CN109134582A - 一种一水地塞米松磷酸钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一水地塞米松磷酸钠化合物及其制法,每摩尔地塞米松磷酸钠含1摩尔水。其红外光谱在波数为3430.2±2cm‑1,2948.5±2cm‑1,1714.5±2cm‑1,1667.4±2cm‑1,1623.4±2cm‑1,1451.8±2cm‑1,1106.9±2cm‑1,987.8±2cm‑1,892.1±2cm‑1处有特征吸收峰。本发明的一水地塞米松磷酸钠化合物引湿性低,杂质含量低,热力学稳定性好,具有更广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种一水地塞米松磷酸钠化合物及其制法。
背景技术
地塞米松磷酸钠又叫氟美松磷酸钠,中文名称1,4-孕二烯-9α-氟16α-甲基11β,17α-二醇-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐,是一种肾上腺素糖皮质激素,属于甾体激素类物质。
作为一种常用的甾体激素类药物-醋酸地塞米松的衍生物,地塞米松磷酸钠主要应用于抗炎、镇痛、抗过敏、抗风湿等,药效特点是效力高、见效快,副作用较小,可以短时间提升身体机能,尤其适用于危重疾病的急救。地塞米松磷酸钠的临床应用较早,可以追溯到上个世纪五六十年代,临床应用已经数十年,由于其优越的性能和相对较小的副作用,目前仍属于中甾体激素类药物的主要产品之一,曾被人们称为“皮质激素之王”。地塞米松磷酸钠常常被制备成针剂、外用药膏等药物,我们日常所用的如皮炎平、地塞米松乳膏等药物的主要成分就是地塞米松、地塞米松磷酸钠类衍生物构成。
关于地塞米松磷酸钠的合成,文献1960年Chem Ind报道,以醋酸地塞米松为原料,用碱性溶液水解得到地塞米松,经过甲烷磺酞氯磺酞化得到地塞米松磺酸酯,而后碘化钠与磺酸酯反应生成地塞米松碘化物,磷酸与地塞米松碘化物发生置换反应,得到地塞米松磷酸酯,中和后得到地塞米松磷酸钠;专利US3564028报道了用三聚磷酸合成21位磷酸钠盐的方法,用磷酸在减压条件下加热脱水生成聚磷酸,而后和21位羟基反应,经过中和得到需要的产品;2011年南京理工大学介绍了一种合成地塞米松磷酸钠的新方法。焦磷酰氯在低温条件下(-50℃~-60℃)的溶液中与地塞米松发生反应,产物经过碳酸钠的中和,直接生成地塞米松磷酸钠,将生成的地塞米松磷酸钠与盐酸反应,可以直接析出地塞米松磷酸酯,该磷酸酯在甲醇中通过氢氧化钠-甲醇溶液调节pH值后,加入一定量丙酮溶液,搅拌后析出地塞米松磷酸钠,烘干,即得地塞米松磷酸钠。
上述方法制备的地塞米松磷酸钠均为无水物,无水地塞米松磷酸钠存在稳定性差、易吸湿、流动性不好、热分解温度低等问题。因此,有必要发明一种稳定性好、不易吸湿、流动性好、热分解温度高的地塞米松磷酸钠水合物。
发明内容
本发明公开了一种地塞米松磷酸钠新的溶剂化物,更具体的为一水地塞米松磷酸钠化合物,即每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含有1摩尔水,分子式为C22H28FNa2O8P·H2O,分子量为534.41,结构式如下:
本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物,制备包括以下步骤:
(1)将市售地塞米松磷酸钠无水物加入甲醇水溶液中,升高温度搅拌溶解,加入活性炭,搅拌吸附,过滤,收集滤液;
(3)将晶种加入到上述滤液中,向滤液中缓慢加入丙酮和乙醇的混合溶液,降低温度,搅拌结晶,过滤,丙酮洗涤过滤物,真空干燥,得一水地塞米松磷酸钠化合物。
上述制备方法中,步骤(1)中所述的甲醇水溶液中甲醇的浓度为60%~70%。
上述制备方法中,步骤(1)中所述的甲醇水的用量为地塞米松磷酸钠的5~8倍。
上述制备方法中,步骤(1)中所述的升高温度至40℃~45℃。
上述制备方法中,步骤(2)中所述的丙酮和乙醇的混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为(1:0.5~1)。
上述制备方法中,步骤(2)中所述的降低温度至-10℃~0℃。
上述制备方法中,步骤(2)中所述的加入丙酮和乙醇的混合溶液的体积为滤液的2~4倍。
卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一,已被列为许多物质中水分测定的基本方法,尤其是对有机化合物,结果准确可靠。本发明公开的地塞米松磷酸钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在3.32%~3.41%之间,理论水分含量为3.37%,可确定本发明地塞米松磷酸钠化合物含有1个水。
