CN104203918A - 作为β2肾上腺素受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型 - Google Patents

作为β2肾上腺素受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN104203918A
CN104203918A CN201380015296.8A CN201380015296A CN104203918A CN 104203918 A CN104203918 A CN 104203918A CN 201380015296 A CN201380015296 A CN 201380015296A CN 104203918 A CN104203918 A CN 104203918A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymorphic form
acid
class
salt
crystalline polymorphic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380015296.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104203918B (zh
Inventor
G·阿马梅斯彻斯
E·巴拉格阿达努
F·卡雷拉卡雷拉
I·马尔舒埃塔埃雷乌
E·莫伊斯瓦莱斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45894403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104203918(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Publication of CN104203918A publication Critical patent/CN104203918A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104203918B publication Critical patent/CN104203918B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型。本发明也涉及含有所述多晶型的药物组合物，使用这些组合物治疗和β2肾上腺素受体活性相关的呼吸疾病的方法以及制备这些多晶型的方法。

Description

作为β2肾上腺素受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型
发明领域
本发明涉及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型。本发明也涉及含有所述多晶型的药物组合物，使用这些组合物治疗和β2肾上腺素受体活性相关的呼吸疾病的方法以及制备这些多晶型的方法。
发明背景
5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(化合物I)是一种首先在WO 2006/122788中公开的有效的β2肾上腺素受体激动剂。所述化合物具有下面的化学式。
5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的晶状的萘-1,5-二磺酸盐(半萘二磺酸盐)已经记载于WO2008/095720。所述化合物(I)的晶状的半萘二磺酸盐(以下，称为α类多晶型物)由X-射线粉末衍射、DSC图案和TGA图案鉴定。所述化合物具有下面的化学式。
WO 2010/102831描述了制备式(I)的化合物的半萘二磺酸盐的改进的方法。具体地。所述半萘二磺酸盐在一锅法反应中获得，没有进行所述式(I)的化合物的分离。8-(苄氧基)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮的氢化过程完成并将催化剂从所述反应混合物中移除后，将溶于甲醇/乙酸(2:1)的萘-1,5-二磺酸四水合物的溶液加到所述反应混合物中。该方法形成了之前公开于WO2008/095720中的所述α类多晶型物。
当用于治疗肺部疾病或呼吸疾病时，将作为有效的β2肾上腺素受体激动剂的所述化合物有利地通过吸入直接给药至呼吸道。已经开发了几种类型的药物吸入装置用于通过吸入给予治疗剂，包括干粉吸入器(DPI)、计量吸入器(MDI)和雾化吸入器。
干粉吸入器是公知的用于给予药物活性剂至呼吸道的装置。它们尤其适用于给药用于治疗呼吸性疾病(例如哮喘、COPD、肺气肿等等)的活性剂。由于所述药物直接作用于目标器官上，应使用更少量的所述活性成分。
干粉制剂一般包括药物活性剂和过量的可药用的赋形剂或载体。干粉吸入器的效能和肺部的药物沉积的程度有关，而这取决于所使用的药物制剂和装置。为了能够到达下呼吸道，所述药物需要以气动直径小于5μm的细碎颗粒形式传送。
来自干粉吸入器的药物的细粒剂量(FPD)是单次开动DPI后排出的可有效传送粒径(即，气动直径不大于5μm)的药物量的衡量标准。细粒分数(FPF)是所述FPD代表的排放剂量的百分数(％)。无疑，需要高的FPF，因为更多的给予药物会到达肺部(其中药物是有效的)，因此就会需要更少量的药物以获得所述药物的最优剂量。
辅料在改善所述细粒分数(FPF)上的用途已经广泛用在干粉制剂上。这一点首先在PCT申请号WO 87/05213中提到，其中描述了含有润滑剂(例如硬脂酸镁或苯甲酸钠)的赋形剂(乳糖)的制备。
WO 96/23485描述了含有选自氨基酸、磷脂或表面活性剂的辅料的干粉制剂的制备以促进小颗粒活性成分的释放，提高了所述细粒分数(FPF)。
US 6,645,466描述了硬脂酸镁在用于吸入的干粉制剂中的用途，是为了提高所述干粉制剂的湿度稳定性并因此在更高相对湿度下测试制剂时维持FPF。
WO 2005/041922描述了干粉制剂中替代硬脂酸镁的生理上可接受的金属磷酸盐(例如磷酸二氢钙)的用途，以提高FPF。
WO 2009/061273描述了含有某些抗坏血酸衍生物的干粉制剂。其指出该辅料的存在通过提高FPF表现出良好的吸入性能。
尽管明显能借助向制剂中添加某些辅料来解决提高FPF的问题，但本领域公知添加其他的成分至药物制剂中会造成生产过程更高的复杂性。例如，对于三元混合物，已经记载了一些混合问题，例如凝聚、分离或药物均匀性问题，特别是在药物中添加微细赋形剂时，这是因为它们对粗糙的载体颗粒表面的附着力更低。另外，可能需要额外的开发研究以获得对用于吸入给药的新成分的监管批准。
已经出人意料地发现化合物I的半萘二磺酸盐的新的多晶型显示出比标准α类多晶型物更高的细粒分数(FPF)，同时保持结晶度、非吸湿性和稳定性的特性。所述干粉制剂中新的多晶型的良好吸入性能在没有任何其他的辅料存在下得到增强。
发明概述
本发明涉及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(化合物I)的新的多晶型及其制备方法。
具体地，本发明涉及化合物(I)的半萘二磺酸盐的两种多晶型，即脱水形式(以下，称为β类多晶型物)和半水化物形式(以下，称为水合多晶型物)。
因此，本发明提供了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为(i)水合多晶型物、或(ii)可通过干燥所述水合多晶型物获得的β类多晶型物，其中：
所述水合多晶型物具有：
a)峰值在13.3、16.1和19.2度2θ(±0.1度2θ)位置处的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)在75-120℃(±5℃)范围内显示第一个吸热峰和在190℃(±1℃)开始显示第二个吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线(trace)，并且
所述β类多晶型物具有：
a)峰值在19.1度2θ(±0.1度2θ)位置处的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)在190℃(±1℃)开始显示吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线。
本发明还提供了一种含有本发明多晶型盐和可药用载体的药物组合物。本发明还提供了含有本发明多晶型盐和一种或多种其它治疗剂的结合物以及含有这种结合物的药物组合物。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物中和β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或状况(conditions)(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明多晶型盐。本发明也提供了一种治疗方法，所述方法包括给予治疗有效量的本发明多晶型盐和一种或多种其它治疗剂的结合物。
本发明还提供了一种适合于工业规模的制备本发明多晶型盐的方法。
本发明还提供了用于医药治疗的本文所述的本发明多晶型盐，以及本发明多晶型盐在用于制备治疗哺乳动物中和β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或状况(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)的制剂或药物的用途。
附图简述
图1显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的β类多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。Y轴代表强度(计数)，X轴代表2θ(°)。
图2显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的β类多晶型物的DSC图案。Y轴代表能量(W)，X轴代表温度(℃)。
图3显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的β类多晶型物的TGA图案。Y轴代表重量(％)，X轴代表温度(℃)。
图4显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的β类多晶型物的FT-IR图案。Y轴代表透射比(％)，X轴代表波数(cm-1)。
