KR19990008406A - 알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도 - Google Patents

알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도 Download PDF

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폴 더블유. 브라운
카 에이치. 링
로버트 엠. 스트롬
리차드 에이. 울프
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스티븐엘.네스비트
훽스트마리온로우셀,인크.
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Abstract

본 발명은 신규의 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항히스타민, 항알러지 및 기관지 확장제로서 유용한, 화학식 (I)의 치환된 페닐 4-치환된-피페리디노알칸올 유도체 (그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 혼합물 또는 제약상 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
화학식 I
(상기 식에서, R1은 -CH3, -CH2OH -COOH 또는 -COO-(C1-6)알킬이고, A는 수소 또는 히드록시이다)

Description

알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제 및 기관지 확장제로서 그들의 용도
본 발명은 신규 디페닐메틸 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항히스타민제, 항알러지제 및 기관지 확장제로서 유용한, 4-디페닐메틸 피페리디노부탄올 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
보다 구체적으로 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 혼합물 또는 제약상 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 -CH3, -CH2OH, -COOH 또는 -COO-(C1-6)알킬이고, A는 수소 또는 히드록시이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 항알러지 또는 항히스타민 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 알러지 반응의 처리 방법을 추가로 제공한다.
본 출원의 명세서에서 사용되는,
(a) 알킬이란 용어는 일가 라디칼 (-R)을 의미한다. 이것은 표기된 탄소 원자수를 가지는 직쇄 및 분지쇄의 포화된 지방족 히드로카르빌의 성분을 포함한다. 예를 들어, C1-6알킬이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-4알킬) 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자 (C1-3알킬)를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 이 용어의 범위내에 포함되는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸 등이다.
(b) -C(O)- 또는 -CO- 표시는 아래 화학식의 카르보닐기를 뜻한다.
용어 -COOR은 R이 H 또는 C1-6알킬 성분 또는 바람직하게는 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 등을 포함하는 C1-3알킬 성분, 알콕시카르보닐 성분을 포함한다. 또한 R이 H 이외의 다른 것인 알콕시카르보닐은 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다.
(c) 피페리디노는 아래 화학식의 화합물을 뜻한다.
(d) 할로란 용어는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자, 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 뜻한다.
제약상 허용 가능한 염이란 용어는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 2-아세틸옥시벤조산과 같은 유기 카르복시산 또는 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산 및 나프탈렌술폰산과 같은 유기 술폰산 등의 산과의 반응에 의해 유도된 산부가염을 포함한다. 물론 제약업계에 공지된 다른 산들도 이용될 수 있다. 제약상 허용 가능한 염이란 용어는 또한 수화물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 공간에서 오직 그들 원자의 방향만이 상이한 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 기하학적 (시스/트랜스) 이성질체, 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체 (디아스테레오머 또는 디아스테테오아이소머)를 포함한다. 거울상 이성질체란 용어는 서로 거울상이고 동일하지 않고 겹치지 않는 두 개의 입체 이성질체를 뜻한다. 키랄 중심이란 용어는 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 뜻한다. 명명법 R/S는 문헌 [IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature,Eur.J.Biochem.138: 9-37 (1984)]에 기재된 것으로 사용하였다. 키랄 물질은 라세미체 혼합물이라 불리는 경우에 R 및 S 이성질체를 동등한 양으로 함유하거나, 광학적 활성 또는 비라세미체 혼합물이라 불리는 경우에 R 및 S 이성질체를 동등한 양으로 함유하지 않을 수 있다. 혼합물은 당업계에 공지된 통상적이고 표준인 절차, 즉 예를 들어 키랄 정지상에서 크로마토그래피 분리, 광학 활성 에스테르의 사용, 문헌 [Enantiomers, Racemates, and resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981)]에 기재된 것과 같이 본 목적을 위해 사용된 시료에 의해 형성된 부가염의 분별 결정화, 효소 분해 등에 따라 분해되거나 단리될 수 있다. 입체 이성질체의 분해는 화학식 I의 중간 생성물 또는 최종 생성물로 수행된다. 분해란 용어는 라세미체 혼합물을 그의 광학 활성 성분으로 분리하는 것을 의미한다. 또한, 거울상 이성질체는 당업계의 숙련자들에게 공지된 엔안티오 선택적 합성 또는 비대칭 합성을 이용하여 제조할 수 있다. 엔안티오선택성 또는 비대칭이란 용어는 광학 활성 형태로 생성물을 생산하는 능력을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 입체 이성질체 배열로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물은 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 그들 각각의 다양한 구조 및 입체 이성질체 배열로 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조되고, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 사용된다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에서 참고 문헌으로 채택된 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,129호 및 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,130호에 보다 상세하게 기재된 절차를 사용하여 당업계의 숙련자들에 의해 합성될 수 있다.
