CN102659886A

CN102659886A - 一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法

Info

Publication number: CN102659886A
Application number: CN2012101328156A
Authority: CN
Inventors: 何运良; 李静
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2012-09-12

Abstract

一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、18.6°、19.3°处有特征峰，可以采用将醋丙甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中，然后再将有机溶剂蒸发的方法制备。

Description

一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法

本申请为申请号201010150387.0，申请日为2010年4月20日，发明名称为“一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域：

本发明属于涉及一种甾体化合物，特别涉及醋丙甲泼尼龙新晶型及其制备方法。

背景技术：

醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone aceponate，MPA，CAS：86401-95-8)其化学结构式如下所示：

醋丙甲泼尼龙作为一种甲泼尼龙的衍生物，由德国Schring AG开发，是一种具有很强的局部抗炎活性的糖皮质激素，用于对皮肤炎症的治疗，目前，市售的醋丙甲泼尼龙皮肤用制剂为德国Schring AG生产的，商品名为Advantan的0.1％醋丙甲泼尼龙乳膏，可用于抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。醋丙甲泼尼龙乳膏是当前超强的外用皮质类固醇制剂，其疗效均优于已知的皮质类固醇，而其中醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固醇，副作用轻，是一种可以用于儿童的皮质类固醇外用制剂。该制剂的市场前景十分广阔。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性、制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。我们在开发醋丙甲泼尼龙原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，发现目前常规的合成方法如EP 0072547所公开的方法，得到的无水醋丙甲泼尼龙仅有一种晶型(详见发明内容)。此外再也没有其它相关醋丙甲泼尼龙的晶型报道。

发明内容：

出人意外地，我们在进行醋丙甲泼尼龙晶型研究过程中，我们发现了一种全新的醋丙甲泼尼龙一水合物，目前，经过稳定性试验考察，该全新的醋丙甲泼尼龙一水合物和已有的无水醋丙甲泼尼龙相比表现出更好的稳定性，尤其是在制剂中具有更好的稳定性，并且更加便于粉碎。因此这种全新的醋丙甲泼尼龙一水合物原料药可以成为醋丙甲泼尼龙制剂产品的新选择。

醋丙甲泼尼龙一水合物化学结构式如下所示：

本发明还提供上述醋丙甲泼尼龙一水合物的一种晶型及其结晶制备方法。这种醋丙甲泼尼龙一水合物新晶型的制备方法是稳定的并可以重复，更容易工业化。

本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

本发明提供了醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法如下：

方法1：向醋丙甲泼尼龙的有机溶剂溶液中，缓慢加入水，使得溶质析出，即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。

方法2：将醋丙甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中，然后再将有机溶剂蒸发，即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。

所述有机溶剂的沸点在100℃以下，包括但不仅限于以下溶媒的一种或几种：醚类溶剂，优选乙醚、四氢呋喃(THF)；酮类溶剂，如丙酮、甲乙酮；三个碳以下的低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂，优选乙酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷；烃类溶剂，如正己烷、环己烷、苯；以及极性非质子溶剂，优选乙腈；更优选四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙腈中的一种或几种。

优选本发明制得的醋丙甲泼尼龙一水合物及其晶体在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的药物优选制备成片剂、膏剂、混悬剂、吸入剂中的一种。

从实施例8的稳定性试验中可以看出，采用本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体微粉制成的水混悬液，与现有的醋丙甲泼尼龙微粉制成的水混悬液相比，能够更好的保持微粉的较小的粒径，不会因为在水中发生重结晶而使得微粉粒径变大而沉淀。因此在制备以醋丙甲泼尼龙为活性成分的含水药物组合物时，醋丙甲泼尼龙一水合物能够保持活性成分在更长的储存期内保持较低的粒径，从而保证混悬液等含水制剂的稳定性。同时实施例8也表明，采用醋丙甲泼尼龙一水合物的水混悬液意外的提高了储存时的含量稳定性。同时从实施例9可以看出，在相同条件下本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体比现有技术中的醋丙甲泼尼龙晶体更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。

附图说明：

图1是对照实施例制得的醋丙甲泼尼龙晶体的X射线粉末衍射谱图；

图2是实施例1制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的X射线粉末衍射谱图；

图3是实施例3制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的X射线粉末衍射谱图；

图4是实施例6制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的X射线粉末衍射谱图；

图5是实施例8中B组混悬液储存3个月后出现的沉淀的X射线粉末衍射谱图。

具体实施方式：

对照实施例

取1kg无水醋丙甲泼尼龙溶于无水丙酮中，减压浓缩至出现晶体时降温至10℃，过滤、干燥，将得到的醋丙甲泼尼龙晶体进行X射线粉末衍射测定，晶体参数如下：

α＝β＝90.00°，γ＝120°；晶胞体积为该晶体属于三方晶系。测得特征峰位置为2θ＝6.7°、9.0°、11.7°、13.7°、16.1°、17.8°、20.6°、22.3°，如图1所示。

实施例1

取1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于10L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四氢呋喃加入由5L水和5L乙醇混和而成的溶析剂，加入溶析剂时缓慢加入，边加入边振荡，直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失，加毕后减压蒸发，出现晶体后降温、过滤、干燥。将干燥后晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°，如图2所示。

