TW412527B - Novel 4-diphenylmethyl piperidine derivatives - Google Patents

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等85105337號專利申請案 - 中文說^民國87年5月呈

五:發明説5ΤΤ7Ϊ «I 官能基之保護基包括醚類•諸如甲醚，環己醚，異丙醚， 第三丁醚，或甲氧甲醚，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基， 2 —苯基氫矽基乙醚，〇 —硝基苄醚，三甲基甲矽烷醚， 第三丁基二苯基甲矽烷醚，三苄基甲矽烷醚，異丙基二甲 基甲矽烷醚，第三丁基二甲基甲矽烷醚，第三丁基二苯基 甲矽烷醚，三笮基甲矽烷醚，三異丙基甲矽烷醚；及酯類 ，諸如乙酸酯，乙醯丙酸酯（CH3C0 ch2ch2c〇2 -)，特戊酸酯（（CH3)3C02—)，苄酸酯，2， 4，6 —三甲笮酸酯（wesitoate)，碳酸甲酯，碳酸對 硝基苯酯，碳酸對硝基笮酯•硫代碳酸S -苄酯及N-苯 基胺甲酸酯，次膦酸酯，諸如二甲基膦酸酯（ CH3)2P (◦)0_)，磺酸酯，諸如甲基磺酸酯或甲 磺酸酯（―◦ s 〇2CH3)或甲苯磺酸酯或甲苯磺酸酯（ -0S02CeH4-P-CH3)。 經濟部中央標隼扃負工消费合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填嘴本頁} 結構（4)之4 (2，2 -二苯基）哌啶甲醇係一般 熟習此技藝者可輕易獲得者，如1 9 8 1年3月3日美國 專利第4，254 * 129號，1981年3月3曰之美 國專利第4，254，130號，1 981年4月25日 美國專利第4，285 ，958號及1985年10月 29日日美國專利第4 ，550，1 16號所述者。 式（2)之衍生物係一般熟習此技藝者可輕易得到或 可輕易製備者。 或者，一般熟習此技藝者可使用1 9 9 3年1 0月 28日公告之PCT申請案W〇 93/21 1 56或 本紙乐尺度適用中國國家標皁（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）1c 412527 at ---B2_-_ 五、發明説明（i ) 發明背景 本發明有.關一種新穎之二苯基甲基哌啶衍生物。本發 明特別有關一種4 一二苯基甲基哌啶基丁醇衍生物，其可 充作抗組織胺，抗過敏劑及枝氣管擴張劑。 發明簡述 本發明特別有關一種式（I)之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --Η ch3 其中 Ri 爲一CH3，一CH20H，一 COOH 或 —COO — (Ci— C6)焼基： A爲氫或羥基， 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 其立體異構物，鏡像異構物，消旋混合物或其藥學上可接 受鹽。 本發明另外提供一種於需治療之患者體內治療過敏反 應之方法，其包括使該患者投服有效抗過敏或抗組織胺之 量之式（I )化合物。 本發明使用： (a ) '烷基^一辭意指單價基團（_R)。包括具 有所示之碳原子數之直鏈或支鏈飽和脂族烴基部分。例如 本纸張尺度適用t國國家榡芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ! ~~ 412527 A7 B7五、發明説明（20 ) —羥丁某]_α —甲某苯某乙酸

經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ COOH —Η ch3 將乙酸乙酯4 一〔4 一〔4-(羥基二苯甲基）一1 -哌啶基〕-1—氧丁基〕-1-2 —甲苯酯（6. 00 g，10. 5mmoJ2)添加於甲醇（30me) ，50 %氫氧化鈉水溶液（4. 3 0 g 1 5 3 . 8mm〇i2)及 水（3. 5g)之溶液•加熱回流1. 75小時。藉添加 水（6mi2)將形成之固體溶解。反應冷卻至4 1°C，並 添加硼氫化鈉（0· 22g，5. 82mm〇i) *反應 於40°C下攪拌1. 