和丙酮混合溶液的用量为乙醇和水混合液体积的4倍。
优选地,所述水和乙醇的混合液中乙醇的体积百分数为13%。
优选地,所述预冻条件为:-30℃~-28℃静置3.5小时。
本发明还提供一种炎琥宁注射剂,由上述制备方法制备得到的炎琥宁无菌原料药在A级无菌环境下按规格分装于无菌西林瓶中,压盖,加塞,再经内、外包装即得。
本发明用特定比例的水和乙醇的混合溶液作为溶解的溶剂,同时在特定较低温度下进行溶解,保证了炎琥宁能顺利溶解,又能避免了水分对炎琥宁质量的影响;在炎琥宁结晶的步骤中,通过对反应温度、浓度、结晶溶剂、时间的控制,得到了纯度高、质量稳定的炎琥宁晶体;我们在研究过程中发现,预冻程序可很好地解决炎琥宁原料引湿等质量问题,并且预冻的时间和温度对产品的质量起着关键作用,任何一个因素即使发生很小的变化就可能对结果产生预想不到的影响。
具体实施方式
为更好的理解本发明,下面的实施例是对本发明的进一步说明,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1、在B级无菌条件下,在反应釜中加入30Kg的炎琥宁,在5℃条件下加入120L的水和乙醇的混合液(乙醇体积百分数为10%),搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液缓慢加入480L的乙醚和丙酮的混合溶液(乙醚和丙酮的体积比为7:3),加入完毕后降温至1℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥即得炎琥宁原料精制品;
2、在A级无菌条件下,将步骤1得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中;将水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.5cm;然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-35℃冷冻箱内,静置保持3小时,然后开启真空装置,调节真空度为14Pa,匀速升温至-10℃,在此温度保持3小时;然后匀速升温至38℃,干燥4小时,粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
实施例2
1、在B级无菌条件下,在反应釜中加入30Kg的炎琥宁,在10℃条件下加入120L的水和乙醇的混合液(乙醇体积百分数为15%),搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液缓慢加入480L的乙醚和丙酮的混合溶液(乙醚和丙酮的体积比为7:3),加入完毕后降温至3℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥即得炎琥宁原料精制品;
2、在A级无菌条件下,将步骤1得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中;将水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为2cm;然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-25℃冷冻箱内,静置保持4小时,然后开启真空装置,调节真空度为16Pa,匀速升温至-6℃,在此温度保持5小时;然后匀速升温至40℃,干燥6小时,粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
实施例3
1、在B级无菌条件下,在反应釜中加入30Kg的炎琥宁,在6℃条件下加入120L的水和乙醇的混合液(乙醇体积百分数为13%),搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液缓慢加入480L的乙醚和丙酮的混合溶液(乙醚和丙酮的体积比为7:3),加入完毕后降温至2℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥即得炎琥宁原料精制品;
2、在A级无菌条件下,将步骤1得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中;将水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.8cm;然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-29℃冷冻箱内,静置保持3.5小时,然后开启真空装置,调节真空度为15Pa,匀速升温至-8℃,在此温度保持3~5小时;然后匀速升温至39℃,干燥5小时,粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
实施例4
1、在B级无菌条件下,在反应釜中加入30Kg的炎琥宁,在6℃条件下加入120L的水和乙醇的混合液(乙醇体积百分数为13%),搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液缓慢加入480L的乙醚和丙酮的混合溶液(乙醚和丙酮的体积比为7:3),加入完毕后降温至2℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥即得炎琥宁原料精制品;
2、在A级无菌条件下,将步骤1得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中;将水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.8cm;然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-29℃冷冻箱内,静置保持3.5小时,然后升华干燥,粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
实施例5
在A级无菌的环境下,准确称取实施例1或实施例2或实施例3或实施例4制备的炎琥宁无菌原料药,按每瓶规格剂量为40mg、80mg、0.2g或0.4g分装于无菌西林瓶中,压盖,加塞,经内、外包装即得不同制剂规格的炎琥宁粉针剂。
对比实验1
在步骤2冻干程序中将冻干盘置于预先降温至-38℃的冷冻箱内,静置2.5小时,其余同实施例3,制得炎琥宁无菌原料药,质量情况见表1。
表1预冻条件不一致制备的炎琥宁无菌原料药质量对比
由表1的结果可以看出,本发明实施例3制备的炎琥宁无菌原料药质量稳定,预冻条件发生很小的变化可造成炎琥宁无菌原料药质量发生极大的差异。本发明其他实施例制备的炎琥宁无菌原料药也进行了相同的试验,得到了类似的结果。
对比实验2
将样品1~样品5进行引湿性考察(25℃,RH:96%),放置20天,结果与0天比较,结果见表2。(表中,水分是指按卡氏水分测定法测定)
样品1:本发明实施例3制备的炎琥宁无菌原料药
样品2:按中国申请201410057789.4实施例1制备的炎琥宁化合物
样品3:按中国申请201110202389.4实施例1制备的炎琥宁无菌粉
样品4:按中国申请201210019316.6实施例1制备的无菌炎琥宁
样品5:市售的炎琥宁原料
表2引湿性试验结果
由表2的结果可以看出,本发明制备的炎琥宁无菌原料药水分增加量小、引湿性极低,跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁无菌原料药也进行了相同的试验,得到了类似的结果。
对比实验3
将样品1~样品5进行进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表3。
样品1:本发明实施例3制备的炎琥宁无菌原料药
样品2:按中国申请201410057789.4实施例1制备的炎琥宁化合物
样品3:按中国申请201110202389.4实施例1制备的炎琥宁无菌粉
样品4:按中国申请201210019316.6实施例1制备的无菌炎琥宁
样品5:市售的炎琥宁原料
表3加速试验结果
由表3的结果可以看出,本发明制备的炎琥宁无菌原料药含量、有关物质极其稳定,跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁无菌原料药也进行了相同的试验,得到了类似的结果。
以上所述是本发明的优选实施方式而已,当然不能以此来限定本发明之权利范围,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和变动,这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种炎琥宁无菌原料药的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)在B级无菌条件下,在反应釜中加入30Kg的炎琥宁,在6℃条件下加入120L的水和乙醇的混合液,乙醇体积百分数为13%,搅拌溶解、0.45μm滤膜过滤,得滤液;接着向所得滤液缓慢加入480L的乙醚和丙酮的混合溶液,乙醚和丙酮的体积比为7:3,加入完毕后降温至2℃,静置结晶4小时,所得晶体用丙酮洗涤2次、干燥即得炎琥宁原料精制品;
(2)在A级无菌条件下,将步骤(1)得到的炎琥宁原料精制品溶于注射用水中;将水溶液经0.22μm滤膜无菌过滤后,置于冻干盘中,控制冻干盘中溶液厚度为1.8cm;然后进行预冻:将冻干盘置于预先降温至-29℃冷冻箱内,静置保持3.5小时,然后开启真空装置,调节真空度为15Pa,匀速升温至-8℃,在此温度保持3~5小时;然后匀速升温至39℃,干燥5小时,粉碎,即得炎琥宁无菌原料药。
2.一种炎琥宁注射剂,其特征在于,由权利要求1所述制备方法制备得到的炎琥宁无菌原料药在A级无菌环境下按规格分装于无菌西林瓶中,压盖,加塞,再经内、外包装即得。
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