반응식 1
일반적으로, R1이 -CH3, -COOH, 또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
단계 A
Z가 수소, 히드록시 또는 보호된 히드록시인 화학식 (3)의 ω-할로 페닐부탄온 유도체는 B가 할로 (Cl, Br 또는 I) 또는 히드록시인 화학식 (6)의 할로-(CH2)3-C(=O)-B의 적합한 ω-할로 화합물과 Z가 수소, 히드록시 또는 보호된 히드록시인 화학식 (2)의 적합한 페닐 유도체를, 본 발명에서 참고 문헌으로 채택된 문헌 [Methoden der Organischen Chemie(Houden-Weyl, VII/2a Teil I, 1973); 또는Friedel-Crafts and related reactions(Interscience, New York, 1963-1964)]에 기재된 것과 같은 프리델 크래프트 아실화의 일반적인 조건하에서, 당업계에 공지된 반응으로 반응시킴으로써 제조되거나 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응은 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로메탄, 1-니트로프로판, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, n-헥산 또는 이황화탄소와 같은 용매에서나 또는 어떠한 용매도 없이 염화제2철, 요오드, 염화아연, 염화알루미늄 및 철과 같은 적합한 루이스산의 존재하에서 가장 보편적으로 수행된다. 반응은 용매로서 메틸렌 클로라이드 및 촉매로서 염화알루미늄 또는 염화제2철을 사용하면 보다 바람직하게 수행된다. 반응 시간은 1/2 내지 25 시간, 바람직하게는 4 내지 10 시간으로 다양하고, 반응 온도는 -15℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃로 다양하다. 화학식 (3)의 대응하는 ω-할로 페닐부탄온 유도체는 당업계에 공지된 것과 같은 추출에 의하는 수성 퀀치에 의해 반응 대역으로부터 회수된다. 화학식 (3)의 ω-할로 페닐부탄온 유도체는 결정화 및(또는) 증류와 같은 당업계에 공지된 절차에 의해 정제될 수 있다.
단계 B
화학식 (5)의 디페닐메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체는 미국 특허 제4,254,130호에 기재된 것과 같이 할로가 Cl, Br 또는 I 이고 Z가 수소 또는 히드록시 또는 보호된 히드록시인 화학식 (3)의 ω-할로알킬 페닐부탄온 유도체에 의한 화학식 (4)의 4(α,α-디페닐) 피페리딘 메탄올의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 알킬화 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 적합한 비친핵성 염기의 존재하에서 경우에 따라서는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 같은 요오드원의 촉매적 양의 존재하에서 수행된다. 반응 시간은 약 4 내지 120 시간으로 다양하고, 반응 온도는 약 40℃ 내지 용매의 환류 온도로 다양하다. 알킬화 반응을 위해 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 알콜 용매, 시클로헥산온, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매, 클로로벤젠 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소 또는 디메틸포름아미드를 포함한다. 물과 크실렌 등의 탄화수소와의 혼합물이 더욱 바람직하게 사용된다. 알킬화 반응에 적합한 비친핵성 염기는 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기 또는 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 포함하거나, 화학식 (4)의 4(α,α-디페닐) 피페리딘 메탄올이 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 원하는 화합물은 미국 특허 제4,285,957호에 기재된 것과 같이 원하는 화합물 및 사용된 환원제에 따라, 상기와 같이 생성된 케톤 (5)의 환원에 의한 일단계, 또는 염기 가수분해에 이은 케톤 (5)의 환원에 의한 이단계, 또는 케톤 (5)의 환원에 이은 염기 가수 분해에 의한 이단계로 제조될 수 있다.
예를 들어, R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (5)의 적합한 디페닐메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체의 환원은 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화시아노붕소나트륨, 또는 수소화붕소테트라메틸암모늄과 같은 적합한 환원제를 사용하여, 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 저급 알콜 용매, 또는 수성 저급 알콜 용액에서 수행되고 반응 시간은 약 1/2시간 내지 8시간으로 다양하다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜의 수용액내에 수산화나트륨의 존재하에서, 환원제로서 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨을 사용하여 바람직하게 수행된다. 다른 적합한 환원제는 예를 들어 리듐 트리-t-부틸알루미노히드리드 및 디이소부틸알루미늄 히드리드이다. 이들 환원 반응은 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 적합한 용매에서 수행되고, 반응 시간은 약 1/2 내지 8시간으로 다양하다.
또한 촉매 접촉 환원은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 n-부탄올과 같은 저급 알콜 용매 또는 아세트산 또는 그들의 수성 혼합물에서 라니 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 수소 가스를 사용하거나, 이소프로필 알콜에서 알루미늄 이스프로폭시드를 사용하는, R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (5)의 적합한 디페닐메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체로부터 R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (I)의 적합한 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 제조에 사용될 수 있다.
수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨을 사용하는 환원은 R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체를 위한 촉매 접촉 환원에 대해 바람직하다.
또한, 예를 들어 (+) 또는 (-)-B-클로로디이소피노캄페닐보란을 사용하는, R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (5)의 적합한 디페닐메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체의 키랄 환원은 R1이 -CH3또는 -COO-(C1-6알킬)인 화학식 (I)의 대응하는 (R) 또는 (S)-디페닐메틸 피페리딘 유도체를 생성한다. 다른 적합한 키랄 환원제는 (R) 및 (S)-옥사자보롤리딘/BH3, 칼륨 9-O-(1,2:5,6-디-O-이소프로필리딘-α-D-글루코푸란소일)-9-보라타비시클로[3.3.1]-노난, (R) 및 (S)-B-3-피난일-9-보라비시클로[3.3.1]노난, NB-엔안트리드, 리듐 (R)-(+) 및 (S)-(-)-2,2'-디히드록시-1,1'-비나프틸 알콕실 알루미늄 히드리드, (R)-(+) 및 (S)-(-)-2,2'-디히드록시-6,6'-디메틸비페닐 보란-아민 복합체, 트리스[[(1S,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥스-1-일]메틸]알루미늄, [[(1R,3R)-2,2-디메틸비시클로[2.2.1]-헵트-3-일]메틸]베릴륨 클로라이드, (R)-BINAP-루테늄 복합체/H2및 6,6'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-디메톡시-2,2',4,4'-테트라메틸-1,1'-비페닐이다.
R1이 -COO-(C1-6알킬)인 화합물은 무기 염기 처리로 가수분해되어 R1이 -COOH인 화학식 (I)의 대응하는 디페닐메틸 피페리딘 유도체를 생성할 수 있다.
