CN111748010B - 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。晶型I的制备方法为将醋丙甲泼尼龙一水合物，干燥得醋丙甲泼尼龙晶型I。本发明通过制备一种原料药为无水晶型I的醋丙甲泼尼龙，该晶型的原料药更稳定，使用该醋丙甲泼尼龙的无水晶型I制备成乳膏之后，乳膏剂更加均匀，分散状态好，安全性高，吸收平稳。

Description

一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I及其制备方法，以及在乳膏制剂中的应用。
背景技术
醋丙甲泼尼龙(methyprednisoloneaceponate.MPA)作为第四代糖皮质激素，具有局部使用时疗效好、耐受性好、且全身及局部副作用小等特点，属于近年来被世界各国学者们大力推崇的“软性激素”。与泼尼松龙相比，C6位上甲基的引入和C17及C21位上两个酯基的引入大大增加了醋丙甲泼尼龙的亲脂性，药物分子能够快速有效地透过角质层，在治疗部位达到有效浓度。糖皮质激素在结构修饰中卤素基团的引入在提高疗效的同时带来更大的副作用，而醋丙甲泼尼龙的甾体母核上C6及C9位无卤素基团，所以其疗效与副作用之间并不存在着相关性。脂溶性高也保证了醋丙甲泼尼龙不会在血中达到很大浓度，从而减少了全身副作用。因此醋丙甲泼尼龙在临床方面具有独特优势：抗炎强且作用时间长，全身吸收少且耐受性强，可长期使用并具有高的治疗指数。并且与其他糖皮质激素类药物相比，更适合于作为儿童和青少年特异性皮炎的一线治疗药物。醋丙甲泼尼龙乳膏一天用药一次，与其他局部应用皮质激素的一日两次的给药方式相比，在保证疗效的同时，提高了患者用药的安全性和依从性。
专利CN101805387和CN101759743报道醋丙甲泼尼龙存在两种晶型：无水晶型(M)和一水合物晶型。无水晶型(M)和一水合物晶型的XRD分别在2θ＝6.7°、9.0°、11.7°、13.7°、16.1°、17.8°和2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°等多处有尖锐特征峰，可用于鉴别两种晶型。醋丙甲泼尼龙乳膏作为一种混悬膏剂使用，在制备过程中，使用无水晶型(M)制备的乳膏在长期放置过程中会发现有原料药聚集现象，尤其是受温度和湿度影响聚集现象很常见，影响膏剂分散的均匀性。经研究发现，一水合物晶型作为原料药，在储存过程中对温度和湿度的要求高，容易失水，且随着原料药储存时间的增加杂质也会增多。
文献(JournalofMolecularStructure1141(2017)164-169)报道醋丙甲泼尼龙无水物晶型同专利CN101805387中公开的晶型的XRD数据相同，专利EP0095894和EP0072547公开的醋丙甲泼尼龙无水晶型与专利CN101805387和CN101759743公开的无水晶型(M)相同，文献Chem.Pharm.Bull.33(5)1889-1898(1985)、US4567172A、US4587236A介绍了醋丙甲泼尼龙的合成方法，其中均未提及晶型，经过验证其均为文献CN101805387公开的无水晶型(M)。
DE3427486报道了利用21-乙酰氧基-9α-溴-11β-羟基-6α-甲基-17α-丙酰氧基-1,4-孕-3,20-二酮为起始物经过三丁基锡氢化物还原得到醋丙甲泼尼龙；CN1931870报道了利用甲泼尼龙为原料，经过丙酸化、硅胶催化环酯水解、醋酸化反应得到醋丙甲泼尼龙；经鉴定这两篇文献方法得到的醋丙甲泼尼龙均为文献CN101805387公开的无水晶型(M)。CN104974208报道了一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，通过重复其实施例1-1、2、3、4、5、6得到了醋丙甲泼尼龙无水晶型，经鉴定其为文献CN101805387公开的无水晶型(M)；通过重复其实施例1-2、1-3、1-4、1-5、1-6得到了醋丙甲泼尼龙一水合物，经过验证其晶型为文献CN101759743公开的一水合物晶型。
发明内容
本发明通过制备一种醋丙甲泼尼龙无水物新晶型I，该晶型的原料药在储存和运输过程中稳定，制成的膏剂具有更好的分散状态。
本发明的技术方案是：
本发明提供一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝8.8°、11.9°、12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、17.5°、19.7°、20.2°处有特征峰，如图1所示。
制备醋丙甲泼尼龙无水晶型I的方法，将醋丙甲泼尼龙一水合物，干燥得醋丙甲泼尼龙无水晶型I。
所述干燥的过程为50℃～105℃干燥12～16h；
进一步，所述干燥过程为55℃～80℃干燥12～16h；
制备醋丙甲泼尼龙一水合物的方法，将醋丙甲泼尼龙溶解在有机溶剂中，然后稀释入0℃～10℃的水中或者加入水后降温至0℃～10℃，过滤。所述有机溶剂包括但不限于以下溶剂中的一种或多种：丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、异丙醇、正己烷，优选丙酮、乙腈、甲醇。
本发明还公开一种醋丙甲泼尼龙乳膏，以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰；