8 3小時。於溶液中添加丙酮（ 1. 6 5 m 5 * 2 2 . 5 m m ο ί )，並於 40 °C 攪拌 0. 5小時，及於室溫下攪拌過夜。溶液加熱至32 °C， 添加37%鹽酸水溶液（6. 66g，67. 6 m m o J2 )及 5% 鹽酸水溶液（7. l〇g，9. 7 m m 〇 i?)， 以將溶液pH降低至2. 0。 添加水（24g)，形成之溶液加熱至37 °C。溶液 緩緩冷卻至一 20 °C，抽氣過濾收集固體。以冷水（1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2S>7公釐） I--------------,π------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 412527 ----- —___ 五、發明説明（

Ci^ 6烷基〃意指具有由1個至6個碳原子之飽和直 或 ％ 。基 鏈基} 丁 支 此 甲 子 原 碳 個 4 至 個 3 ， 戊 I 1 至基， ) 有個甲基 .，ο 具 1 括丁等 ί 佳有包三基 C 較具圍第丁 I ， 佳範，一稱 基更之基 2 名 烴而彙丁 一 } 鏈，辭異基 b

C 烷 4 基 烷 正 3 f f 基 2 丙， 1-異基 C ， 己 ，基 ， ί 丙基 子正戊 原，異 碳基， 個乙基 羰 之 式 下 具 指 意 - ο C I 或 基 ο: ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 辭彙一 C 00R包括彼等烷氧羰基部分，其中R爲Η 或Cl 6烷基部分或較佳Cb 3烷基部分，包括例如甲氧裁 基，乙氧羰基，第三丁氧羰基等。亦已知其中R非Η之烷 氧羰基意指酯： (c )哌啶基意指具下式之化合物： 4 < d )辭彙"鹵基^意指鹵素原子，諸如氟原子，氯 原子或溴原子，或礙原子。 1 , "藥學上可接受鹽—辭包括藉與酸反應而衍生之酸 加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸，及有機 幾酸，諸如乙酸，丙酸，乙醇酸，順丁烯二酸，酒石酸， 棒檬酸，水楊酸，2 -乙醯氧苄酸或有機磺酸，諸如甲烷 本紙張尺度適用令國國家標準{ CNS ) A4规格（210X297公釐） 412&27 A7 B7 五、發明説明（21 ) 丨補充 本 mi?)洗滌濾渣，於52°C真空下f燥7。分蘧，得到4 —〔4_〔4—(經基二苯甲基）_1—呢陡基〕—1 一 8 一锖先聞讀背面之泣意事項存填寫本筲} 氧丁基〕一 2 —甲苯基乙酸水合物之白色固體（ g) *將所製之水合物（5. OOg)添加於丙酮（15 mi)與水（〇. 56g)之溶液中《混合物於室溫下攪 拌至幾乎所有固體皆溶解。藉抽氣經助濾劑過濾溶液，得 到澄清溶液，並以丙酮淋洗。使用丙酮（1 3 m又）將濾液移入單頸圓底燒瓶中。攪拌並回流加熱。緩 緩添加乙酸乙酯（3 Omii )於回流溶液中，添加1 2 m j?乙酸乙酯後•出現第二個液相《於室溫下攪拌液體/ 液體混合物過夜。混合物於回流下再加熱1小時，並冷卻 至4 0°C。藉吸量管去除上清溶劑相》添加新鮮芮酮（ 3 0 m 5 )，溶液於回流下加熱*以45分鐘時間，將乙 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製， 酸乙酯（3 Otnp )添加回流溶液中。藉刮勺刮碎固體* 形成漿液於回流下再加熱1小時，並冷卻至室溫。抽氣過 濾收集固體，以乙酸乙酯（1 OmJ?)洗滌濾渣。於5 5 °C真空爐中乾燥濾渣，並於通風情況下乾燥過夜*得到無 水之4 —〔4 —〔4—(羥基二苯甲基）—1—哌啶基〕 _1 一羥丁基〕—甲基苯基乙酸之白色固體（ 3 - 0 9 g，6 3 % )。 窗施例3 4 —「4 —「4—(羥二苯甲某）—1 一哌啶基〕—1 — 羥丁某1 —2 —申甚苯某乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2il7公釐） -24 - Λ J - V (ί412527 A7 B7 經濟部中央樓準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 磺酸，4 -甲苯磺酸及某磺酸。