예를 들어, 가수분해는 당업계에 공지된 것과 같이 메탄올내의 나트륨 메톡시드와 같은 적합한 비친핵성 염기를 사용하여 성취할 수 있다. 에스테르 절단을 위해 당업계에 공지된 다른 방법은 메탄올내의 탄산칼륨, 메탄올성 암모니아, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 메탄올내의 수산화나트륨/피리딘, 에탄올내의 시안화칼륨 및 수성 알콜내의 수산화나트륨을 포함하고, 바람직한 것은 수산화칼륨이다. 반응은 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, 2-에톡시에탄올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 수성 저급 알콜 용매 또는 피리딘에서 수행되고, 반응 시간은 약 1/2시간 내지 100시간으로 다양하다.
R1이 -CH2OH인 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체는 R1이 -COOH 또는 -COO-(C1-6알킬)인 대응 유도체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 수소화알루미늄리듐 또는 디보란과 같은 적합한 환원제를 사용하는, R1이 -CH2OH인 화학식 (5)의 적합한 디페닐-메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체의 환원은 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도에 걸친 온도에서, 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 용매에서 수행되고, 반응 시간은 약 1/2 시간 내지 8시간으로 다양하다.
또한, 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 각 (R) 및 (S) 이성질체는 당업계의 숙련자들에게 공지되고 인정된 기술 및 절차에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 각각 대응하는 화학식 (I)의 (R)-디페닐메틸 피페리딘 유도체 및 화학식 (I)의 (S)-디페닐메틸 피페리딘 유도체를 생성할 수 있다.
또한, 화학식 (5)의 디페닐메틸 피페리딘 옥소부틸 유도체 및 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 각 (R) 및 (S) 이성질체는 당업계의 숙련자들에게 공지되고 인식되며 문헌 [Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Jacques, Collet and Wilen, Wiley (1981)]에 기재된 기술 및 절차에 의해 제조될 수 있다.
하나의 그러한 반응은 적합한 키랄산과 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물을 반응시켜 대응하는 디아스테레오머 산부가염의 혼합물을 생성하는 것을 포함한다. 각각 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 화합물의 (R)-키랄산 부가염 및 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 화합물의 (S)-키랄산 부가염은 재결정화에 의해 생성되고, 각각 화학식 (I)의 키랄 (R)-디페닐메틸 피페리딘 화합물 및 화학식 (I)의 키랄 (S)-디페닐메틸 피페리딘 화합물은 산부가 착화합물로부터 피페리딘 질소를 유리시키기 위해 각각 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 화합물의 (R)-키랄산 부가염 및 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 화합물의 (S)-키랄산 부가염을 염기로 처리함으로써 생성된다. 적합한 키랄산의 예는 타르타르산 (+), (-), O,O'-디벤조일타르타르산 (+), (-), O,O'-디-p-톨루일타르타르산 (+), (-), 2-니트로타르트라닐산 (+), (-), 만델산 (+), (-), 말산 (+), (-), 2-페녹시프로피온산 (+), 히드라트로프산 (+), (-), N-아세틸류신 (-), (+), N-(α-메틸벤질)숙신아미드 (+), (-), N-(α-메틸벤질)-프탈람산 (+), (-), 캄포르-10-술폰산 (+), 3-브로모-캄포르-9-술폰산 (+), (-), 캄포르-3-술폰산 (+), 퀴닌산 (+), (-), 디-O-이소프로필리덴-2-옥소-L-굴론산 (-), 라살로시드 (-), 1,1'-비나프틸-2,2'-포스포르산 (+), (-), 클로에스테논술폰산이다.
또한 각각의 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 (R) 및 (S) 이성질체는 화학식 (I)의 디페닐메틸 피페리딘 유도체의 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물과 적합한 유기 키랄산을 반응시켜 디아스테레오머산 에스테르의 대응 혼합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 각각 화학식 (I)의 (R)-디페닐메틸 피페리딘 화합물의 키랄 에스테르 및 화학식 (I)의 (S)-디페닐메틸 피페리딘 화합물의 키랄 에스테르는 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 생성되고 각각 화학식 (I)의 키랄 (R)-디페닐메틸 피페리딘 화합물 및 화학식 (I)의 키랄 (S)-디페닐메틸 피페리딘 화합물은 화학식 (I)의 (R)-디페닐메틸 피페리딘 화합물의 키랄 에스테르 및 화학식 (I)의 (S)-디페닐메틸 피페리딘 화합물의 키랄 에스테르에 가수분해 조건을 가함으로써 생성된다.
본 발명에 기재된 화합물에서 각각의 히드록시기는 임의로 보호되거나 보호되지 않는 것으로 이해된다. 적합한 보호기에 대한 선택 및 이용은 당업계의 숙련자들에게 공지된 것이고 참고 문헌으로 채택된 문헌 [Protective Groups In Organic Chemistry, Theodora W. Greene, Wilen, Wiley (1981)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 존재하는 히드록시 작용기를 위한 적합한 보호기에는 메틸 에테르, 시클로헥실 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 에테르, 또는 메톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2-페닐셀레닐에틸 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리메틸실릴에테르, t-부닐디페닐실릴 에테르, 트리벤질실릴 에테르, 이소프로필디메틸실릴 에테르, t-부틸디메틸 실릴 에테르, t-부틸디페닐실릴 에테르, 트리벤질실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르와 같은 에테르, 및 아세테이트 에스테르, 레불리네이트 에스테르 (CH3COCH2CH2CO2-), 피발로에이트 에스테르 ((CH3)3CCO2-), 벤조에이트 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트) 에스테르, 메틸 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트 및 N-페닐카바메이트와 같은 에스테르, 디메틸포스포닐 에스테르 ((CH3)2P(O)O-)와 같은 포스피네이트, 메틸술포네이트 또는 메실 (-OSO2CH3) 또는 톨루엔 술포네이트 또는 토실 (-OSO2C6H4-p-CH3)과 같은 술포네이트가 포함된다.
