CN112047991A - 一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工技术领域，特别涉及一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法。本发明采用真空‑分段加热控温的干燥方式来高效脱除地塞米松磷酸钠样品中的结晶水，具有加热时间短、加热温度低、结晶水脱除速率快、无需翻动样品等优点，解决了现有技术中地塞米松磷酸钠干燥除结晶水存在的操作周期长、条件不温和、产品易变性、操作步骤繁琐等问题。由本发明方法得到的去除结晶水的地塞米松磷酸钠制成的注射剂制剂，在运输和存储过程中不再出现白点、白块，产品质量稳定性好，对提高地塞米松磷酸钠注射剂的成品率和成品质量具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，特别涉及一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法。
背景技术
地塞米松磷酸钠(DM)，又名氟美松，白色或微黄色结晶性粉未，无臭，在空气中有较强的吸湿性，易溶于水，微溶于乙醇，其水溶液为无色澄明的液体。地塞米松磷酸钠产品最早由美国的Merck公司于1960年生产，1962年荷兰Organon药厂开始生产其注射剂。目前，世界各国很多公司都能够生产地塞米松磷酸钠产品。我国于1965年开始生产地塞米松磷酸钠原料药，1967年开始生产其注射液。
地塞米松磷酸钠是肾上腺糖皮质激素类药物的一种。肾上腺皮质激素是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素。皮质激素类药物具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗毒素和抗休克等药理作用，可以制成临床使用的注射用针剂和口服制剂以及外用制剂。同其他糖皮质激素类药物相比，地塞米松磷酸钠属激素类长效药，具有更强的抗炎、抗毒素、抗休克作用，且无留钠、排钾作用，是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，在七十年代曾被誉为“皮质激素药物之王”，其原料可以制成临床注射用针剂和口服片剂以及外用制剂。地塞米松磷酸钠的分子式为C22H28FO8PNa2，分子量为516.4，化学结构式如下：
吸湿结晶是指可以带结晶水存在的物质，从不带结晶水的状态吸湿后成为带结晶水的状态。在结晶化合物中，结晶水以化学键力与离子或分子相结合，并不是液态水。工业上脱除结晶水的方法主要有以下几类：高温加热脱水、结晶水合物与脱水剂的液体精馏、微波脱水和有机溶剂络合脱水等。
地塞米松磷酸钠吸湿性强，通常可以形成带结晶水的水合物。晶体结构的改变会导致由地塞米松磷酸钠制成的注射剂出现白点、白块等不良结果，造成制剂稳定性降低。因此，提供一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法对提高制剂成品质量具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述存在的缺陷，提供一种脱水效率高、操作工序简便、能够保证产品稳定性的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的托盘中，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到设定值后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至45-55℃，保持30-50min；升温至65-75℃，保持20-40min；升温至85-95℃，保持10-30min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至40-50℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
优选的，所述步骤(3)中按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至48-52℃，保持35-45min；升温至68-72℃，保持25-35min；升温至88-92℃，保持15-25min。
优选的，所述步骤(3)中按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至50℃，保持40min；升温至70℃，保持30min；升温至90℃，保持20min。
优选的，所述方法中的真空度维持在80-120Pa。
优选的，所述含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品为地塞米松磷酸钠一水合物、地塞米松磷酸钠二水合物和/或地塞米松磷酸钠三水合物。
优选的，步骤(1)中所述样品的物料厚度在8mm以下；所述托盘的材质为不锈钢。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明根据地塞米松磷酸钠的物理及化学性质，采用真空-分段加热控温的干燥方式来高效脱除地塞米松磷酸钠样品中的结晶水。本发明的方法中利用真空-分段加热控温的干燥方式，利用控温技术分阶段高效除去结晶水，具有加热时间短、加热温度低、结晶水脱除速率快、无需翻动样品等优点，解决了现有技术中地塞米松磷酸钠干燥除结晶水存在的操作周期长、条件不温和、产品易变性、操作步骤繁琐等问题。由本发明方法得到的去除结晶水的地塞米松磷酸钠制成的注射剂制剂，在运输和存储过程中不再出现白点、白块，产品质量稳定性好，对提高地塞米松磷酸钠注射剂的成品率和成品质量具有重要意义。
具体实施方式
本发明提供了一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的不锈钢托盘中(样品的物料厚度在8mm以下)，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到80-120Pa后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至55℃，保持30min；升温至75℃，保持20min；升温至95℃，保持10min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至50℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
实施例2