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰；
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝8.8°、11.9°、12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、17.5°、19.7°、20.2°处有特征峰，如图1所示；
所述醋丙甲泼尼龙乳膏，醋丙甲泼尼龙含量为0.05％～1％；优选0.1％；
所述醋丙甲泼尼龙乳膏，还包括辅料：1％～20％固体基质、5％～20％稠度调节剂、1％～10％保湿剂、1％～18％乳化剂、稳定剂0.05％～3％、和水；
所述固体基质选自石蜡、十六醇、十八醇中的一种或几种；
所述稠度调节剂选自凡士林、油酸癸酯、植物油中的一种或几种；
所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种；
所述稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠；
所述乳化剂选自平平加A-20、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
所述醋丙甲泼尼龙乳膏还包括防腐剂，所述防腐剂选自苯甲醇、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯乙酸酯中的一种或多种；所述防腐剂的量为0.1％～5％。
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，包括无水晶型I的醋丙甲泼尼龙0.1％，白凡士林5～10％，十八醇5～8％，单硬脂酸甘油酯5～10％，油酸癸酯5～10％，平平加A-201～5％，甘油5～10％，乙二胺四乙酸二钠0.05％～1％，苯甲醇0.1～3％，聚乙烯吡咯烷酮0.1％～3％，余量为水。
本发明出人意料的得到了一种原料药为无水晶型I的醋丙甲泼尼龙，其作为原料药储存方便，稳定性好，制备的乳膏剂更加均匀，分散状态好，安全性更高，吸收平稳。
附图说明
图1是本发明的实施例1.1的醋丙甲泼尼龙无水晶型I的X射线粉末衍射图。
图2是本发明的实施例1.2的醋丙甲泼尼龙无水晶型I的X射线粉末衍射图。
图3是本发明的实施例5试验的线形图。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 醋丙甲泼尼龙无水晶型I的制备
1.1 将10g醋丙甲泼尼龙完全溶解在50ml丙酮中，然后缓慢稀释入500ml0～10℃纯化水中，加入后搅拌1h，过滤得醋丙甲泼尼龙一水物，在60～70℃干燥14h。将干燥后的晶型X射线粉末衍射测定，测得其特征峰位置为2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°，如图1所示。
1.2 将10g醋丙甲泼尼龙完全溶解在40ml甲醇中，然后缓慢稀释入500ml0～10℃纯化水中，加入后搅拌1h，过滤得醋丙甲泼尼龙一水物，在70～80℃干燥15h。将干燥后的晶型X射线粉末衍射测定，测得其特征峰位置为2θ＝12.8°、13.5°、14.1°、15.8°、19.6°、20.1°，如图2所示。
1.3 将10g醋丙甲泼尼龙完全溶解在70ml四氢呋喃中，然后加入到温度为0～10℃的纯化水中，缓慢加入，搅拌1h，过滤得醋丙甲泼尼龙一水物，在55～60℃干燥16h。将干燥后的晶型，X射线粉末衍射测定，测得其特征峰位置为2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.6°、20.1°。
对照实施例1.1
根据专利US4587236实施例15和专利EP0072547实施例2记载的制备醋丙甲泼尼龙的方法，得到醋丙甲泼尼龙粗品后，粗品经过600g硅胶上用二氯甲烷-丙酮梯度(0-15％丙酮)纯化，从而分离出醋丙甲泼尼龙，浓缩干燥后将得到的醋丙甲泼尼龙晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝6.7°、9.0°、11.7°、13.7°、16.1°、17.8°、20.6°、22.3°。
对照实施例1.2
根据专利CN101805387实施例1的方法，取1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于10L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四氢呋喃加入由5L水和5L乙醇混和而成的溶析剂，加入溶析剂时缓慢加入，边加入边振荡，直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失，加毕后减压蒸发，出现晶体后降温、过滤、室温干燥过夜。将干燥后晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、19.3°。
对照实施例1.3
根据文献Chem.Pharm.Bull.33(5)1889-1898(1985)的方法，以甲泼尼龙为起始物，经过脱水和酯化得到醋丙甲泼尼龙后，将得到的反应物真空浓缩，用乙酸乙酯溶解，然后用0.5％的碳酸钠20ml洗涤，再用水洗三次，用硫酸钠干燥除水，真空浓缩后用硅胶柱纯化，浓缩干燥后，再次用乙醚-己烷体系结晶得到醋丙甲泼尼龙，进行X射线粉末衍射测定，该晶型与对照实施例1.1的晶型相同。