화학식 (4)의 4(α,α-디페닐)피페리딘 메탄올은 당업계의 숙련자들에게는 쉽게 이용될 수 있고 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,129호, 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,130호, 1981년 4월 25일에 허여된 미국 특허 제4,285,958호 및 1985년 10월 29일에 허여된 미국 특허 제4,550,116호에 기재되어 있다.
화학식 (2)의 유도체는 당업계의 숙련자들에 의해 시판되거나 쉽게 제조될 수 있다.
별법으로, 당업계의 숙련자들은 본 발명에서 참고 문헌으로 채택된, 1993년 10월 28일에 발간된 국제 특허 출원 공개 제93/21156호 또는 1995년 1월 5일에 발간된 국제 특허 출원 공개 제95/00480호에 개시된 절차를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
아래의 실시예는 반응식 1에 기재된 것과 같은 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하고 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 용어, g는 그램, mmol은 밀리몰, ml은 밀리리터, bp는 비점, mp는 융점, ℃는 섭씨온도, Pa는 파스칼, ㎕은 마이크로리터, ㎍는 마이크로그램, μM은 마이크로몰, TLC는 박층 크로마토그래피, M은 몰농도, N은 노르말농도, [α]D 20은 1 데시미터 셀에서 얻은 20℃의 나트륨의 D 라인의 비회전율, GC는 가스 크로마토그래피, Rf는 체류 인자, RPM은 분당 회전수를 뜻한다.
실시예 1
에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸페닐 아세테이트
단계 1: 에틸 2-페닐프로피온산 에스테르
상부에 응축기 및 황산마그네슘 건조 튜브를 장치한 원형 바닥의 플라스크에 2-페닐 프로피온산 (1.51 mol, 226 g), 진한 황산 (3.32 g, 0.033 mol) 및 무수 에탄올 (1 리터)를 채웠다. 생성 용액을 22.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축시켜 오일 (277 g)을 생성하였다. 새로운 에탄올 1 리터를 오일에 첨가하고, 생성된 용액을 다시 19.6시간 동안 환류하에서 가열하였다. 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21 중량%, 30 ml)를 실온에서 반응에 첨가하였다. 그 다음 약산성의 pH를 만들기 위해 빙초산 (2 g)을 첨가하였다. 흡인 여과하여 슬러리로부터 고체를 제거하였다. 회전 증발기에서 진공하에서 여액을 농축시켰다. 잔류물에 헵탄 (400 ml)을 첨가하고 에탄올의 잔류 흔적량을 제거하기 위해 본 용액을 진공하에서 농축시켜 오일 (276.7 g)로서 에틸 2-페닐프로피온산 에스테르를 생성하였다.
단계 2: 에틸 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α-메틸페닐 아세테이트
상부에 황산마그네슘 건조 튜브를 가지는 응축기를 장치한 원형 바닥의 플라스크에 염화알루미늄 (458 g, 3.44 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (200 ml)를 채웠다. 생성 슬러리를 250 RPM에서 교반시키고 얼음/물 욕조를 통해 2℃로 냉각시켰다. 4-클로로부티릴 클로라이드 (210 ml, 1.87 mol)를 차가운 슬러리에 첨가하고, 15℃ 이하로 슬러리의 온도를 유지시키기 위해 40분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 (20 ml)를 첨가하였다. 슬러리를 다시 2℃로 냉각시키고 용액의 온도를 15℃ 이하로 유지시키시 위해 70분에 걸쳐 깔대기를 이용한 첨가에 의해 에틸 2-페닐프로피온산 에스테르 (276.7 g, 1.55 mol)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 (100 ml)를 첨가하여 헹구었다. 용액을 80분에 걸쳐 실온으로 상승하도록 두었다. 3.3시간 동안 22로부터 42℃로 용액을 가열하였다.
얼음 (1.5 kg)을 4 리터의 비커에 담았다. 메틸렌 반응의 약 절반 (500 ml)을 교반하면서 이 얼음에 따뤘다. 10분 동안 교반시키고 메틸렌 클로라이드의 두번째 부피 (100 ml)를 첨가하였다. 조대하게 소결된 유리 깔대기 상에서 필터 보조제 패드를 통해 흡인시켜 유기 및 수성 용액을 여과하였다. 유기 및 수성 상을 분리하고 메틸렌 클로라이드 (200 ml)와의 수성 상을 추출하였다. 메틸렌 클로라이드를 유기층에 첨가하였다. 남아 있는 절반의 메틸렌 클로라이드로 비슷한 양상으로 반응시켰다.
진공, 90℃ 이하 및 25 mm Hg (3.33 kPa) 하에서 조합된 유기 층을 농축시켜 갈색 오일 및 고체 (465.4 g)를 생성하였다. 에탄올 (300 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 오버헤드 교반기, 환류 응축기 (상부에 건조 튜브를 갖춘) 및 가스 살포 튜브를 장치한 둥근 바닥 플라스크에 생성 용액을 담았다. 교반된 용액에 무수 염화수소 (22.25 g, 0.61 mol)를 살포하였다. 교반하면서 3.75시간에 걸쳐, 용액을 56℃로 가열하였다. 100분에 걸쳐 56℃의 나트륨 에톡시드 (무수 에탄올 중 21 중량%, 835 g, 2.58 mol 나트륨 에톡시드)에 용액을 첨가하였다. 생성된 액체/고체 슬러리를 15분에 걸쳐 52℃로 가열하였다. 얼음/물 욕조에 의해 용액을 20℃ 이하로 냉각시켰다. 슬러리 빙초산 (25.5 ml, 0.445 mol) (물과 동등한 부피로 희석된 분취량의 pH는 5.0 내지 5.2였다)에 첨가하였다. 헵탄 (250 ml)을 첨가하고 슬러리를 실온에서 밤새 세워두었다.