當然亦可採用醫薬界所熟 知之其他酸。.而*藥學上可接受之鹽〃一辭亦可包括水合 物。 式（I )化合物之立體異構物爲此等化合物中，唯有 其原子於空間中之取向不同之所有異構物之通稱。包括幾 何（順式/反式）異構物，及具有多於一個之對掌中心而 彼此非鏡像之異構物（非鏡像物或非鏡像異構物）。辭彙 \鏡像異構物^意指兩個彼此爲鏡像，但不相同而不可重 叠之立體異構物。"對掌中心*意指鍵結四個不同基團之 碳原子。R/S命名之用法係如生物化學命名法，Eur.J. B i 〇 c h e m 1 3 8 : 9 - 3 7 ( 1 9 8 4 )之 I U P A C - I U B J 〇 i n t C ◦ m ιϊι i s s i ο η 所述。.對掌性物質可含有等量之R及S異構物，此時稱爲 消旋混合物'，或可能含有非等量之R及S —異構物， 此時稱爲^消旋光性〃或 '非消旋混合物# 。混合物可藉 技藝界所熟知之習用標準方法離析或單離，例如於對掌性 靜態相上層析分離，使用旋光性酯，藉著用於該目的之試 劑形成加成鹽而分部結晶，如 >鏡像異構物，消旋物，及 離析 # ，J· Jacques, A. Cellet,及 S.H.Wilen, Wiloy ( 1981)所述，酶催性離析等。立體異構物離析係於免間物 ，或式（I )最終產物上進行。' 離析〃一辭意指將消旋 混合物分離成旋光性成份。此外，鏡像異構物可利用一般 熟習此技藝者所熟知之立體選擇性或非對稱合成法製備。 '立體選擇性'或"非對稱^意指製造旋光性產物之能力 ----------Λ------訂------^ - - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4规格（210Χ297公釐> 41^527 A7 B7 五、發明説明（22 )

4-〔4-〔4-(羥基二苯甲基）一1—哌啶基〕 一 1 —經丁基〕一 α —甲基苯基乙酸乙醋（4mm 〇芡） 於四氫呋喃（5 Om$ )中之懸浮液，於氮氣氛攪拌下， 緩緩添加於氫化鋰鋁（1 8mmoj?)於四氫呋喃（60 )中之懸浮液中，攪拌混合物。並回流加熱約3小時 ，並添加四氫呋喃（3 0 m )。加熱回流4小時，並放 置過夜（約1 6小時）。混合物於氮氣氛下攪拌，並小心 添加水（2m又），隨後添加氫氧化鈉水溶液（10%， 2 m )，水（2m$)及硫酸鈉（4g)。混合物溫至 5 0 — 5 5 °C並攪拌4 5分鐘|過濾並以四氫呋喃洗滌該 固體及物質。於真空下結合濾液，並於真空下蒸發*殘留 (請先閱讀背面之注意事磺再填寫本頁)

11T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 晶基 結啶 再哌 醇 I 乙 1 由| 物} 4 yL ί 4 生 產 基 羥 4 例 施 實 6 和 41 4 某 甲 苯 某 丁 羥 4 4 2 基 -甲醇 苯乙 二基 基苯 羥基 C 甲 基 啶 哌 酯 乙 某 苯 羥 - 3 I 某 甲 I 2 基 甲 苯 基 啶 呃 準 標 家 國 國 I中 i用 i適 度 尺 張 紙

Ns 一釐 公 97 412527 at B7 五、發明説明（4 ) 已知式（I )化合物可存有各式各樣之立體異構結構 。另外已知本發明化合物包括具有各種結構及立體異構之 構型之式（I )化合物，或爲異構物混合物形式。 本發明化合物可藉各種方式製備，而某些本發明化合 物則用於製備其他本發明化合物。 式（I )化合物可由一般熟習此技藝者，使用詳述於 以下文件之方法合成，如1 9 8 1年3月3日所申請之美 國專利第4 ，254 ，129號及1 981年3月3曰申 請之美國專利第4 ，2 5 4，1 3 0號，在此供作參考。 ---------士衣— - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1T- -1 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印装 本紙張尺度通用t國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 五、發明説明（31 A7 B7