实施例2

取1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于40L乙腈中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的乙腈中分别加入作为溶析剂的4L水和20L正己烷，加入溶析剂时缓慢加入，边加入边振荡，直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失，加毕后减压蒸发，出现晶体后降温、过滤、干燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°。

实施例3

将0.2g醋丙甲泼尼龙加入6mL四氢呋喃、1mL水、2mL甲醇的混和溶液中，搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中，用parafilm封口膜密封，膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.5°、12.1°、13.6°、15.3°、19.3°，如图3所示。

实施例4

将0.1g醋丙甲泼尼龙尼龙加入6mL四氢呋喃、1mL水、2mL丙酮的混和溶液中，搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中，用parafilm封口膜密封，膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.2°、13.5°、15.3°、19.3°。

实施例5、

将0.3g醋丙甲泼尼龙加入5mL四氢呋喃、1mL水、2mL乙酸乙酯混和溶液中，搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中，用parafilm封口膜密封，膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.1°、13.6°、15.3°、19.3°。

实施例6

取1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于10L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四氢呋喃缓慢加入50L水，加入时缓慢加入，边加入边搅拌，加毕后、过滤、干燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.5°、12.1°、13.5°、15.2°、19.3°，如图4所示。

实施例7

取1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于20L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四氢呋喃中缓慢加入3L水，边加入边振荡，直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失，加毕后减压蒸发，出现晶体后降温、过滤、干燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°。

实施例8稳定性试验数据对比实施例

含量分析方法：

醋丙甲泼尼龙含量测定用HPLC分析：

HPLC的色谱条件位：色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶

流动相甲醇-水(95∶5)检测波长238nm

本实施例中采用对照实施例制备的醋丙甲泼尼龙和实施例2制备的醋丙甲泼尼龙一水合物，均粉碎成为微粉，其中醋丙甲泼尼龙微粉D₉₀＝7.5μm，醋丙甲泼尼龙一水合物微粉D₉₀＝7.6μm。

A组，醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液配制：

醋丙甲泼尼龙一水合物，1.04g微粉(相当于醋丙甲泼尼龙1.0g)；聚乙烯吡咯烷酮，5g；加无菌注射用水，500ml；将上述组分混和，充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液。

B组，醋丙甲泼尼龙混悬液配制：

醋丙甲泼尼龙1.0g；聚乙烯吡咯烷酮，5g；加用无菌注射用水，500ml；将上述组分混和，充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙混悬液。

含量稳定性对比：分别取A、B两组水混悬液，采用西林瓶按1ml/瓶规格分装，每组各取10瓶，在35℃，75％相对湿度下储藏3个月，分别测储存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以醋丙甲泼尼龙计)测得结果见下表：(

n＝10)

组别

0d

3d

7d

30d

60d

90d

A组

100.2±0.99

99.5±0.95

99.3±0.98

98.9±0.95

98.5±0.97

97.9±0.97

B组

100.1±1.02

99.1±0.98

98.0±0.97

97.2±0.98

96.5±0.89

95.1±0.85

混悬液稳定度对比

分别取A、B两组水混悬液，各取100ml，于25℃下储存3个月后进行观察：

A组混悬液无明显变化；

B组混悬液出现了明显沉淀，而且再加入聚乙烯吡咯烷酮0.5g并剧烈搅拌，仍然难以再保持悬浮状态。取出沉淀在显微镜下观察，发现固体颗粒已经明显变大。将沉淀洗涤过滤得到后检测粒径，D₉₀＝35.7μm，对上述沉淀进行X射线粉末衍射测定，在2θ＝8.5°、12.1°、13.6°、15.3°、19.3°处有特征峰，如图5所示。

实施例9粉碎实验

实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产

粒径测量仪器：Easysizer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司

样品分组：

A组为实施例2方法所制的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体5kg，平均分为十份，进行气流粉碎，进料粒度80-90目，十次粉碎的粒径D₉₀进行再平均。

B组为对照实施例方法所制醋丙甲泼尼龙晶体5kg，平均分为十份，进行气流粉碎，进料粒度80-90目，十次粉碎的粒径D₉₀进行再平均；

粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa 进料速度0.5kg/h

将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，得到的产品粒度为：A组样品平均D₉₀＝23.1μm，B组样品的平均D₉₀＝32.5μm。

Claims

1.一种如下式所示的醋丙甲泼尼龙一水合物，其特征在于所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.5°、12.1°、13.5°、15.2°、19.3°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法，向醋丙甲泼尼龙的有机溶剂溶液中，缓慢加入水，使得溶质析出，即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。

3.如权利要求1所述的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法，其特征是：将醋丙甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中，然后再将有机溶剂蒸发，即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。

4.如权利要求2至3中任一所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂的沸点在100℃以下，选自醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、三个碳以下的低级醇、烃类溶剂、卤代烃、极性非质子溶剂中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征所述的有机溶剂优选乙醚、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、苯、乙腈中的一种或几种。

6.如权利要求5中所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂优选四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙腈中的一种或几种。