图5显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物的水合多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。Y轴代表强度(计数)，X轴代表2θ(°)。
图6显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物的水合多晶型物的DSC图案。Y轴代表能量(W)，X轴代表温度(℃)。
图7显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物的水合多晶型物的TGA图案。Y轴代表重量(％)，X轴代表温度(℃)。
图8显示了本发明5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物的水合多晶型物的FT-IR图案。Y轴代表透射比(％)，X轴代表波数(cm-1)。
图9显示了所述5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的α类、β类和水合多晶型物样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。Y轴代表强度(计数)，X轴代表2θ(°)。
发明详述
当描述本发明的盐、组合物和方法的时候，除非另有说明，以下术语含有以下的含义。
术语“多晶型现象”指的是化合物结晶成多于一种不同的晶型(crystal species)的能力。多晶型物具有相同的化学结构但经常具有特别不同的理化性质。多晶型物包括互变多晶型物和单变多晶型物。
术语“非晶态”指的是无序的固态，其可能出现在所述原料药的生产过程中(结晶步骤、干燥和碾磨)或者所述药品的生产过程中(制粒、压缩)。所述非晶态固体的X-射线粉末衍射图案没有尖的(sharp)峰。
术语“治疗有效量”指的是给药至需要治疗的病人时足以完成治疗的量。
本文使用的术语“治疗”指的是人类病人的疾病或身体状况的治疗，其包括：
(a)预防疾病或身体状况的发生，即，病人的预防性治疗；
(b)改善疾病或身体状况，即，使病人的疾病或身体状况的减轻；
(c)抑制疾病或身体状况，即，降低病人的疾病或身体状况的发展；或者
(d)减轻病人的疾病或身体状况症状。
术语“和β2肾上腺素受体活性相关的呼吸疾病或状况”包括所有现在被承认、或将来被发现和β2肾上腺素受体活性相关的呼吸疾病状态和/或状况。这样的疾病状态包括，但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)。
所述β类多晶型物一般可通过在105℃下将本发明所述水合多晶型物干燥20小时获得，优选在真空下进行。
本发明所述β类多晶型物一般具有在13.5、19.7、20.3、22.8、23.8和24.2度2θ(±0.1度2θ)位置具有一个或多个额外峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。优选观察到2个或更多个所述峰，更优选三个或更多个，更优选四个。
本发明所述β类多晶型物优选具有在10.0、11.6、12.7、13.5、14.5、16.1、19.7、20.3、22.0、22.8、23.8、24.2、25.8、27.1、27.7、29.2和39.4度2θ(±0.1度2θ)位置具有一个或更多个额外峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。优选观察到2个或更多个这样的峰，更优选三个或更多个，更优选四个或更多个，更优选五个或更多个，更优选十个或更多个。最优选观察到所有这种峰。
因此，尤其优选地，本发明所述β类多晶型物具有在10.0、11.6、12.7、13.5、14.5、16.1、19.1、19.7、20.3、22.0、22.8、23.8、24.2、25.8、27.1、27.7、29.2和39.4度2θ(±0.1度2θ)位置处具有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
还特别优选地，本发明所述β类多晶型物具有在11.6、14.5、16.1、19.1、20.3、22.0、24.2、27.1和29.2度2θ(±0.1度2θ)位置具有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
一般，所述β类多晶型物在19.7度2θ(±0.1度2θ)位置处的峰是最强的。优选地，所述19.7度2θ(±0.1度2θ)位置处的峰至少比下一个最强峰强度高25％。
优选地，所述β类多晶型物在13.5度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰。优选地，所述β类多晶型物在13.6度2θ(±0.1度2θ)位置处没有峰。更优选地，所述β类多晶型物在13.5度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰同时在13.6度2θ(±0.1度2θ)位置处没有峰。
本发明所述β类多晶型物具有从190℃(±1℃)开始具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线。所述吸热峰为一个尖的峰。优选地，所述吸收峰起始于190℃(±0.5℃)，更优选地190.2℃(±0.1℃)。一般，所述吸热峰在196℃(±1℃)达到峰值。优选地，在196℃(±0.5℃)达到峰值，更优选地在196.3℃(±0.1℃)。
本发明所述β类多晶型物一般具有在1650、1185、1031和764cm-1(±1cm-1)处有吸收带的红外光谱。
本发明所述β类多晶型物优选具有一个或更多额外吸收带1451、1273、834和698cm-1(±1cm-1)的红外光谱。优选地，观察到两个或更多个这样的峰，更优选三个或更多个。最优选观察到所有所述峰。
本发明所述β类多晶型物更优选具有在3396、3126、2915、2850、1608、1556、1496、1451、1411、1363、1332、1273、1241、1125、1099、1047、1003、977、937、897、853、834、820、805、794、777、734、698和663cm-1(±1cm-1)具有一个或更多个额外吸收带的红外光谱。优选地，观察到五个或更多个这样的峰，更优选十个或更多个，更优选十五个或更多个，更优选二十个或更多个，更优选二十五个或更多个。最优选观察到所有这种峰。
因此，特别优选地，本发明所述β类多晶型物具有在3396、3126、2915、2850、1650、1608、1556、1496、1451、1411、1363、1332、1273、1241、1125、1099、1047、1031、1003、977、937、897、853、834、820、805、794、777、764、734、698和663cm-1(±1cm-1)位置处有吸收带的红外光谱。
最优选地，所述β类多晶型物提供了：
a)基本为依据图1的X-射线粉末衍射图案，和/或
b)基本为依据图2的DSC图案，和/或
c)基本为依据图4的红外光谱。
所述水合多晶型物为半水化物。
所述水合多晶型物一般通过以下方式获得：
a)将溶于甲醇/乙酸(1:1)的萘-1,5-二磺酸四水合物的溶液加到溶于甲醇/乙酸(1:1)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮溶液中，
b)将所述反应混合物回流搅拌30分钟并降温至20-25℃，接着在室温下、优选在20-25℃下搅拌20小时。
c)分离、过滤、用甲醇洗涤、并在50℃下(优选在真空下)干燥。
所述水合多晶型物一般具有在12.7、19.6、20.2、22.7、23.1、24.2和27.7度2θ(±0.1度2θ)位置具有一个或多个额外峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。优选观察到2个或更多个所述峰，更优选三个或更多个，更优选四个或更多个。最优选观察到所有所述峰。
所述水合多晶型物优选具有在9.9、11.5、12.7、14.4、15.2、19.6、20.2、21.9、22.7、23.1、24.2、25.6、26.98、27.6、28.9、30.5、31.7、33.4和37.0度2θ(±0.1度2θ)位置具有一个或多个额外峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。优选观察到2个或更多个这样的峰，更优选三个或更多个，更优选四个或更多个，更优选五个或更多个，更优选十个或更多个，更优选十五个或更多个。最优选观察到所有所述峰。
因此，特别优选地，所述水合多晶型物具有在9.9、11.5、12.7、13.3、14.4、15.2、16.1、16.7、19.2、19.6、20.2、21.9、22.7、23.1、24.2、25.6、27.0、27.6、28.9、30.5、31.7、33.4和37.0度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
也特别优选地，所述水合多晶型物具有在11.5、13.3、14.4、16.1、16.7、19.2、20.2、21.9、23.1、24.2、25.6、27.0、28.9、30.5、31.7、33.4和37.0度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
一般，所述水合多晶型物在19.6度2θ(±0.1度2θ)位置处的峰是最强的。优选地，所述19.6度2θ(±0.1度2θ)位置处的峰比下一个最强峰强度高至少10％。
优选地，所述水合多晶型物在13.4度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰。优选地，所述水合多晶型物在13.6度2θ(±0.1度2θ)位置处没有峰。更优选地，所述水合多晶型物在13.4度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰同时在13.6度2θ(±0.1度2θ)位置处没有峰。
所述水合多晶型物通常具有在75-120℃(±5℃)范围内具有第一个吸热峰和从190℃(±1℃)开始具有第二个吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线。
所述水合多晶型物的第一个吸热峰是一个宽吸热峰。优选起始于73℃(±1℃)。所述第一个吸热峰优选在95℃(±1℃)达到峰值。
所述水合多晶型物的第二个吸热峰是一个尖的吸热峰。优选地，所述第二个吸收峰起始于190℃(±0.5℃)，更优选地190.4℃(±0.1℃)。一般，所述吸热峰在196℃(±1℃)达到峰值。优选地，在196℃(±0.5℃)达到峰值，更优选地在196.3℃(±0.1℃)。