IfTETi補充_ 經滴部中央標準局貝工消費合作社印3Ϊ 以氣溶膠形式使用時，溶液或懸浮液形式之本發明化 合物可與適當之推進劑一起包裝於加壓氣溶膠容器中，例 如煙推進劑，諸如丙烷，丁烷或異丁烷，可能需要或期望 —般之佐劑。化合物亦可於諸如噴霧器或霧化器中以非加 壓形式用藥。 本發明所用之患者一詞意指溫血動物，鳥類，及晡乳 類，例如人類、貓、犬、馬、羊、牛、豬、小羊、大白鼠 、小白鼠及天竺鼠。 另一個具體實例中，本發明提供一種包含式（I )化 合物且摻合或結合一種或多種惰性載體之組成物。此等組 成物可充作例如檢定標準，充作散裝運送之簡便方式*或 充作藥學組成物。可檢定之式（I )化合物含量係可藉一 般熟習此技藝者可藉標準檢定方法及技術輕易測定者。 式（I)化合物之可檢定量通常係組成物重量之由約 0. 001%至約75%=惰性載體爲任何一種不降解或 與式（I )化合物共價地反應之物質。適當惰性載體實例 有水；含水之緩衝劑，諸如一般可用於高效液體層析（ HPLC)者；有機溶劑；諸如乙腈、乙酸乙酯、己烷等 :及藥學上可接受之載體或輔劑。 本發明特別提供一種藥學組成物，其包含有效量之式 (I )化合物*且與一或多種藥學上可接受之載體或輔劑 捧合或結合。 式（I)化合物之有效量意指在使患者單劑或多劑用 藥時*可有效地提供超越在不治療時所預期者之抗組織 ^---------,------1T------.^- (請先s讀背面之注意事項再填商本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 412527 A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中失標準局員工消费合作社印裝

步驟A :弗萊德一克弗時（Friedel Crafts)醯化；步驟 B:烷基化；步驟C:還原。 本紙張尺度適用中國圉家#率（CNS ) Α4说格（210 X 2?7公釐） , -¾衣 訂 】 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印袋 412527 A7 ____ B7五、發明説明（6 ) 示意圖1 逋常，式；（I )化合物（其中尺1爲一ch3， —COOH，或一coo -（ Ci-6烷基）可根據通用示 意圖1合成。 步驟A 具有結構（3 )之ω —鹵基苯基丁酮衍生物（其中z 爲氫，羥基或經保護之羥基）係適當之式（2 )苯基衍生 物（其中Ζ爲氫，羥基或經保護之羥基）與適當之結構（ 6 )齒基一（CH2) 3— C ( = 0) — Β ω — _ 基化合 物（其中Β爲鹵基或羥基，鹵基爲Cj2，Br或I ，此者 係技藝界已知者或可藉技藝界熟知之方法製備），於弗萊 德-克弗特醯化之一般條件下反應而製備，如於 Metho-den der Organischen Chemie (H0uden - Wey1,V I I/2 a Te- ns([nterscience, New York, 1 963 -1 964 )中所揭示，在 此供作參考。反應最常在諸如二氯甲烷，二氯乙烷，四氯 乙烷，氯苯，硝基甲烷，1一硝基丙烷，二乙醚，乙腈， 正己烷或二硫化碳之溶劑中，或不使用任何溶劑，而於諸 如氯化鐵，碘，氯化鋅，氯化鋁及鐵之適當路易士酸存在 下進行。最佳係使用二氯甲烷充作溶劑，且氯化鋁或氯化 鐵充作觸媒而進行反應。反應時間於由1/2小時至2 5 小時間變化，較佳4至1 0小時，而反應溫度則於由 —1 5 °C至1 〇 〇 eC間變化，較佳由_ 1 0 °C至2 0 °C。 ---------東------訂------峰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 本紙張尺度通用中國a家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 經濟部中夾標準局員工消費合作社印裝 412527 A7 B7_五、發明説明（7 ) 對應之結構（3 )_ ω -鹵基苯基丁酮衍生物係藉水性驟冷 ，之後如技藝.界已知般地萃取，而由反應區回收。結構（ 3 )之ω —鹵基苯基丁酮衍生物可藉技藝熟知之方法純化 ，諸如結晶及/或蒸餾。 