本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物,根据TG线的失重百分率计算结果可知,失重约3.38%,地塞米松磷酸钠一水物分子中水的理论百分含量是3.37%,参照费休氏法测得本发明地塞米松磷酸钠化合物水分含量为3.32%~3.41%,而实验测得TG失重为3.38%,与理论水含量基本相符。因此可推断地塞米松磷酸钠TG失重是脱除水所致,且每摩尔地塞米松磷酸钠含1摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品开始分解温度约为229.4℃,完全分解温度约为297.6℃。
本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物,其红外光谱在波数为3430.2±2cm-1,2948.5±2cm-1,1714.5±2cm-1,1667.4±2cm-1,1623.4±2cm-1,1451.8±2cm-1,1106.9±2cm-1,987.8±2cm-1,892.1±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物,其DSC分析结果显示,在约64.2℃有吸热峰,在约232.8℃有放热峰。如附图3所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.37±0.2°,4.61±0.2°,11.96±0.2°,12.22±0.2°,13.97±0.2°,14.45±0.2°,16.76±0.2°,21.13±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为88.28,100,38.21,51.98,49.02,58.25,34.80,17.95。如附图4所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明提供的一水地塞米松磷酸钠化合物热稳定性好,DSC分析表明其在约64.2℃有吸热峰,在约232.8℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明一水地塞米松磷酸钠化合物的稳定性优于地塞米松磷酸钠无水物。本发明提供的一水地塞米松磷酸钠化合物与地塞米松磷酸钠无水物相比更不易吸湿。因此本发明提供的一水地塞米松磷酸钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于地塞米松磷酸钠无水物,具有更广泛的应用前景。
本发明的进一步的目的,提供了一种含一水地塞米松磷酸钠化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含一水地塞米松磷酸钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1为一水地塞米松磷酸钠化合物的TG分析。
图2为一水地塞米松磷酸钠化合物的傅里叶红外光谱图。
图3为一水地塞米松磷酸钠化合物的DSC分析图。
图4为一水地塞米松磷酸钠化合物的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1一水地塞米松磷酸钠化合物的制备
(1)将506g市售地塞米松磷酸钠无水物加入2.5kg 60%的甲醇水混合溶剂中,升高温度至40℃搅拌溶解,加入5g活性炭,搅拌吸附30min,过滤,收集滤液;
(3)将1.2g晶种加入到上述滤液中,向滤液中缓慢加入5kg丙酮和乙醇的混合溶液(1:0.5)的混合溶液,降低温度至-10℃,搅拌结晶,过滤,丙酮洗涤过滤物,40℃真空干燥,得1水地塞米松磷酸钠化合物481g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.37°,4.61°,11.96°,12.22°,13.97°,14.45°,16.76°,21.13°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为88.28,100,38.21,51.98,49.02,58.25,34.80,17.95。
红外光谱在波数为3430.2cm-1,2948.5cm-1,1714.5cm-1,1667.4cm-1,1623.4cm-1,1451.8cm-1,1106.9cm-1,987.8cm-1,892.1cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.70%;卡尔费休法测定水分为3.36%,热重分析失重为3.38%,这样与含有的1个水的结果(理论值3.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:49.45%,H:5.66%,F:3.55%,Na:8.61%,O:26.95%,P:5.80%;实测值为:C:49.42%,H:5.67%,F:3.57%,Na:8.64%,O:26.96%,P:5.76%。