本发明所述水合多晶型物一般具有在1637、1185、1030和776cm-1(±1cm-1)处有吸收带的红外光谱。
本发明所述水合多晶型物优选具有在1456、1271和819cm-1(±1cm-1)具有一个或多个额外吸收带的红外光谱。优选地，观察到两个或更多个这样的峰。更优选观察到所有所述峰。
本发明所述水合多晶型物更优选具有在3396、3342、3129、2914、1610、1563、1496、1456、1411、1368、1311、1290、1271、1244、1192、1155、1152、1123、1100、1048、1008、976、936、897、853、819、807、794、735、725、725、691、685和662cm-1(±1cm-1)具有一个或多个额外吸收带的红外光谱。优选地，观察到五个或更多个这样的峰，更优选十个或更多个，更优选十五个或更多个，更优选二十个或更多个，更优选二十五个或更多个。最优选观察到所有所述峰。
因此，特别优选地，本发明所述水合多晶型物具有在3396、3342、3129、2914、1637、1610、1563、1496、1456、1411、1368、1311、1290、1271、1244、1192、1185、1155、1152、1123、1100、1048、1030、1008、976、936、897、853、819、807、794、776、735、725、691、685和662cm-1(±1cm-1)位置处有吸收带的红外光谱。
最优选地，所述水合多晶型物提供了：
a)基本为依据图5的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，和/或
b)基本为依据图6的DSC图案，和/或
c)基本为依据图8的红外光谱。
一般，如采用热重量分析法所测定的，所述β类多晶型物在200℃(±5℃，优选±2℃)时开始分解。一般，如采用热重量分析法所测定的，所述水合多晶型物在200℃(±5℃，优选±2℃)时开始分解。如在实施例中描述的，通过所述多晶型物样品重量的减小可鉴定分解的起始。可使用任何合适的装置和技术进行热重量(TGA)分析。一般，使用TGA-SDTA-851Mettler-Toledo，优选地如下面在实施例中所描述的。
可使用任何合适的装置和技术进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。一般，在BruckerX-射线粉末衍射仪(具有铜X-射线源的D2Phaser型号)上进行XRPD分析，优选地如下面在实施例中所描述的。
可使用任何合适的装置和技术进行差示扫描量热(DSC)分析。一般，使用DSC-821Mettler-Toledo进行DSC分析，优选地如下面在实施例中所描述的。
可使用任何合适的装置和技术进行红外光谱分析。一般，使用Nicolet 710FT-IR光谱仪进行红外分析，优选地如下面在实施例中所描述的。
本发明包括β类多晶型物，所述β类多晶型物以纯品形式分离、或基本以纯品形式分离，或与其它多晶型物混合，所述其它多晶型物选自水合多晶型物和公开在WO 2008/095720中的已知的α类多晶型物。所述β类多晶型物优选以纯品形式分离、或基本以纯品形式分离。因此，优选所述晶型由所述β类多晶型物组成、或主要由所述β类多晶型物组成。优选不存在所述α类多晶型物。
本发明还包括水合多晶型物，所述水合多晶型物以纯品形式分离、或基本以纯品形式分离，或与其它多晶型物混合，所述其它多晶型物选自β类多晶型物和公开在WO 2008/095720中的已知的α类多晶型物。所述水合多晶型物优选以纯品形式分离、或基本以纯品形式分离。因此，优选所述晶型由所述水合多晶型物组成、或主要由所述水合多晶型物组成。优选不存在所述α类多晶型物。
为避免产生疑问，所述术语“化合物I”指的是游离碱形式的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，并具有下面的化学结构：
术语“化合物(I)的半萘二磺酸盐”指的是具有下面的化学结构的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐：
术语“晶状的α类多晶型物”或“α类多晶型物”指的是在公布的国际申请专利号WO 2008/095720和WO 2010/102831中公开和表征的化合物(I)的半萘二磺酸盐。
本发明也包括含有治疗有效量的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的晶状β类多晶型物和可药用的载体的药物组合物。
本发明也包括含有治疗有效量的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物的晶状水合多晶型物和可药用的载体的药物组合物。
本发明所述多晶型是稳定的并因此在所述药物组合物的形成或制备过程中保持它们的多晶型结构。
通常使用所述载体例如单-、双-或多糖或糖醇(例如乳糖、甘露醇或葡萄糖)。优选地，在本发明中用作载体的乳糖是晶状α乳糖单水合物。合适的可商购的乳糖原料可被用作载体。这种乳糖的实例购自DMVI国际(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003或它们的混合物)、Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac230、Capsulac 60INH、Sorbolac 400或它们的混合物)、和BorculoDomo(Lactohale 100-200、Lactohale 200-300和Lactohale 100-300或它们的混合物)。
在另一个实施方案中，使用的载体可为具有不同粒径的不同类型载体的混合物形式。例如，在制剂中可存在精细的载体和粗糙的载体的混合物，其中所述精细载体的平均粒径低于所述粗糙载体的平均粒径。优选地，所述精细载体可具有1-50μm，优选2-20μm，更优选5-15μm的平均粒径范围。所述粗糙载体可具有20-1000μm，优选50-500μm，更优选90-400μm，最优选150-300μm的平均粒径范围。所述精细载体相对于所述粗糙载体的含量可为总粗糙载体重量的1％到10％，优选3％到6％，例如5％。
在一个实施方案中，用在本发明制剂中的乳糖颗粒是d10为90-160μm、d50为170-270μm和d90为290-400μm的粗糙乳糖和d10为2-4μm、d50为7-10μm和d90为15-24μm的精细乳糖的混合物。
本发明的乳糖颗粒和活性成分间的重量比例将取决于所使用的吸入器装置，但一般为，例如800:1到40000:1、例如1600:1到20000:1、例如3000-8000:1。
在一个优选的实施方案中，将本发明的所述活性成分以干粉制剂和乳糖混合、活性成分与乳糖的重量比为1:20000到1:1600的形式给药。其中，所述活性成分颗粒具有直径为1.5-5μm的平均粒径，例如，直径小于3μm；另外所述乳糖颗粒的d10为90-160μm、d50为170-270μm和d90为290-400μm。所述乳糖颗粒任选与粒径d10为2-4μm、d50为7-10μm和d90为15-24μm的精细乳糖混合。
优选地，为通过吸入给药配制了本发明的药物组合物。进一步优选地，所述药物组合物不含有用于提高所述细粒分数(FPF)的辅料。因此，所述药物组合物优选包含低于5重量％的所述辅料，更优选低于1重量％、更优选低于0.1重量％、最优选低于0.01重量％。因此，在所述药物组合物中最优选不存在或基本不存在所述辅料。
用于提高所述细粒分数(FPF)的辅料是本领域技术人员所熟知的。合适的辅料记载于WO 87/05213、WO 96/23485、US 6,645,466、WO2005/041922和WO 2009/061273中。因此，所述辅料一般为润滑剂(例如硬脂酸镁或苯甲酸钠)、氨基酸、磷脂、表面活性剂、金属磷酸盐(例如磷酸二氢钙)或抗坏血酸衍生物。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的一种或多种其他的治疗剂。优选所述其他的治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱药和PDE4抑制剂。
如本文上述定义的本发明晶状β类和水合多晶型物也可与一种或多种其他的治疗剂结合，具体的一种或多种剂选自皮质类固醇、抗胆碱药和PDE4抑制剂的药物。
本发明也涉及治疗哺乳动物中和β2肾上腺素受体活性相关的疾病或状况的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的含有如本发明定义的晶状多晶型的所述药物组合物。本发明尤其和用于治疗疾病或状况(肺部疾病、优选哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法有关。
具体地，所述治疗肺部疾病或状况的方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明所述药物组合物和治疗有效量的一种或多种其他的治疗剂(例如皮质类固醇、抗胆碱药或PDE4抑制剂)。
本发明也涉及如本发明定义的晶状β类和/或水合多晶型物在用于制备治疗哺乳动物中肺病或状况的药物中的用途。所述哺乳动物优选为人类。特别相关的肺部疾病或状况为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
本发明也涉及如本发明定义的用于治疗哺乳动物中肺病或状况的晶状β类和/或水合多晶型物。所述哺乳动物优选为人类。特别相关的肺部疾病或状况为哮喘或慢性阻塞性肺病。
一般合成过程
使用本文描述的方法和过程或使用类似的方法和过程可制备本发明所述晶状β类和水合多晶型物。应该理解在给出了一般或优选的过程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，也可使用其他过程条件。最适的反应条件可随着使用的具体反应物或溶剂而变化，但是本领域技术人员可采用常规的优化过程确定这些条件。
本发明的其他的实施方案提供了制备本发明多晶型的方法并通过下述过程来说明。
本发明晶状的盐可从5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮和萘-1,5-二磺酸(也称为阿姆斯特朗酸)或它的四水合物合成。所述萘-1,5-二磺酸和它的四水合物都可商购并可购自例如Aldrich。
实施例
通用。试剂、起始原料和溶剂购自商业供应商并直接使用。
实施例1.