步驟Β 式（5 )之二苯基甲基哌啶氧丁基衍生物係使用式（ • 3 )之ω —鹵烷基苯基丁酮衍生物（其中鹵基爲Ci， Br或I ，且Z爲氫或羥基或經保護之羥基）將式（4 ) 之4 (2，2 —二苯基）哌啶甲醇烷基化而製得，如美國 事利第4，2 5 4，1 3 0號所述。烷基化反應係於適當 溶劑中，較佳於適當非親核性鹸存在下，且選擇性地於催 化量之碘源（諸如碘化鉀或碘化鈉）存在下進行。反應時 間係於由約4至1 2 0小時內變化，而反應溫度則於由約 4 0 1至溶劑回流溫度內變化。適於烷基化反應之溶劑包 括醇溶劑，諸如甲醇，乙醇，異丙醇，或正丁酵；酮溶劑 ，諸如環己酮，甲基異丁酮；徑溶劑，諸如苯，甲苯或二 甲苯：鹵化烴，諸如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲醯胺。更 佳使用水與烴溶劑（諸如二甲苯）之混合物。適用於烷基 化反應之非親核性鹼包括無機鹸，例如碳酸鈉，碳酸鉀或 碳酸氫鉀，或有機鹼，諸如三烷基胺，例如三乙胺或吡啶 ，或可使用過量之式（4 ) 4 ( 2 ，2-二苯基）11艰啶甲 酮。 所期望之式（I )化合物可藉著將所製之酮（5 )還 本紙浪尺度適用t國國家棣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)'~~' * 10 - ----------1 在------IT------^ - - (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 412527 A7 A7 _B7 _五、發明説明（8 ) 原而於單一步驟中製備，或藉著將酮（5 )還原後進行鹼 水解而分兩步.驟內製備，或藉著進行鹼水解後將酮（5 ) 還原而分兩步驟製備，如美國專利第4，2 8 5，9 5 7 號所揭示，端視所期望之化合物及所採用之還原劑而定。 例如，適當之結構（5 )二苯基甲基哌啶氧丁基衍生 物（其中尺：爲―CH3或一C00 -（Ci-6烷基）使用 例如適當還原劑（諸如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰硼氫化鈉 ，或硼氫化四甲銨）還原時，係於諸如甲醇，乙醇，異丙 醇或正丁醇之低級醇溶劑中，或於含水之低級醇溶液中， 於由約0 °c至溶劑回流溫度之溫度範圍內進行，應反時間 則由約1 / 2小時至8小時。較佳反應係使用硼氫化鈉或 硼氫化鉀充作還原劑，於氫氧化鈉存在下，於諸如甲醇或 乙醇之醇水溶液中進行。其他適當之還原劑有例如第三丁 基鋁氫化鋰及氫化二異丁基鋰。此等還原反應係於由約0 °C至溶劑回流溫度之範圔內的溫度下，於適當溶劑二乙醚 ，四氫呋喃或二噁烷中進行，反應時間則係由約1 / 2小 時至8小時。 催化還原亦可用於由適當之結構（5 )二苯基甲基哌 啶氧丁基衍生物（其中R:爲一 CH3或—C00 -（ Ci-6烷基））製備適當之結構（I )二苯基甲基哌啶衍 生物（其中1^爲一(：1^或_C00 — (C^6烷基）） ，其係於諸如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇之低級醇或乙 酸或其含水之混合物中，於諸如Raney鎳，鈀，鉑或姥 觸媒之適當觸媒存在下，使用氫氣進行，或於異丙醇中利j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ 1(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412527 A7 經濟部中夹揉準局員工消费合作杜印裝 _____B7_五、發明説明（9 ) 用異丙醇鋁進行。 使用硼氬化鈉或硼氫化鉀進行之還原，較其中尺1爲 -CH3或_C00 — (Ci-6烷基）之結構（I )二苯甲 基哌啶衍生物之催化還原爲佳。 此外，適當之結構（5 )二苯基甲基哌啶氧丁基衍生 物（其中尺1爲一（：只3或一C00 —（Ci-6烷基〉）使 用例如（+ )或（一）—B —氯基二異松莰苯基硼烷進行 之對掌性還原，產生對應之結構（I) (R>或（S) — 二苯基甲基哌啶衍生物（其中Ri爲一 CH3或— COO — 烷基））。