조대하게 소결된 유리 깔대기 상에서 필터 보조제 패드를 통해 흡인시켜 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄/무수 에탄올 (400 ml, 2/1 (v/v))로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고 110 mm Hg (14.3 kPa)에서 95℃ 이하의 회전 증발기상에서 세척하여 갈색 액체 및 고체 잔류물 (433 g)을 생성하였다. 1 mm Hg 진공에서 정류없이 범프가드 (bump guard) 및 클라이젠 헤드 (Claisen head)를 통해 잔류물을 순간 증류하였다. 40 내지 175℃의 오버헤드 온도에서 증류물을 수집하여 밝은 노란색 오일 (346.7 g)을 얻었다. 증류 포트를 폐기하였다. 3- 및 4-(시클로프로필카보닐)-α-메틸페닐 아세테이트의 혼합물로서 그렇게 생성된 오일을 316 스테인리스 스틸 하이 굿로어 (High Goodloe) 773으로 포장된 53 인치 길이의 1 인치 아이.디. 칼럼을 통해 진공하에서 순간 증류로 정제하였다. 146 내지 147℃ 온도의 오버헤드에서 목적한 파라 유도체 에틸 4-(시클로프로필카보닐)-α-메틸페닐 아세테이트 (95.9 g)을 수집하였다.
에틸 4-(시클로프로필카보닐)-α-메틸페닐 아세테이트 (73.89 g, 0.300 mol), 혼합된 크실렌 (400 ml) 및 무수 에탄올 (90 ml)을 오버헤드 패들 교반기, 유리질 말단의 가스 살포 튜브 및 황산마그네슘 건조 튜브가 달린 환류 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 병으로부터의 염화수소 가스 (36.68 g, 1.061 mol, 무수율 99%)를 15분에 걸쳐 교반된 용액에 살포시켰다. 가스 살포 튜브를 유리 스토퍼로 대체시켰다. 교반하면서 용액을 가열하고, 45분 동안에 온도를 40℃에서 79℃로 증가시켰다. 다시 15분 동안 온도를 79℃로 유지시켰다. 응축기 및 온도계가 달린 단순한 증류 상부로 환류 응축기를 대체하였다. 오버헤드 온도 (80 내지 138℃)에서 증류하고 수집하였다. 노란색 용액이 실온으로 냉각되도록 하고 12 mm Hg (1.6 kPa)에서 75℃ 이하의 회전식 증발기에 의해 크실렌 용매를 제거하여 노란색 고체로서 에틸 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α-메틸페닐아세테이트 (87.4 g)를 남겼다.
단계 3: 에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α-메틸페닐 아세테이트
에틸 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α-메틸페닐 아세테이트 (7.6 g, 26.9 mmol)를 수냉식 환류 응축기와 출구에 황산칼슘 충전된 건조 튜브가 장치된 단일 목 둥근 바닥 플라스크로 크실렌 (27 ml)내의 4(α,α-디페닐)-피페리딘 메탄올 (15.8 g, 59.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 5.5시간 동안 반응물을 교반하고 가열하였다. 슬러리 반응물을 실온으로 냉각시키고 크실렌 (15 ml)을 첨가하였다. 희석된 슬러리 반응물을 50℃로 가열하고 빙초산 (1.52 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 반응물을 냉각시키고 흡인 여과하였다. 크실렌 (25 ml)으로 여과 케이크를 세척하고 원래 여액에 세척한 여액을 첨가하였다.
실온에서 여액을 교반시키고 70분에 걸쳐 37% 수성 염산 (3.02 g, 30.6 mmol)을 첨가하여 두꺼운 고체/액체 슬러리를 제공하였다. 무수 2B 에탄올 (3 ml)를 슬러리에 첨가하고 생성 슬러리를 10분간 교반시켰다. 흡인 여과로 고체를 수집하고 여과 케이크를 새로운 크실렌 (20 ml) 및 헵탄 (10 ml)으로 세척하였다. 여과 케이크를 47℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 밝은 황갈색 고체로서 11.05 g의 조생성물인 에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α-메틸페닐 아세테이트를 생성하였다.
실시예 4의 단계 3에 기재된 절차에 따라 그렇게 생성된 4-(4-클로로-1-옥소부틸)-α-메틸페닐 아세테이트를 환원시켜 대응하는 에틸 4-(4-클로로-1-히드록시부틸)-α-메틸페닐 아세테이트를 생성하였다.
실시예 2
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸페닐 아세트산
에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α-메틸페닐 아세테이트 (6.00 g, 10.5 mmol)를 메탄올 (30 ml), 50% 수성 수산화나트륨 (4.30 g, 53.8 mmol) 및 물 (3.5 g)로된 용액에 첨가하였다. 환류하에서 1.75시간 동안 가열하였다. 물 (6 ml)을 첨가하여 형성된 고체를 용해시켰다. 41℃로 반응물을 냉각시키고 수소화붕소나트륨 (0.22 g, 5.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.83시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 아세톤 (1.65 ml, 22.5 mmol)을 이 용액에 첨가하고 40℃에서 0.5시간 및 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 32℃로 가열하고 용액의 pH를 2.0으로 낮추기 위해 37% 수성 염산 (6.66 g, 67.6 mmol) 및 5% 수성 염산 (7.10 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다.