一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的不锈钢托盘中(样品的物料厚度在8mm以下)，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到80-120Pa后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至45℃，保持50min；升温至65℃，保持40min；升温至85℃，保持30min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至40℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
实施例3
一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的不锈钢托盘中(样品的物料厚度在8mm以下)，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到80-120Pa后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至50℃，保持40min；升温至70℃，保持30min；升温至90℃，保持20min。
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至45℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
对比例1
一种脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的不锈钢托盘中(样品的物料厚度在8mm以下)，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到80-120Pa后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下程序进行加热干燥脱水：升温至70℃，保持90min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至45℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
对比例2
一种脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的不锈钢托盘中(样品的物料厚度在8mm以下)，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到80-120Pa后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下程序进行加热干燥脱水：升温至100℃，保持30min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至45℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
测试实验
1、热重法是在控温程序下测量物质的质量随温度或时间的变化关系，通过分析热重曲线可以计算出结晶水的脱除情况。利用热重法分别测定实施例1-3和对比例1-2的干燥前、后的地塞米松磷酸钠样品中的含水量(％)。实验结果如表1所示。
表1.干燥前、后的地塞米松磷酸钠样品中的含水量(％)
2、利用高效液相色谱(HPLC)分别测定实施例1-3和对比例1-2的干燥后的地塞米松磷酸钠样品中的杂质含量(％)。色谱条件为：Ultimate XB-C8(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为0.1mol/L醋酸钾溶液-乙腈(75:25)，流速为0.8ml/min，柱温25℃，检测波长为242nm。实验结果如表2所示。
表2.干燥后的地塞米松磷酸钠样品中的杂质含量(％)
3、结果分析
由表1的实验数据可以看出，与对比例1中使用的真空-恒温加热控温的干燥方式相比，本发明采用的真空-分段加热控温的干燥方式能够更加高效地脱除地塞米松磷酸钠样品中的结晶水。采用实施例3中“升温至50℃，保持40min；升温至70℃，保持30min；升温至90℃，保持20min”的分段加热控温程序，可以将地塞米松磷酸钠样品中的水含量降低至0.20％，显著低于对比例1中的水含量1.36％。虽然对比例2的高温加热脱水效果明显且时间较短，但是从表2的实验数据可以看出高温导致活性成分地塞米松磷酸钠发生部分变性，杂质含量明显提高。由本发明方法得到的去除结晶水的地塞米松磷酸钠制成的注射剂制剂，在运输和存储过程中不再出现白点、白块，产品质量稳定性好，对提高地塞米松磷酸钠注射剂的成品率和成品质量具有重要意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对技术方案做出若干修改或等同替换，这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品，放置于真空干燥箱的托盘中，将箱门关闭，关闭放气阀，开启真空阀，开启真空泵电源并抽真空；
(2)待真空度达到设定值后，先关闭真空阀，再关闭真空泵电源；
(3)按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至45-55℃，保持30-50min；升温至65-75℃，保持20-40min；升温至85-95℃，保持10-30min；
(4)加热干燥脱水结束后，关闭电源，打开放气阀，解除真空状态；
(5)待降温至40-50℃时，打开箱门，取出脱除结晶水的地塞米松磷酸钠样品；
(6)检测、包装。
2.根据权利要求1所述的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，所述步骤(3)中按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至48-52℃，保持35-45min；升温至68-72℃，保持25-35min；升温至88-92℃，保持15-25min。
3.根据权利要求2所述的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，所述步骤(3)中按照如下升温程序进行加热干燥脱水：升温至50℃，保持40min；升温至70℃，保持30min；升温至90℃，保持20min。
4.根据权利要求1-3任一项所述的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，所述方法中的真空度维持在80-120Pa。
5.根据权利要求1-3任一项所述的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，所述含有结晶水的地塞米松磷酸钠样品为地塞米松磷酸钠一水合物、地塞米松磷酸钠二水合物和/或地塞米松磷酸钠三水合物。
6.根据权利要求1-3任一项所述的高效脱除地塞米松磷酸钠结晶水的方法，其特征在于，步骤(1)中所述样品的物料厚度在8mm以下；所述托盘的材质为不锈钢。
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