晶状的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐半水化物(所述晶状的水合多晶型物)。
将溶于304ml的甲醇和304ml的乙酸中的作为游离碱的13.9g5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮溶液缓慢加到溶于52ml的甲醇/乙酸(1:1)的6g萘-1,5-二磺酸四水合物的溶液中。接着将所述混合物在回流温度下搅拌30分钟并缓慢降温至20/25℃。接着在室温下再搅拌混合物20小时。通过过滤将形成的沉淀分离，用甲醇洗涤并在50℃和真空下干燥。(产率为所述水合多晶型物的91％)。
实施例2.
晶状的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐(所述晶状的β类多晶型物)。
将如实施例1中制备的晶状的水合多晶型物在24小时内在105℃和真空下进行干燥以得到所述无水形式的β类多晶型物(产率99.8％)。
实施例3.
含有化合物(I)的多晶型盐和载体的药物吸入组合物。
所述含有化合物(I)的多晶型盐(α类、β类或水合)以及载体的药物组合物的生产方法如下：
1.将用作载体的20重量％的乳糖与一种多晶型物(α类、β类或水合)混合。将得到的混合物过筛后再混合。
2.将剩余的80重量％的乳糖过筛后加入到步骤1的混合物中。将全部的混合物混合、过筛并再次混合以产生最终的吸入粉末混合物。
当使用两种不同类型的乳糖(例如如上定义的粗糙乳糖和精细乳糖)时，首先将这些乳糖类型混合在一起并在加入如上所述的本发明多晶型盐前进行搅合。
结合吸入器进行吸入粉末组合物细粒(FPD<5μm)的空气动力学评估的测试。在当前欧洲药典(Ph.Eur.Chapter 2.9.18)和USP<601>的细粒空气动力学评估原则的基础上，借助于使用改进的安德森级联撞击器(Anderson Cascade Impactor，ACI)、包括预分离器、平台-1、-0、和平台1-7(过滤平台)的60L/分钟-装置(configuration)的气动撞击器分析来计算所述三种制剂的细粒分数。通过HPLC测定撞击器每个平台上的活性成分的含量。
在Ph.Eur.Chapter 2.9.18和USP<601>的基础上通过每种剂量的点对点插值计算所述细粒剂量(FPD<5μm)。在具有包含5μm标记的相应的有效截止直径的平台之间完成了所述线性点对点插值。
为了获得所述细粒剂量，测定了数据图线穿过5cm标记的累积百分数值(y-值)。必须将所得累积百分数乘以在平台-1-平台7(过滤器)中每种剂量的活性成分量的总和以获得所述细粒剂量(<5μm)，以μg计。
FPD[μg]＝yFPD·F/100％
FPD＝每种剂量的活性成分中<5μm的细粒剂量[μg]。
yFPD＝通过线性点对点插值评估的粒径为5μm的质量累计百分数的y-值[％]。
F＝每种剂量的在平台-1-平台7(过滤器)中的质量总和[μg]。
所述细粒分数(FPF)是所述细粒剂量所代表的排放剂量的百分数(％)并如下计算：
FPF[％]＝(FPD[μg]/总量[μg])*100
总量＝各个撞击器(适配器-过滤器)中原料药的量。
所述FPF的结果在下表1中显示：
表1.
从表中可以看出，和对照实施例(α多晶型物)相比，所述细粒分数提高了约17％。所述FPF的增大是在没有添加任何辅料时增加的。该发现得到了更简单的干粉制剂生产方式并使得更大部分的给予药物达到肺部。该发现使得需要更少量的药物即能获得药物的最优剂量，因此获得了用于治疗呼吸疾病的更好的吸入性能。
表征数据
β类和水合多晶型物(分别为，实施例1和实施例2)都产生了下面的表征数据。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在BruckerX-射线粉末衍射仪(具有铜X-射线源的D2Phaser型号)上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。该方法使用Lynxeye检测器以0.01度2θ的步长(step size)，每一步收集0.4秒，范围从5-40度2θ进行扫描。
晶状β类多晶型物
所述晶状β类多晶型物的XRPD图案如图1所示，同时所述XRPD的角度和相对强度的总结在表2中给出。所述相对强度用S＝强的(Strong)、M＝中等的(Medium)、W＝弱的(weak)、VS＝非常强的(Very srong)以及VW＝非常弱的(Very weak)表示。
表2.
衍射角度(°2θ) d值 相对强度(％)
9.95 8.89 W
11.56 7.65 W
12.65 6.99 W
13.48 6.56 M
14.47 6.12 VW
16.06 5.51 W
19.09 4.65 S
19.69 4.51 VS
20.25 4.38 M
21.97 4.04 VW
22.82 3.89 S
23.83 3.73 M
24.23 3.67 M
25.77 3.45 W
27.05 3.29 W
27.67 3.22 W
29.17 3.06 VW
39.39 2.29 VW
晶状水合多晶型物
所述晶状水合多晶型物的XRPD图案如图5所示，同时所述XRPD的角度和相对强度的总结在表3中给出。所述相对强度用S＝强的(Strong)、M＝中等的(Medium)、W＝弱的(weak)、VS＝非常强的(Very srong)以及VW＝非常弱的(Very weak)表示。
表3.
衍射角度(°2θ) d值 相对强度(％)
9.94 8.89 W
11.51 7.68 W
12.74 6.95 M
13.34 6.63 S
14.37 6.16 VW
15.20 5.82 VW
16.07 5.51 S
16.68 5.31 VW
19.17 4.63 S
19.63 4.52 VS
20.24 4.38 M
21.94 4.05 W
22.72 3.91 M
23.12 3.84 M
24.21 3.67 M
25.59 3.48 W
26.98 3.30 W
27.63 3.23 M
28.94 3.08 W
30.47 2.93 VW
31.67 2.82 VW
33.35 2.68 VW
36.54 VW
37.04 2.42 VW
图9显示了所述5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的α类、β类和水合多晶型物样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。从图中可以看出，可清楚地鉴定出所述3种类型的多晶型物因此可易于区分彼此。
所述α类多晶型物的XRPD的角度和相对强度的总结在表5中给出。所述相对强度用S＝强的(Strong)、M＝中等的(Medium)、W＝弱的(weak)、VS＝非常强的(Very srong)以及VW＝非常弱的(Very weak)表示。
表5.