물 (24 g)을 첨가하고 생성 용액을 37℃로 가열하였다. 용액을 -20℃로 서서히 냉각시키고 흡인 여과시켜 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 냉수 (10 ml)로 세척하고 진공하에서 70분 동안 52℃에서 건조시켜 백색 고체 (5.85 g)로서 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α-메틸페닐 아세트산 수화물을 생성하였다. 그렇게 생성된 수화물 (5.00 g)을 아세톤 (15 ml) 및 물 (0.56 g) 용액에 첨가하였다. 고체가 거의 전부 용해될 때까지 실온에서 혼합물을 교반시켰다. 흡인시켜 필터 보조제를 통해 용액을 여과시켜 맑은 용액을 생성하고 아세톤 (2 ml)으로 헹구었다. 아세톤 (13 ml)을 사용하는 단일 목, 둥근 바닥의 플라스크에 여액을 옮겼다. 환류하에서 교반, 가열하였다. 에틸 아세테이트 (30 ml)를 환류 용액에 서서히 첨가하고, 12 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 이차 액체 상이 나타났다. 액체/액체 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 재가열하고 40℃로 냉각시켰다. 피펫으로 상층 용매상을 제거하였다. 새로운 아세톤 (30 ml)을 첨가하고 환류하에서 용액을 가열하였다. 45분에 걸쳐 환류 용액에 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가하였다. 약 주걱으로 고체를 분쇄하였다. 다시 1시간 동안 환류하에서 생성 슬러리를 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 흡인 여과하여 고체를 수집하고 에틸 아세테이트 (10 ml)로 여과 케이크를 세척하였다. 55℃의 진공 오븐에서 여과 케이크를 건조시키고 밤새 공기 중에 개방 건조시켜 백색 고체 (3.09 g, 63%)로서 무수 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸페닐 아세트산을 생성하였다.
실시예 3
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-2-메틸페네틸 알콜
테트라히드로푸란 (50 ml)내의 에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸페닐 아세트산 (4 mmol)의 현탁액을 질소 대기하에서 교반하면서 테트라히드로푸란 (60 ml)내의 수소화리듐알루미늄 (18 ml)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 약 3시간 동안 환류하에서 가열하고 테트라히드로푸란 (30 ml)을 첨가하였다. 환류하에서 4시간 동안 가열하고 밤새 (약 16시간) 세워두었다. 혼합물을 질소 대기하에서 교반시키고 수산화나트륨 (10%, 2 ml), 물 (2 ml) 및 황산나트륨 (4 ml)의 수용액에 이어 물 (2 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물의 온도를 50 내지 55℃로 높이고 45분 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란으로 고체 및 물질을 여과하고 세척하였다. 여액을 합하고 진공하에서 증발시켰다. 에탄올로부터 잔류물을 재결정화시켜 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-2-메틸페네틸 알콜을 생성하였다.
실시예 4, 5 및 6
에틸 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸-3-히드록시페닐 아세테이트,
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸-3-히드록시페닐 아세트산 및
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-2-메틸-2-(3-히드록시페닐)-에틸 알콜은 출발 물질로서 2-페닐 프로피온산 대신에 2-(3-히드록시페닐)프로피온산을 사용하는 것을 제외하고 위에 기재된 실시예 1, 2 및 3에 따라서 당업계의 숙련자들에 의해 제조될 수 있다. 히드록시기는 보호될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸 에테르기를 사용한다.
2-(3-히드록시페닐) 프로피온산
에틸 2-(3-메톡시페닐) 프로피온산 아세테이트는 참고 문헌으로 채택된 문헌 [Sedgeworth et al.J.Chem. Soc. Perk T1(12), 2677-2687 (1985)]에 기재된 절차에 따라 당업계의 숙련자가 제조할 수 있다. 본 발명에서 참고 문헌으로 채택된 Protective Groups In organic chemistry에 개시된 당업계에 잘 알려진 절차에 따라서 에틸 2-(3-메톡시페닐) 프로피온산 아세트산 에스테르는 더 탈보호되고 가수분해된다.
실시예 7
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소-프로필페닐) 부탄올
단계 1: 1-클로로-4-(4-이소프로필페닐) 부탄온
염화알루미늄 (501.52 g, 3.76 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (1.4 리터)을 질소 발포기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에서 교반시켰다. 생성 슬러리를 얼음/에탄올 욕조를 통해 -10℃로 냉각시켰다. 45분에 걸쳐 4-클로로부티릴 클로라이드 (546.05 g, 3.87 mol)를 첨가하여 슬러리 용액의 온도를 -3℃로 유지시켰다. 생성 용액을 -10℃로 냉각시키고, 큐멘 (477 ml, 3.43 mol)을 80분에 걸쳐 첨가하여 용액의 온도를 약 -10℃로 유지시켰다.
얼음 (1 kg)이 든 4 리터의 비커에 교반하면서 위의 메틸렌 용액의 약 절반을 따뤘다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 유기 및 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (500 ml)로 세척한 다음 1% 탄산수소나트륨 수용액 (500 ml)으로 세척하였다. 다른 절반의 미처리 메틸렌 클로라이드 용액을 유사한 양상으로 처리하였다. 유기상을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 1.3 리터의 메틸렌 클로라이드 용액을 수집한 후, 이소프로필 케톤의 건조를 완료시키기 위해 잔류물에 헵탄 (400 ml)을 첨가하였다. 진공하에서 헵탄을 제거하여 노란색 오일을 생성하였다. 이 오일에 메탄올 (700 ml)을 첨가하고 16시간 동안 -20℃에서 용액을 저장하였다. 따룬 상층액으로부터 형성된 고체를 분리하였다. 헥산 (100 ml)을 첨가하고 헥산 슬러리에서 고체를 분쇄하였다. 흡인 여과하여 슬러리를 수집하고 헥산 (300 ml)으로 여과 케이크를 세척하였다. 실온에서 진공 (1 mm Hg, 0.13 kPa)하에서 여과 케이크 고체를 건조시켜 1-클로로-4-(4-이소프로필페닐) 부탄온 (561.43 g, 73%)을 생성하였다.