对照实施例1.4
专利EP0095894和US4567172A为同族专利，根据专利中实施例7记载的制备醋丙甲泼尼龙的过程，以10g甲泼尼龙类似物为起始物，经过酯化-水解-酯化反应得到醋丙甲泼尼龙粗品9g，粗品经过真空浓缩，硅胶柱纯化，浓缩干燥后，乙醚重结晶得到醋丙甲泼尼龙5.9g，收率52％。进行X射线粉末衍射测定，该晶型与对照实施例1.1的晶型相同。
实施例2 醋丙甲泼尼龙乳膏的制备
2.1 用实施例1所得的晶型I制备0.1％醋丙甲泼尼龙乳膏：
醋丙甲泼尼龙乳膏剂处方为：醋丙甲泼尼龙0.1g；白凡士林6g；十八醇3g；单硬脂酸甘油酯5g；油酸癸酯5g；平平加A-201g；甘油5g；乙二胺四醋酸二钠0.2g；苯甲醇1g；聚乙烯吡咯烷酮0.5g，余量为水。
将醋丙甲泼尼龙原料药粉碎至d(90)为30微米，d(50)为10微米。精密称量以上各成分，各物质置于容器中，加热至熔融；然后将水相成分溶于水中，将油相成分和水相成分相混合，加热至85摄氏度，加入苯甲醇，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌得到主药的混悬液，控制温度在50℃，冷却得醋丙甲泼尼龙乳膏。
2.2 用实施例1所得的晶型I制备1％醋丙甲泼尼龙乳膏：
醋丙甲泼尼龙乳膏剂处方为：醋丙甲泼尼龙1g；白凡士林6g；十八醇3g；单硬脂酸甘油酯5g；油酸癸酯8g；平平加A-201g；甘油5g；乙二胺四醋酸二钠0.2g；苯甲醇1g；聚乙烯吡咯烷酮0.5g，余量为水。
将醋丙甲泼尼龙原料药粉碎至d(90)为30微米，d(50)为10微米。精密称量以上各成分，各物质置于容器中，加热至熔融；然后将水相成分溶于水中，将油相成分和水相成分相混合，加热至85摄氏度，加入苯甲醇，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌得到主药的混悬液，控制温度在50℃，冷却得醋丙甲泼尼龙乳膏。
对照实施例2.1 用对照实施例1.1所得的晶型制备0.1％醋丙甲泼尼龙乳膏
醋丙甲泼尼龙乳膏剂处方为：醋丙甲泼尼龙0.1g；白凡士林6g；十八醇3g；单硬脂酸甘油酯5g；油酸癸酯5g；平平加A-201g；甘油5g；乙二胺四醋酸二钠0.2g；苯甲醇1g；聚乙烯吡咯烷酮0.5g，余量为水。
将醋丙甲泼尼龙原料药粉碎至d(90)为30微米，d(50)为10微米。精密称量以上各成分，各物质置于容器中，加热至熔融；然后将水相成分溶于水中，将油相成分和水相成分相混合，加热至85摄氏度，加入苯甲醇，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌得到主药的混悬液，控制温度在50℃，冷却得醋丙甲泼尼龙乳膏。
对照实施例2.2 用对照实施例1.1所得的晶型制备1％醋丙甲泼尼龙乳膏：
醋丙甲泼尼龙乳膏剂处方为：醋丙甲泼尼龙1g；白凡士林6g；十八醇3g；单硬脂酸甘油酯5g；油酸癸酯8g；平平加A-201g；甘油5g；乙二胺四醋酸二钠0.2g；苯甲醇1g；聚乙烯吡咯烷酮0.5g，余量为水。
将醋丙甲泼尼龙原料药粉碎至d(90)为30微米，d(50)为10微米。精密称量以上各成分，各物质置于容器中，加热至熔融；然后将水相成分溶于水中，将油相成分和水相成分相混合，加热至85摄氏度，加入苯甲醇，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌得到主药的混悬液，控制温度在50℃，冷却得醋丙甲泼尼龙乳膏。
实施例3 原料药的稳定性试验
将以下原料药在室温(25±2℃)和无色透明封闭的表面皿中放置，分别在1个月、3个月、6个月和12个月取样，HPLC检测含量和有关物质：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，紫外检测器检测，检测波长为245nm，流动相A为水、甲醇和乙腈的混合溶剂，流动相B为乙腈，梯度洗脱。
结果见表1。
表1原料药稳定性试验
实施例4 乳膏剂中API状态监测
将以上实施例2中的乳膏在3个月、6个月、12个月和18个月进行显微镜观察API的状态，观察结果如下表所示：
实施例5 体外释放试验
用Strat-M皮肤专用膜模拟皮肤进行体外释放试验，准备好扩散池，将人工膜固定于扩散池的供给池和接受池之间，将PBS缓冲液而加入到接受池中开始透过扩散试验，分别涂不同的膏剂，搅拌，分别在不同的时段取液，最终样品供HPLC分析。
具体数据的折线图如图3所示，实施例2.1的累计渗透量的线性较好，均匀缓慢透皮释放，有效性高；对照实施例2.1前2h透过较慢，中间2-10小时速度加快，到12h时累计渗透百分率接近实施例2.1，药效略低于实施例2.1。
实施例6 透皮率试验
乳猪皮处理
选择相同性别、周龄和喂养条件的乳猪，清洗、去毛、取背部皮肤，全厚皮去脂肪层处理成试验用皮，按照规格4cmx4cm规格分割成单片皮肤，无破损，无针孔，试验用生理盐水低温冻存，保证试验用皮活性，备用，临用前，乳猪皮用生理盐水自然解冻后使用。
透皮率试验
将处理好的乳猪用皮表皮朝上，真皮层朝扩散池接受液方向固定于样品池与接受池之间，精密称重样品0.3g，分别均匀涂布与表皮上，其涂布面积不得大于扩散池面积，接受池中加满扩散介质生理盐水：乙醇(7:3)，其中含0.1新洁尔灭。每个样品平行5-6组。分别于0、1、2、4、6、10、24、48小时从接受池中吸尽样品液，加入经过脱气处理的新鲜的保温的扩散介质继续试验。