衍射角度(°2θ) d值 相对强度(％)
9.16 9.65 W
9.95 8.89 W
10.75 8.22 W
12.55 7.04 M
13.60 6.50 S
14.95 5.92 M
15.31 5.78 M
18.45 4.81 S
19.56 4.53 VS
19.91 4.46 M
20.55 4.32 M
21.47 4.13 M
22.72 3.91 M
23.85 3.73 M
25.86 3.44 W
27.81 3.21 W
28.26 3.15 VW
31.95 2.79 VW
39.27 2.29 VW
差示扫描量热法(DSC)
使用DSC-821Mettler-Toledo，序列号5117423874进行差示扫描量热法(DSC)分析。将样品称重置于铝盘中，将铝盖放置在样品顶部并用黄铜条进行压缩。在25℃下样品平衡，并以10℃/分钟加热到300℃。用铟和锌标准品来校准仪器。
晶状β类多晶型物
图2显示了所述β类多晶型物的DSC图案。所述样品有一个起始于约190℃的吸热峰并且在分解前没有变化。这表明所述样品没有转化成任何其他的多晶型物。
晶状水合多晶型物
图5显示了所述水合多晶型物的DSC图案。由于缺水，所述样品在75-120℃范围内有一个宽吸热峰。起始于约190℃的第二个吸热峰对应于分解。
热重量分析.
使用TGA-SDTA-851Mettler-Toledo，序列号5118408555进行热重量(TGA)分析。将样品放置在已称重的铝盘中接着放在铂坩埚中。将样品以10℃/分钟从30℃加热到350℃。用铟和铝标准品来校准仪器。
晶状β类多晶型物
图3显示了所述β类多晶型物的TGA图案。所述样品在约200℃分解前没有重量损失。
晶状水合多晶型物
图6显示了所述水合多晶型物的TGA图案。由于脱水，所述样品在100℃显示了约1.3％的重量损失(对应1/2水分子)。最终由于分解，所述样品在近200℃开始损失重量。
红外光谱
使用Nicolet 710FT-IR光谱仪以2cm-1得到所述红外光谱。数据以1cm-1进行数字化。
晶状β类多晶型物
图4显示了所述β类多晶型物的红外光谱。所述峰的位置如下：3396、3126、2915、2850、1650、1608、1556、1496、1451、1411、1363、1332、1273、1241、1185、1125、1099、1047、1031、1003、977、937、897、853、834、820、805、794、777、764、734、698和663cm-1。
晶状水合多晶型物
图8显示了所述水合多晶型物的红外光谱。所述峰的位置如下：3396、3342、3129、2914、1637、1610、1563、1496、1456、1411、1368、1311、1290、1271、1244、1192、1185、1155、1152、1123、1100、1048、1030、1008、976、936、897、853、819、807、794、776、735、725、691、685和662cm-1。
药物组合物
本发明的药物组合物包含治疗有效量的以纯品的形式或与水合和/或α类多晶型物混合的β类多晶型物和可药用的载体。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的以纯品的形式或与β类和/或α类多晶型物混合的水合多晶型物和可药用的载体。
所述药用制剂可方便地以单位剂量的形式存在并可通过制药领域已知的任何方法制备。所有方法包括将活性成分与载体结合的步骤。一般通过将所述活性成分与液态载体或固态载体或两者一起均匀而紧密地结合，然后，如果需要，将所述产品成形为所需制剂来制备所述制剂。
用于通过吸入来局部递送到肺部的干粉组合物可例如存放于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊、筒(cartridge)中，或例如铝箔片的泡罩中。制剂一般包括用于本发明多晶型物吸入的粉末混合物和适合的粉末基质(载体物质)(例如乳糖或淀粉)。优选使用乳糖。
每个胶囊或筒一般可包含1μg-150μg的每种治疗活性成分。或者，所述活性成分可以没有赋形剂而存在。
所述制剂的包装可适用于单位剂量或多剂量的递送。在多剂量递送的情况下，所述制剂可预先计量或在使用时计量。干粉吸入器因此被分类成三组：(a)单次剂量装置、(b)多单位剂量装置、和(c)多剂量装置。
对于第一种类型的吸入器，生产商已经将单剂量称重并装入小容器(大部分为硬质明胶胶囊)。必须将胶囊从一个单独的盒子或容器中取出并将其插入到所述吸入器的插孔区域内。接下来，必须将所述胶囊打开或用针头或刀片刺穿以使部分吸入的空气流过胶囊，从而夹带粉末；或者通过这些通孔利用在吸气过程中产生的离心力将粉末从胶囊中排出。吸入以后，必须将空胶囊从吸入器上拆卸下来。大部分时候，插入和拆卸胶囊都需要将所述吸入器拆开，对于一些病人来说这可能是一种困难和费力的操作。
将硬质明胶胶囊应用在吸入粉末上的其他缺陷为：(a)防止粉末从周围空气中吸收湿气的保护不力，(b)在胶囊已经预先暴露于极端相对湿度下(这样将产生分裂或凹痕(indenture))之后打开胶囊或对胶囊进行穿孔所带来的问题，(c)可能吸入胶囊片段。而且，已经报道了很多胶囊吸入器的不完全排出(例如Nielsen等人,1997)。
如WO 92/03175中所描述的，一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine)，可由所述仓匣将各个胶囊转移到接收室，在所述接收室中进行穿孔和排空。其他的胶囊吸入器具有这样的旋转仓匣：其具有可与用于排出剂量的空气导管相对应的胶囊室(例如WO91/02558和GB 2242134)。其包含多单位剂量吸入器以及泡罩式吸入器类型，其在盘状物(disk)或带状物(strip)上供应有限量的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩式吸入器能提供更好的药剂防潮保护。通过在覆盖物以及泡罩箔上进行穿孔或通过拨开覆盖箔来获得粉末。当使用泡罩带状物替代盘状物时，可增加剂量数目，但是对于病人来说更换空带状物是不方便的。因此，所述装置的所引入的剂量系统通常是一次性的，其包括用于传送带状物且打开泡罩袋的技术。
多剂量吸入器不包括预测量的粉末制剂。它们由相对大的容器和必须由病人操作的剂量测量组件(dose measuring principle)组成。所述容器包括通过体积排送(volumetric displacement)而各自地与粉末主体分离的多个剂量。存在多种剂量测量组件，包括旋转膜(例如EP0069715)或盘状物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402和EP 0674533)、旋转圆筒(例如EP 0166294；GB 2165159和WO92/09322)和可旋转锥台(例如WO 92/00771)，全部具有必须填充来自容器的粉末的空腔。其他的多剂量装置具有测量滑块(例如US5201308和WO 97/00703)、或具有局部或圆周凹槽以将一定体积的粉末由容器排送至递送室或空气导管中的测量活塞(例如EP 0505321,WO 92/04068和WO 92/04928)、或具有测量滑块，例如(原名为Novolizer SD2FL),其记载于下面的专利申请号：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027中。
多剂量吸入装置的一个重要问题为可再现的剂量测量。所述粉末制剂必须有良好且稳定的流动性，因为所述剂量测量杯或空腔的填充主要受重力的影响。对于再装载的单次剂量和多单位剂量吸入器，生产商可确保剂量测量的准确性和可再现性。另一方面，多剂量吸入器可包括更高数量的剂量，而一般可减少填装剂量的处理次数。
由于多剂量装置中的吸入气流经常径直穿过剂量测量空腔，同时由于该吸入气流不能搅动多剂量吸入器的巨大且刚性的剂量测量系统，所以容易由空腔夹带粉末团块并在排出过程中产生极少的解团聚作用(de-agglomeration)。
因此，独立崩解构件是必需的。然而，实际上，其并不总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高数目的剂量，故必须使粘附到空气导管以及解团聚构件的内壁上的粉末最小化和/或在不影响该装置的剩余剂量的情况下，这些部件的定期清洗也是必须可能的。一些多剂量吸入器具有抛弃式药物容器，其可在已服用规定次数的剂量后进行更换(例如WO 97/000703)。对于具有抛弃式药物容器的所述半永久性多剂量吸入器，对防止药物积聚的要求甚至会更严格。
除了通过干粉吸入器施用，本发明的组合物还可通过喷雾器(其通过气体推进剂操作)给药，或借助于所谓雾化器进行给药，通过所述雾化器可在高压下喷射药理活性物质的溶液以产生可吸入颗粒的薄雾。这些喷雾器的优势在于气体推进剂的使用能被完全省却。这样的喷雾器为记载于例如PCT专利申请号W091/14468和WO 97/12687中的本文引用其内容。
有利的是，用于通过吸入给药的药物具有可控的粒径。用于吸入到支气管系统的最优粒径通常为1-10μm，优选2-5μm。具有大于20μm大小的颗粒一般太大而在吸入时不能到达小气管。为了获得这些粒径，产生的活性成分的颗粒可通过传统的途径(例如微粒化)来降低尺寸。所需部分可通过空气分级或过筛来分开。优选，所述颗粒为晶状的。
除了通过干粉吸入器施用，本发明的组合物还可通过喷雾器(其通过气体推进剂操作)给药，或借助于所谓雾化器进行给药，通过所述雾化器可在高压下喷射药理活性物质的溶液以产生可吸入颗粒的薄雾。这样的雾化器记载于例如W091/14468和WO 97/12687中。
由于微粒化粉末的不良流动性和极端聚沉趋势，很难获得它们的高剂量再现性。为了提高干粉组合物的效率，所述颗粒在吸入器时应该较大，而在排出到呼吸道时应该较小。因此，一般使用诸如乳糖或淀粉的赋形剂。所述赋形剂的粒径一般比本发明的吸入药物大得多。当所述赋形剂为乳糖时，其一般以经研磨的乳糖形式存在，优选晶状的α乳糖半水合物。一般将加压气雾剂组合物填充至装备有阀门(特别是计量阀)的容器。容器可任选地涂有塑料材料，例如记载于W096/32150中的氟碳聚合物。将容器与适合于口腔给药的传动装置配合。
本发明组合物可任选地包括治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，已知所述治疗剂可用于治疗呼吸紊乱，例如PDE抑制剂、皮质类固醇和/或抗胆碱药。
为了达到治疗效果所需的每种活性成分的量当然会随着具体的活性成分、给药途径、接受治疗的受试者以及正在治疗的具体的紊乱或疾病而变化。
所述活性成分可一天给药1-6次，足以展现所需的活性。优选地，所述活性成分一天给药一次或两次，最优选一天一次。
能够与β2-激动剂结合的合适的PDE4抑制剂的实例为马来酸氢苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、卩比拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、revamilast、ronomilast、(R)-(+)-4-[2-(3-环戍基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧基乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基甲酰胺基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(IH)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基甲酰胺基)-4-氧基-1，4-二氢-1,8-二氮杂萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003,22(增刊45):摘要2557)以及PCT专利申请号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、W02005/123692和WO2010/069504中所要求保护的化合物。
能够与β2-激动剂结合的合适的皮质类固醇以及糖皮质激素(glucocorticoid)的实例为泼尼龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松憐酸钠(dexamethasonecipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸齒泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢皮质酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、掠榈酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢皮质酮(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、齒米松(halometasone)、横庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松(mometasone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、泼尼松(deltacortisone)、NO-泼尼龙(Prednisolone)、NO-布地奈德(Budesonide)、艾泼诺酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、丙酸地泼罗酮(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糖酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸卤倍他索(halobetasolpropionate)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(fIunisoIide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松憐酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone l7-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β–羟基-17α-[2-(甲基硫基)乙酰氧基]-4-孕留烯-3，20-二酮、消异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、乙酸氢皮质酮(hydrocortisone acetate)、氢皮质酮丁二酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙憐酸钠(prednisolone sodium phosphate)以及丙酸丁酸氢皮质酮(hydrocortisone probutate)、泼尼龙间横酸基苯甲酸钠(Prednisolonesodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)。