단계 2: 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐)부탄온
질소 발포기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에서 4(α,α-디페닐) 피페리딘 메탄올 히드로클로라이드 (131.0 g, 0.43 mol), 탄산칼륨 (71.3 g, 0.52 mol) 및 물 (200.0 g)을 교반하였다. 따뜻한 크실렌 (70 ml)내의 1-클로로-4-(4-이소프로필페닐) 부탄온 (129.3 g, 0.58 mol) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 크실렌 (70 ml)을 가하여 헹구었다. 혼합물을 300 RPM에서 30분 동안 80℃로 가열하고 300 RPM에서 100℃로 가열한 다음 200 RPM에서 18시간 동안 가열하였다.
크실렌 (150 ml)을 첨가하고 생성 혼합물을 92℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 침전하도록 두고 저부의 수성상을 제거하였다. 각각 140 ml의 물로 유기상을 세 번 세척하였고, 매번 교반, 침전 및 따뤄내는 조작 동안에 90℃ 이상으로 가열하였다. 증류 포트에 약 180 ml의 크실렌을 남기고, 대기압에서 증류에 의해 크실렌 용매의 일부를 제거하였다. 용액을 40℃로 냉각시키고, 헵탄 (400 ml)을 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 18시간 동안 저장하여 액체/고체 슬러리를 제공하였다. 흡인 여과하여 고체를 수집하고 헵탄 (400 ml)으로 세척하였다. 진공 (1 mmHg, 0.13 kPa), 실온하에서 고체를 건조시켜 백색 분말 (179.16 g, 0.39 mol, 91%)로서 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐) 부탄온을 생성하였다.
단계 3: 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐) 부탄올
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐) 부탄온 (22.78 ml, 50 mmol)을 에탄올/물 (126 ml, 90/10) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 환류하에서 교반시키고 가열하였다. 수소화붕소나트륨 (12%, 24.4 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 (40%)을 첨가하였다. 추가의 물 (10 ml)로 헹구었다. 첨가가 완료된 후 추가로 25분 동안 환류하에서 가열하였다. 물 (84 g)을 환류 용액에 첨가하였다. 혼합물이 실온에서 서서히 냉각되도록 하였다. 흡인 여과에 의해 백색 고체를 수집하고 실온에서 물 (60 ml) 및 92℃에서 물 (115 ml)로 여과 케이크를 세척하였다. 고체를 3일간 공기중에 노출시켜 건조하여 21.76 g을 생성하였다. 생성 화합물 (21.00 g)을 에탄올 및 물의 용액 (150 ml, 90/10)이 든 엘렌메이어 플라스크에 담았다. 용액을 환류하에서 가열한 다음 세로 홈이 있는 여과지를 통해 고온 폴리시 여과하였다. 여과지를 고온 에탄올 수 (25 ml, 90/10)로 세척하였다. 여액을 합하고 500 ml 단일 목, 둥근 바닥의 플라스크에 옮겼다. 환류하에서 가열하였다. 물 (36 ml)을 첨가하여 다소의 고체를 얻었다. 무수 에탄올 (30 ml)을 환류 혼합물에 첨가하여 대부분의 고체를 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록한 다음 얼음/물 욕조 온도에 두었다. 흡인 여과하여 생성된 백색 고체를 수집하고, 에탄올/물 (20 ml, 50/50)로 여과 케이크를 세척한 다음 차가운 에탄올/물 (24 ml, 50/50)로 세척하였다. 고체를 밤새 공기에 노출시켜 17.50 g (77%)의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐) 부탄올을 생성하였다.
실시예 8
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소-프로필-3-히드록시페닐) 부탄올은 큐멘 대신 출발 물질로서 3-이소프로필 페놀을 사용한 것을 제외하고 위에 기재된 실시예 7에 따라 당업계의 숙련자들에 의해 제조될 수 있다. 히드록시기는 보호될 수 있고, 더욱 바람직하게는 -o-메톡시 메틸기가 사용된다.
3-이소프로필 페놀은 시판되고 있다.
본 발명의 화합물은 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,129호 및 1981년 3월 3일에 허여된 미국 특허 제4,254,130호에 보다 상세히 기재된 항히스타민제, 항알러지제 및 기관지 확장제로서 사용될 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정되는, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그들 자체로도 효과적인 반면, 안정성, 결정화의 용이함, 용해도 증가 등의 목적을 위해 그들의 제약상 허용되는 산부가염의 형태로 제제화되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 또는 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 복강내와 같이 비경구적으로 투여되거나, 비강내 적하 또는 코, 목 및 기관지와 같은 점막에 스프레이 또는 건조 분말 형태로 본 발명의 화합물의 작은 입자를 함유하는 에어로졸 스프레이로 도포함으로써 투여될 수 있다. 제제의 제조에 있어서 당업계의 숙련자는 선택된 화합물의 구체적인 특성, 치료받기 위한 질병, 질병의 단계 및 다른 관련 환경에 의존하는 적합한 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 젤라틴 캡슐에 봉해지거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 요법 투여를 위해, 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨퍼, 껌 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유하여야 하지만, 특정 형태에 의존하여 다양할 수 있고 편리하게는 4% 내지 약 70 중량%일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적절한 투여량을 얻도록하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구용 투여 단위 형태가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 300 mg 함유하도록 제조된다.