注：ND为未检出
根据以上试验结果可以看出，用无水晶型I制备的醋丙甲泼尼龙乳膏的累计渗透百分率比对照实施例2.1的累计渗透百分率低，也说明本发明的醋丙甲泼尼龙乳膏的安全性更好。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (20)

1.一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，其特征在于：晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，其特征在于：晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的一种醋丙甲泼尼龙无水晶型I，其特征在于：所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝8.8°、11.9°、12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、17.5°、19.7°、20.2°处有特征峰，如图1所示。
4.制备醋丙甲泼尼龙无水晶型I的方法，其特征在于：将醋丙甲泼尼龙一水合物，干燥得醋丙甲泼尼龙无水晶型I。
5.根据权利要求4所述的制备醋丙甲泼尼龙无水晶型I的方法，其特征在于：所述干燥的过程为50℃～105℃干燥12～16h。
6.根据权利要求4或5所述的制备醋丙甲泼尼龙无水晶型I的方法，其特征在于：所述干燥过程为55℃～80℃干燥12～16h。
7.一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于，以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
8.根据权利要求7所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、19.7°、20.2°处有特征峰。
9.根据权利要求7或8所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：以醋丙甲泼尼龙的无水晶型I为原料药，所述晶型I的X射线粉末衍射角2θ＝8.8°、11.9°、12.8°、13.5°、14.2°、15.8°、17.5°、19.7°、20.2°处有特征峰，如图1所示。
10.根据权利要求9所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述醋丙甲泼尼龙乳膏，醋丙甲泼尼龙含量为0.05％～1％。
11.根据权利要求7、8或10任一项所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述醋丙甲泼尼龙乳膏，醋丙甲泼尼龙含量为0.1％。
12.根据权利要求11所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述醋丙甲泼尼龙乳膏，还包括辅料：1％～20％固体基质、5％～20％稠度调节剂、1％～10％保湿剂、1％～18％乳化剂、稳定剂0.05％～3％和水。
13.根据权利要求12所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述固体基质选自石蜡、十六醇、十八醇中的一种或几种。
14.根据权利要求12或13所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述稠度调节剂选自凡士林、油酸癸酯、植物油中的一种或几种。
15.根据权利要求14所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。
16.根据权利要求12、13或15任一项所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠。
17.根据权利要求16所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述乳化剂选自平平加A-20、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种。
18.根据权利要求12、13、15或17任一项所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述醋丙甲泼尼龙乳膏还包括防腐剂，所述防腐剂选自苯甲醇、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯乙酸酯中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：所述防腐剂的量为0.1％～5％。
20.根据权利要求19所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于：包括无水晶型I的醋丙甲泼尼龙0.1％，白凡士林5～10％，十八醇5～8％，单硬脂酸甘油酯5～10％，油酸癸酯5～10％，平平加A-201～5％，甘油5～10％，乙二胺四乙酸二钠0.05％～1％，苯甲醇0.1～3％，聚乙烯吡咯烷酮0.1％～3％，余量为水。
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