能够与β2-激动剂结合的合适的M3拮抗剂(抗胆碱剂)的实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、darotropium bromide、CI-923、NPC-14695、ΒΕΑ-2108、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵(aclidinium)盐，更优选为阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-羧酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、Ν-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、l-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]甲酰胺基]乙基]甲酰胺基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranyu 364057)、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧基咪唑烷-1-基]-1-甲基-l-[2-氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯鎓、三氟乙酸N-[l-(3-羟基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]甲酰胺基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司(Merck)的OrΜ3、7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧基咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2，2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，其全部可任选地以其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式存在，且可任选地其药理学相容性酸加成盐的形式存在。在所述盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸盐。
尤其优选地，本发明药物组合物包括如上定义的多晶型和治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐，优选为阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特以及PCT专利申请号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693以及WO2005/123692中所要求保护的化合物。
因此，在本发明的一个方面，所述组合物包括皮质类固醇和晶状β类和/或水合多晶型物。特别优选的皮质类固醇选自糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松。
在本发明的另一方面，所述组合物包括抗胆碱药和晶状β类和/或水合多晶型物。特别优选的抗胆碱药选自噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐和1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐。所述组合物还可包括皮质类固醇，所述皮质类固醇选自糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松。
在本发明的再一方面，所述组合物包括PDE4抑制剂和晶状β类和/或水合多晶型物。特别优选的PDE4抑制剂选自咯利普兰、罗氟司特、西洛司特以及PCT专利申请号W003/097613、W02004/058729、W02005/049581、W02005/123693以及W02005/123692中所要求保护的化合物。所述组合物还可包括皮质类固醇，所述皮质类固醇选自糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松。除了本发明的盐和所述PDE4抑制剂外，所述组合物还可包括抗胆碱药，所述抗胆碱药选自噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐和1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述组合物包括晶状β类和/或水合多晶型物和治疗有效量的3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐。任选地，所述组合物还包括皮质类固醇和/或PDE4抑制剂。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，所述组合物包括晶状β类和/或水合多晶型物和治疗有效量的糠酸莫美他松。任选地，所述组合物还包括皮质类固醇和/或PDE4抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包括晶状β类和/或水合多晶型物、皮质类固醇、抗胆碱药和PDE4抑制剂。
本发明的晶状多晶型盐以及本发明的结合物可以用在呼吸疾病(例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺病)的治疗上，其中支气管扩张药剂的使用有望具有有益的效果。
结合物中活性晶状多晶型盐，即，本发明的β2-激动剂和PDE4抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素和/或抗胆碱药可以在相同的药物组合物一起给药，或在不同的组合物中用于通过相同或不同途径分别(separate)、同时(simultaneous)、伴随(concomitant)或依次(sequential)给药。
考虑在相同的时间或接近的时间上给药所有的活性剂。或者，在早上服用一种或两种活性剂，在白天晚些时候服用其他活性剂。或者另一种情况是，一天服用两次一种或两种活性剂，其他的活性剂一天一次，或以所述一天两次剂量中的一种同时服用或单独服用。优选，至少两种，更优选所有的活性剂同时一起被服用。优选，至少两种、更优选所有的活性剂作为混合物被给药。
本发明所述活性物质组合物优选以用于吸入的借助于吸入器(尤其是干粉吸入器)进行递送的组合物形式给药；然而，任何其他的局部、非肠道或口腔使用的形式都是可能的。此处，吸入组合物的施用包括优选的施用形式，尤其是在阻塞性肺病的治疗上或哮喘的治疗上。
额外的用于本发明活性盐制剂的合适载体能在Remington中找到：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。下面的非限制性示例说明了本发明代表性的药物组合物。
制剂实施例1(用于吸入的明胶筒)
制剂实施例2(用于使用DPI进行吸入的制剂)
制剂实施例3(用于使用DPI进行吸入的制剂)
制剂实施例4(用于使用DPI进行吸入的制剂)
制剂实施例5(用于使用DPI进行吸入的制剂)
制剂实施例6(用于MDI的制剂)

Claims (28)

1.5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为(i)水合多晶型物、或(ii)可通过干燥所述水合多晶型物获得的β类多晶型物，其中：
所述水合多晶型物具有：
a)在13.3、16.1和19.2度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)具有在75-120℃(±5℃)范围内的第一个吸热峰和起始于190℃(±1℃)的第二个吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线，
所述β类多晶型物具有：
a)在19.1度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)具有一个起始于190℃(±1℃)的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线。
2.权利要求1的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为水合多晶型物，其通过以下方式获得：
a)将溶于甲醇/乙酸(1:1)的萘-1,5-二磺酸四水合物的溶液加到溶于甲醇/乙酸(1:1)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮溶液中，
b)将所述反应混合物回流搅拌30分钟并降温至20-25℃，接着在室温下、优选20-25℃下搅拌20小时，
c)分离、过滤、用甲醇洗涤、并在50℃、优选在真空下干燥。
3.权利要求1或2的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为水合多晶型物，其中X-射线粉末衍射(XRPD)图案额外在9.9、11.5、12.7、14.4、15.2、16.7、19.6、20.2、21.9、22.7、23.1、24.2、25.6、27.0、27.6、28.9、30.5、31.7、33.4和37.0度2θ(±0.1度2θ)位置处有一个或多个峰。
4.前述权利要求中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为水合多晶型物，其中X-射线粉末衍射(XRPD)图案在9.9、11.5、12.7、14.4、15.2、16.1、16.7、19.2、19.6、20.2、21.9、22.7、23.1、24.2、25.6、27.0、27.6、28.9、30.5、31.7、33.4和37.0度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰。
5.前述权利要求中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为水合多晶型物，其提供了：
a)基本为依据图5的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，和/或
b)基本为依据图6的DSC图案。
6.权利要求1的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为β类多晶型物，且可通过在105℃下将如前述权利要求中任一项中定义的水合多晶型物干燥20小时获得，优选在真空下。
7.权利要求1或6的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为β类多晶型物，其中X-射线粉末衍射(XRPD)图案额外在10.0、11.6、12.7、13.5、14.5、16.1、19.7、20.3、22.0、22.8、23.8、24.2、25.8、27.1、27.7、29.2和39.4度2θ(±0.1度2θ)位置有一个或多个峰。
8.权利要求1、6或7中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为β类多晶型物，其中X-射线粉末衍射(XRPD)图案在10.0、11.6、12.7、13.5、14.5、16.1、19.1、19.7、20.3、22.0、22.8、23.8、24.2、25.8、27.1、27.7、29.2和39.4度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰。
9.权利要求1或6至8中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为β类多晶型物，其提供了：
a)基本为依据图1的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，和/或
b)基本为依据图2的DSC图案。
10.5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的β类晶状多晶型物，所述β类晶状多晶型物具有：
a)在19.1、19.7和22.8度2θ(±0.1度2θ)位置处有峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)具有一个起始于190℃(±1℃)的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)迹线。
11.权利要求10的β类晶状多晶型物，所述β类晶状多晶型物具有：
a)如权利要求7-9中任一项定义的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或