实施例2一水地塞米松磷酸钠化合物的制备
(1)将401g市售地塞米松磷酸钠无水物加入3.2kg 70%的甲醇水混合溶剂中,升高温度至45℃搅拌溶解,加入8g活性炭,搅拌吸附30min,过滤,收集滤液;
(3)将1g晶种加入到上述滤液中,向滤液中缓慢加入12.8kg丙酮和乙醇的混合溶液(1:1)的混合溶液,降低温度至0℃,搅拌结晶,过滤,丙酮洗涤过滤物,40℃真空干燥,得1水地塞米松磷酸钠化合物375g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.35°,4.60°,11.95°,12.23°,13.95°,14.46°,16.77°,21.14°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为87.55,100,39.63,50.20,48.17,57.33,35.66,17.24。
红外光谱在波数为3430.3cm-1,2948.6cm-1,1714.7cm-1,1667.2cm-1,1623.3cm-1,1451.6cm-1,1106.8cm-1,987.6cm-1,892.3cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.68%;卡尔费休法测定水分为3.32%,热重分析失重为3.34%,这样与含有的1个水的结果(理论值3.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:49.45%,H:5.66%,F:3.55%,Na:8.61%,O:26.95%,P:5.80%;实测值为:C:49.46%,H:5.65%,F:3.53%,Na:8.60%,O:26.97%,P:5.81%。
实施例3一水地塞米松磷酸钠化合物的制备
(1)将450g市售地塞米松磷酸钠无水物加入2.7kg 65%的甲醇水混合溶剂中,升高温度至45℃搅拌溶解,加入5g活性炭,搅拌吸附30min,过滤,收集滤液;
(3)将1g晶种加入到上述滤液中,向滤液中缓慢加入8.1kg丙酮和乙醇的混合溶液(1:1)的混合溶液,降低温度至-5℃,搅拌结晶,过滤,丙酮洗涤过滤物,40℃真空干燥,得1水地塞米松磷酸钠化合物438g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.34°,4.63°,11.92°,12.25°,13.98°,14.47°,16.78°,21.15°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为87.13,100,38.93,51.10,48.75,60.53,36.44,18.33。
红外光谱在波数为3430.5cm-1,2948.4cm-1,1714.3cm-1,1667.5cm-1,1623.4cm-1,1451.8cm-1,1106.6cm-1,987.8cm-1,892.0cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.65%;卡尔费休法测定水分为3.41%,热重分析失重为3.39%,这样与含有的1个水的结果(理论值3.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:49.45%,H:5.66%,F:3.55%,Na:8.61%,O:26.95%,P:5.80%;实测值为:C:49.44%,H:5.64%,F:3.56%,Na:8.63%,O:26.93%,P:5.82%。
对比例1市售产品
将市售地塞米松磷酸钠化合物进行TG分析,失重百分率约8.46%,卡尔费休法检测市售地塞米松磷酸钠化合物水分含量为8.53%。
将市售地塞米松磷酸钠进行HPLC法检测纯度为99.17%;元素分析理论值为:C:51.17%,H:5.46%,Na:8.91%,F:3.68%,O:24.79%,P:6.00%;实测值为:C:51.13%,H:5.48%,Na:8.93%,F:3.65%,O:24.81%,P:6.01%。
对比例2二水地塞米松磷酸钠化合物的制备
制备过程:
向反应器中加入纯化水200mL、甲醇100mL和丙酮50mL,搅匀;称取地塞米松磷酸酯40.1g、依地酸二钠0.10g、亚硫酸氢钠0.10g依次加入反应器中,室温下搅拌至溶解;向其中加入活性炭0.25g,搅拌脱色30min,过滤;控温,向上述过滤液中加入异辛酸钠16.0g,用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.5,搅拌反应30min。控制温度在15~20℃,向上述溶液中缓慢滴加异丙醇150mL,待异丙醇滴加完毕,迅速加入晶种0.22g,控制温度在5~10℃,静置析晶5h,过滤,用丙酮50mL×2洗涤过滤物,40℃真空干燥4h,得地塞米松磷酸钠化合物36.8g。