또한 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 아래의 보조약들을 하나 이상 함유할 수 있다. 보조약은 미정질 셀룰로스, 껌 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알진산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 글라이던트 (glidant), 수크로스 또는 첨가될 수 있는 삭카린과 같은 감미제 또는 박하, 살리실산메틸 또는 오렌지향과 같은 향미제 등이 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 위 유형의 물질에 덧붙여, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체가 포함될 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 코팅과 같은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 다른 장용성 코팅제로 코팅될 수 있다. 본 발명의 화합물에 덧붙여, 시럽은 감미제로서 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 이들 다양한 조성물의 제조에 사용된 물질은 제약상 순수하고 사용되는 양에서 비독성이어야 한다.
국소적인 투여를 포함하는 비경구적 치료용 투여의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액으로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하지만, 0.1 내지 약 50 중량%의 사이에서 다양할 수 있다. 그러한 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적절한 투여량을 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구용 투여 단위가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 100 mg 함유하도록 하기 위해 제조된다.
또한 용액 또는 현탁액은 하나 이상의 아래 보조약을 포함할 수 있다. 보조제로는 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석액, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 살균제, 아스코르빈산 또는 아황산수소나트륨과 같은 산화방지제, 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 착화제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 강직성을 조정하는 시약등이 있다. 비경구용 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 투여량 바이알에 포장될 수 있다.
투여되는 화학식 (I)의 신규 화합물의 양은 환자 및 투여 방식에 다양하게 의존할 것이고 어떤 유효량이 될 수 있다. 신규 화합물의 양은 원하는 효과를 성취하기 위해 하루에 환자의 체중 kg 당 약 0.01 내지 60 mg의 유효량을 투여 단위로 제공하도록 광범위하게 다양할 수 있다. 예를 들어 원하는 항히스타민, 항알러지 및 기관지 확장제 효과는 하루에 1 내지 4회 취하는 1 내지 200 mg의 신규 화합물을 함유하는 정제와 같은 단위 투여 형태를 섭취함으로써 얻을 수 있다.
에어로졸로서의 용도를 위해 용액 또는 현탁액내의 본 발명의 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 필요하거나 원할 경우 유용한 보조약과 함께 압축된 에어로졸 용기에 포장될 수 있다. 또한 화합물은 연무기 또는 분무기와 같은 비압축된 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 '환자'는 온혈 동물, 조류, 및 예를 들어 사람, 고양이, 개, 말, 면양, 소, 돼지, 양, 쥐, 생쥐 및 기니아 피그와 같은 포유 동물을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 불활성 담체와 혼합되거나 연합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들어 분석 표준, 대량 수송물 제조용의 편리한 수단 또는 제약 조성물로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물의 분석 가능한 양은 당업계의 숙련자들에게 공지되고 인식된 표준 분석 절차 및 기술에 의해 쉽게 측정 가능한 양이다.
화학식 (I)의 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 75%로 다양할 것이다. 불활성 담체는 화학식 (I)의 화합물을 분해시키지 않거나 화학식 (I)의 화합물과 공유적으로 반응하는 어떤 물질도 될 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 물, 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피에 유용한 것들과 같은 수성 완충액, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합되거나 연합된 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 유효량은 환자에게 단일 또는 다중 투여 단위 투여시 그러한 처치를 하지 않았을 때 기대되지 않았던, 목적한 항히스타민, 항알러지 또는 기관지 확장제 효과를 제공하는 효과가 있는 양을 일컫는다.
항알러지 유효량, 또는 항히스타민 유효량과 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 당업계의 숙련자인 진단 전문 주치의에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해, 그리고 유사 환경하에서 얻은 관찰 결과에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 유효량 또는 투여량의 결정에서, 포유 동물의 종, 그의 크기, 나이 및 일반적인 건강 상태, 개별 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생물학적 이용 효능 특성, 선택된 투여체제, 부수적인 투약의 사용, 및 다른 관련 환경을 포함하지만 이들에 제한되지 않는, 다수의 요인들이 진단 전문 주치의에 의해 고려된다.
환자를 치료한다는 것은 환자의 질병 또는 증상을 예방하거나 호전시키는 것을 의미한다.
대부분의 화합물군이 치료제로서 적합하거나 사용될 수 있는 것이 사실이지만, 특정 하부 부류 및 특정 구체적인 화합물이 다른 것들에 비해 더욱 바람직하다. 이 경우에, A가 H인 것이 바람직하고, A가 H이고 R1이 -CH3또는 -COOH인 것이 더욱 바람직하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물, 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 혼합물 또는 제약상 허용 가능한 그의 염.
    상기 식에서, R1은 -CH3, -CH2OH -COOH 또는 -COO-(C1-6)알킬이고, A는 수소 또는 히드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 OH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 -CH2OH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 -COOH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 -COO-(C1-6)알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 -COO-(C1-3)알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시-부틸]-α-메틸페닐 아세트산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 에틸-4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-메틸페닐 아세테이트인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-2-메틸페네틸 알콜인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-(4-이소프로필페닐) 부탄올인 화합물.
  13. 1종 이상의 불활성 담체와 혼합되거나 연합된 제1항의 화합물의 분석 가능한 양을 포함하는 조성물.
  14. 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합되거나 연합된 제1항의 화합물의 항알러지 유효량을 포함하는 제약 조성물.
  15. 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합되거나 연합된 제1항의 화합물의 항히스타민 유효량을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항의 화합물의 항알러지 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알러지 반응의 치료 방법.
  17. 제1항의 화합물의 항히스타민 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알러지 반응의 치료 방법.
  18. 의약으로서 사용되기 위한 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 항알러지 유효 화합물로서 사용되기 위한 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 항히스타민 유효 화합물로서 사용되기 위한 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 알러지 반응의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 하기 화학식
    의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식
    (상기 식에서, R1은 -CH3, -CH2OH -COOH 또는 -COO-(C1-6)알킬이고, A는 수소 또는 히드록시임)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 혼합물 또는 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법.
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