b)如权利要求9中定义的差示扫描量热法(DSC)。
12.权利要求1-5中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为水合多晶型物，其以纯品形式分离、或与选自权利要求1和6-11任一项中定义的β类多晶型物以及α类多晶型物的多晶型物混合。
13.权利要求1和6-11中任一项的晶状多晶型物，所述晶状多晶型物为β类多晶型物，其以纯品形式分离、或与选自权利要求1-5任一项中定义的水合多晶型物以及α类多晶型物的多晶型物混合。
14.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-13中任一项的晶状多晶型物以及药用可接受载体。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过吸入给药。
16.权利要求15的药物组合物，其包括小于0.1重量％的添加剂以改善细粒分数(FPF)。
17.权利要求14-16中任一项的药物组合物，其中所述组合物还包括治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述其他治疗剂为皮质类固醇、抗胆碱药、和/或PDE4抑制剂。
19.权利要求17或18的药物组合物，其中所述其他治疗剂为皮质类固醇，所述皮质类固醇选自泼尼龙、甲泼尼龙、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松憐酸钠、萘非可特、地夫可特、乙酸齒泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢皮质酮、曲安奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、掠榈酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢皮质酮、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、齒米松、横庚甲泼尼龙、莫美他松、糖酸莫美他松、利美索龙、法呢酸泼尼龙、环索奈德、丙酸布替可特、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、泼尼松、NO-泼尼龙、NO-布地奈德、艾泼诺酯、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、丙酸地泼罗酮、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糖酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松憐酸钠、曲安西龙、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、21-氯-11β–羟基-17α-[2-(甲基硫基)乙酰氧基]-4-孕留烯-3，20-二酮、消异丁酰基环索奈德、乙酸氢皮质酮、氢皮质酮丁二酸钠、泼尼龙憐酸钠以及丙酸丁酸氢皮质酮、泼尼龙间横酸基苯甲酸钠以及丙酸氯倍他索。
20.权利要求17或18的药物组合物，其中所述其他治疗剂为抗胆碱药，所述抗胆碱药选自噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐、曲司铵盐、扎非那新、瑞伐托酯、艾帕托酯、darotropium bromide、CI-923、NPC-14695、ΒΕΑ-2108、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐，更优选为阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-羧酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、Ν-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、l-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]甲酰胺基]乙基]甲酰胺基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranyu 364057)、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧基咪唑烷-1-基]-1-甲基-l-[2-氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯鎓、三氟乙酸N-[l-(3-羟基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]甲酰胺基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司的OrΜ3、7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧基咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2，2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，其全部均任选地以其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式存在，且任选地以其药理学相容性酸加成盐的形式存在。
21.权利要求17或18的药物组合物，其中所述其他治疗剂为PDE4抑制剂，所述PDE4抑制剂选自马来酸氢苯芬群、依他唑酯、登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、扎达维林、阿罗茶碱、非明司特、泰鲁司特、托非司特、卩比拉米司特、托拉芬群、美索普兰、盐酸屈他维林、利瑞司特、罗氟司特、西洛司特、奥格司特、阿普司特、替托司特、revamilast、ronomilast、(R)-(+)-4-[2-(3-环戍基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧基乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基甲酰胺基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(IH)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基甲酰胺基)-4-氧基-1，4-二氢-1,8-二氮杂萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003,22(增刊45):摘要2557)以及PCT专利申请号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、W02005/123692和WO2010/069504中所要求保护的化合物。
22.权利要求17-18中任一项的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特以及PCT专利申请号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693以及WO2005/123692中所要求保护的化合物。
23.一种结合物，其包括在权利要求1-13任一项中定义的晶状多晶型物以及一种或多种在权利要求17-22任一项中定义的其他的治疗剂。
24.一种治疗哺乳动物中和β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或状况的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的在权利要求14-22任一项中定义的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述肺部疾病为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
26.权利要求24或25的方法，其中所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种在权利要求17-22任一项中定义的其他的治疗剂。
27.权利要求1-13中任一项的晶状多晶型物或权利要求14-22中任一项的药物组合物在用于制备治疗哺乳动物中的如权利要求24或25中定义的肺部疾病或状况的药物的用途。
28.权利要求1-13中任一项的晶状多晶型物或权利要求14-22中任一项的药物组合物，用于治疗如权利要求24或25中定义的肺部疾病或状况。
CN201380015296.8A 2012-03-20 2013-03-15 作为β2肾上腺素受体激动剂的5‑(2‑{[6‑(2,2‑二氟‑2‑苯乙氧基)己基]氨基}‑1‑(R)‑羟乙基)‑8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型 Expired - Fee Related CN104203918B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12382101.9A EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2012-03-20 Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP12382101.9 2012-03-20
US201261622266P 2012-04-10 2012-04-10
US61/622,266 2012-04-10
PCT/EP2013/055488 WO2013139712A1 (en) 2012-03-20 2013-03-15 NOVEL POLYMORPHIC CRYSTAL FORMS OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO}-1-(R)-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE, HEMINAPADISYLATE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104203918A true CN104203918A (zh) 2014-12-10
CN104203918B CN104203918B (zh) 2017-01-18

Family

ID=45894403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380015296.8A Expired - Fee Related CN104203918B (zh) 2012-03-20 2013-03-15 作为β2肾上腺素受体激动剂的5‑(2‑{[6‑(2,2‑二氟‑2‑苯乙氧基)己基]氨基}‑1‑(R)‑羟乙基)‑8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9346759B2 (zh)
EP (2) EP2641900A1 (zh)
JP (1) JP6134377B2 (zh)
KR (1) KR101856818B1 (zh)
CN (1) CN104203918B (zh)
AR (1) AR090448A1 (zh)
AU (1) AU2013234514B2 (zh)
CA (1) CA2862934C (zh)
CL (1) CL2014002440A1 (zh)
CO (1) CO7081154A2 (zh)
CR (1) CR20140433A (zh)
EA (1) EA030015B1 (zh)
ES (1) ES2646776T3 (zh)
HK (1) HK1201832A1 (zh)
HR (1) HRP20171982T1 (zh)
HU (1) HUE037364T2 (zh)
IL (1) IL234175B (zh)
MX (1) MX351293B (zh)
MY (1) MY172680A (zh)
NZ (1) NZ628697A (zh)
PE (1) PE20142336A1 (zh)
PH (1) PH12014502097B1 (zh)
PL (1) PL2828242T3 (zh)
RS (1) RS56794B1 (zh)
SG (2) SG10201607630WA (zh)
SI (1) SI2828242T1 (zh)
UY (1) UY34699A (zh)
WO (1) WO2013139712A1 (zh)
ZA (1) ZA201405480B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111748010A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 天津药业研究院有限公司 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
AU2017274442B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
CN111465597B (zh) * 2017-10-13 2023-08-25 萃微Tw001公司 依达拉奉盐
EP3884962A1 (en) 2017-12-01 2021-09-29 AbbVie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679269A (zh) * 2007-02-09 2010-03-24 奥米罗有限公司 作为β2肾上腺素能受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的萘二磺酸盐盐类