HPLC法检测纯度为99.25%;卡尔费休法测定水分为6.60%,热重分析失重为6.55%,与含有的2个水的结果(理论值6.52%)基本一致。元素分析理论值为:C:47.83%,H:5.80%,Na:8.33%,F:3.44%,O:28.99%,P:5.62%;实测值为:C:47.78%,H:5.83%,Na:8.31%,F:3.48%,O:28.95%,P:5.65%。
试验例1溶解性考察
将实施例1~3制备的和对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物分别溶于水溶液中,震摇30min,通过检测含量计算实施例1~3、对比例1市售的地塞米松磷酸钠化合物在水中的溶解度,试验结果如下:
实施例 | 溶解度 |
实施例1 | 55.6mg/ml |
实施例2 | 52.3mg/ml |
实施例3 | 54.1mg/ml |
对比例1 | 17.4mg/ml |
对比例2 | 23.5mg/ml |
结论:本发明实施例1~3制备的一水地塞米松磷酸钠化合物的溶解性明显好于对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物。
试验例2冷冻干燥考察
将实施例1~3制备的和对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥,通过卡尔费休法测定水分含量,考察冻干前后水分变化,结果如下:
结论:实施例1~3和对比例2制备的地塞米松磷酸钠化合物冻干前后水分基本一致,没有明显变化,说明水分没有失去;对比例1的地塞米松磷酸钠化合物冻干后水分明显降低。推断实施例1~3和对比例2制备的地塞米松磷酸钠化合物所含有的水为结晶水,对比例1的地塞米松磷酸钠化合物所含的水为吸附水。
试验例3流动性考察
本发明人对本发明实施例1~3制备的和对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中,使其自由落至水平面上,形成一底部半径为r的圆盘形堆积体,测定堆积体的高度为H,根据公式tanθ=H/r计算。
检测结果见下表:
结果:本发明实施例1~3制备的一水地塞米松磷酸钠化合物的流动性明显好于对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物,在制剂的制备过程中,可以满足多种制备方式的需要。
试验例4引湿性考察
本发明人对本发明实施例1~3制备的和对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75%(RH)与相对湿度92.5%(RH),温度为40℃,考察指标为地塞米松磷酸钠中的含水量。
检测结果见下表:
结果:本发明实施例1~3制备的一水地塞米松磷酸钠化合物引湿性明显低于对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物。说明本发明所述的一水地塞米松磷酸钠化合物稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例5稳定性考察
本发明人对本发明实施例1~3制备的和对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物进行了稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、碱度、含量及有关物质。
试验考察结果见下表:
结论:由上述结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1~3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1~2的地塞米松磷酸钠化合物,充分说明了本发明实施例1~3制备的一水地塞米松磷酸钠化合物稳定性更好,质量优于同类产品。另外,本发明实施例1~3和对比例2制备的样品水分基本未发生明显变化,对比例1的水分明显降低,推断本实施例1~3和对比例2制备的样品所含水为结晶水,对比例1的地塞米松磷酸钠化合物所含水为吸附水。
Claims (4)
1.一种一水地塞米松磷酸钠化合物,其特征在于,每摩尔地塞米松磷酸钠含1摩尔水,分子式为C22H28FNa2O8P·H2O,分子量为534.41,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的一水地塞米松磷酸钠化合物。
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的一水地塞米松磷酸钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190104 |
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