CN102348691A (zh) * 2009-03-12 2012-02-08 奥米罗有限公司 制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的方法

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
DE1113690B (de) 1957-02-27 1961-09-14 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung durch sauerstoffhaltige Gruppen substituierten 16-Methyl-1, 4-pregnadien-17ª‡-ol-3, 20-dion-Verbindungen
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134718A (en) 1963-12-12 1964-05-26 Schering Corp Pregna-1,4-dienes and compositions containing same
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (zh) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (zh) 1974-02-01 1981-11-25
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
EP0006735B1 (en) 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
EP0057401B1 (en) 1981-02-02 1984-08-01 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IL75485A (en) 1984-06-11 1988-10-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ226934A (en) 1987-11-13 1991-01-29 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
US5648370A (en) 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
ATE250439T1 (de) 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
KR19990008406A (ko) 1995-05-08 1999-01-25 스티븐엘.네스비트 알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도
CZ294782B6 (cs) 1995-06-21 2005-03-16 Sofotec Gmbh & Co. Kg Inhalátor pro prášková léčiva
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
AU4248597A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
EP1131059B1 (de) 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
OA12394A (en) 2000-08-05 2004-07-09 Glaxo Group Ltd 6.Alpha-,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl)oxyl-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fuoromethyl ester as an anti-inflammatory agent.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002092606A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7271197B2 (en) 2002-04-25 2007-09-18 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
EP1667687A1 (en) 2003-09-26 2006-06-14 Schering Corporation Pulmonary disease treatment
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324897D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
PE20050973A1 (es) 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
BRPI0507877A (pt) 2004-03-23 2007-07-24 Pfizer derivados de formamida, composição farmacêutica, uso dos mesmos e combinação
AU2004318214B2 (en) 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
US20080039495A1 (en) 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1616592B9 (en) 2004-07-16 2011-02-02 Almirall, S.A. Inhaler for the administration of powdered pharmaceuticals, and a powder cartridge for use with this inhaler
EP1778638A1 (en) 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP2032531B1 (en) 2006-06-12 2016-02-10 Novartis AG Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP1953143A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
SI2125714T1 (sl) 2007-03-16 2011-10-28 Pfizer Ltd Hidrokloridna sol 5-(3-(3-hidroksifenoksi)azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenilheksanamida
EP1988079A1 (en) 2007-04-25 2008-11-05 Lonza Ag Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols
JP2010536872A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
WO2009026584A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Novelmed Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammatory conditions with adrenergic antagonists
US8501994B2 (en) 2007-08-28 2013-08-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acetamide stereoisomer
US20110105449A1 (en) 2007-11-07 2011-05-05 Astrazeneca R&D Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679269A (zh) * 2007-02-09 2010-03-24 奥米罗有限公司 作为β2肾上腺素能受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的萘二磺酸盐盐类
CN102348691A (zh) * 2009-03-12 2012-02-08 奥米罗有限公司 制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111748010A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 天津药业研究院有限公司 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物
CN111748010B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL2828242T3 (pl) 2018-01-31
HK1201832A1 (zh) 2015-09-11
JP6134377B2 (ja) 2017-05-24
NZ628697A (en) 2016-03-31
US20150057256A1 (en) 2015-02-26
UY34699A (es) 2013-10-31
MY172680A (en) 2019-12-10
CO7081154A2 (es) 2014-10-10
EA030015B1 (ru) 2018-06-29
IL234175B (en) 2018-10-31
PE20142336A1 (es) 2015-01-09
AU2013234514A1 (en) 2014-09-11
EP2828242A1 (en) 2015-01-28
EA201401027A1 (ru) 2015-03-31
CA2862934A1 (en) 2013-09-26
AU2013234514B2 (en) 2017-05-11
CA2862934C (en) 2019-03-12
EP2828242B1 (en) 2017-10-04
MX2014010798A (es) 2015-01-14
CR20140433A (es) 2014-11-04
EP2641900A1 (en) 2013-09-25
HRP20171982T1 (hr) 2018-02-23
HUE037364T2 (hu) 2018-09-28
ES2646776T3 (es) 2017-12-15
CN104203918B (zh) 2017-01-18
WO2013139712A1 (en) 2013-09-26
RS56794B1 (sr) 2018-04-30
AR090448A1 (es) 2014-11-12
SG11201405590XA (en) 2014-10-30
SI2828242T1 (sl) 2017-12-29
KR20140135770A (ko) 2014-11-26
PH12014502097A1 (en) 2014-11-24
PH12014502097B1 (en) 2014-11-24
JP2015510907A (ja) 2015-04-13
KR101856818B1 (ko) 2018-05-10
SG10201607630WA (en) 2016-11-29
ZA201405480B (en) 2015-05-27
MX351293B (es) 2017-10-10
US9346759B2 (en) 2016-05-24
CL2014002440A1 (es) 2014-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102264703B (zh) 作为β2肾上腺素受体促效剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的甲磺酸盐
KR101493538B1 (ko) 베타 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 5-(2-｛[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노｝-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1ｈ)-온의 나파디실레이트 염
CN104203918A (zh) 作为β2肾上腺素受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸盐的新的多晶型
TWI610690B (zh) 新穎劑型及調配物
CN105326838A (zh) 用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮
CN104349776A (zh) 新的剂量和制剂
CN103288729A (zh) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮及其在治疗肺病中的用途
TW201341364A (zh) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸鹽之結晶多形體、其β型結晶多形體、包含其之藥學組成物、包含其之組合物及使用其製造藥劑之用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170118