其他適當之對掌性還原劑有（R)及（ S ) — 氧雜氮雜伯若定（oxazaborolidine) /BH3，9· —0 — ( 1 ，2.: 5，6 —二—0 — isopropylidine— 2 一 D -呋喃葡糖基> _9_硼酸基雙環〔3，3，1〕壬 烷鉀，（R)及（S) — B — 3 —蒎烷基一9_硼雜雙環 〔3. 3. 1〕壬烷，NB— Enantride，氫化鋰（R) _〈 + )及（S) —（一）_2 , 2 —二徑基—1 ， 一雙棻基烷氧基鋁：（R)-( + )及（S) — (-) — 2 ， 2 二羥基一 6 ， 6 二甲基聯苯基硼烷- 胺錯合物，三〔〔（1S，2S，5R) — 2_異丙基-5_甲基環—己一1_基〕甲基〕鋁，氯化〔〔（1R， 3R)—2，2 -二甲基雙環〔2. 2 . 1〕庚-3-基 ]甲基〕鈹，（R> — B INAP —釕錯合物/Hz及6 ，6 雙（二苯膦基）一3 ，3 — — 二甲氧一2，2 一 ，4 ，4 , 一四甲基一 1 ，1 - 一聯苯。 ----「-----A------,玎------4 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國圏家操準（CNS) A4規格（2l〇X2iJ7公釐） 12 412527 A7 _____^_ _____ '五、發明説明（10) 其中尺工爲一COO — (Cx-e烷基）之化合物可藉無 機鹸處理而水解，產生對應之式（I )二苯基甲基哌啶衍 生物，其中Ri. — COOH。 ， 例如，可如技藝界已知般地，使用適當之非親核性鹸 達成，諸如於甲醇中之甲醇鈉。其他於技藝界中已知用於 酯切除之方法包括於甲醇中之碳酸鉀，氨之甲醇溶液，碳 酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鎂，氫氧 化鈉/於甲醇中之吡啶，於乙醇中之氛化鉀及於含水醇中 之氫氧化鈉，而氫氧化鉀較佳。反應一般係於諸如甲醇， 乙醇，異丙醇，正丁醇，2 —乙氧乙醇或乙二醇之含水低 級醇或吡啶中，於由室溫至溶劑回流溫度之範圍內的溫度 下進行。而反應時間係爲約1/2小時至1 0 0小時。 式（2 )之二苯基甲基哌啶衍生物（其中Ri爲一 CH2〇H)可藉使對應之衍生物（其中Ri爲一COOH 或—COO —（Cpe烷基）還原而製備。 經濟部+央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，適當之結構（5 )二苯基甲基哌啶氧丁基衍生 物（其中R1爲一CH20H)使用例如諸如氫化鹿鋁或二 硼烷之適當還原劑所進行之還原，係於諸如例如二乙醚， 四氫呋喃或二噁烷之醚類溶劑中，於由約0°C至溶劑回流 溫度之範圍內的溫度下進行，而反應時間約1/2小時至 8小時。 此外，式（I )二苯基甲基哌啶衍生物之個別（R) 及（S )異構物可藉一般熟習此技藝者所熟知之技術及方 法製備。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） n。 412527 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（11) 例如，式（I )二苯基甲基呢啶衍生物之（R)及（ S )異構物之.混合物可進行對掌性層析’產生對應個別之 式（I) (R) -二苯基甲基哌啶衍生物及式（ί)之（ S )—二苯基甲基哌啶衍生物。 此外，式（5〉之二苯基甲基哌啶氧丁基衍生物之個 別（R )及（S )異構物及式（2 )之二苯基甲基哌啶衍 生物可藉熟習此技藝者所熟知之技術及方法製備’如^鏡 像異構物，消旋物，及離析’，Jacques, Collet and filers Wiley(1981)所述。 此等方法中之一種包括使式（I )二苯基甲基哌啶衍 生物之（R )及（S )異構物之混合物與適當之對掌性酸 反應，產生對應之非鏡像異構酸加成鹽之混合物。個別之 結構（I )二苯基甲基哌啶化合物之（R > —對掌性酸加 成鹽及結構（I )二苯基甲基哌啶化合物之（S )_對掌 性酸加成鹽係藉再結晶得到，而個別之結構（I )對掌性 (R)—二苯基甲基哌啶化合物及結構（I )對掌性（S )_二苯基甲基哌啶化合物，係使個別之結構（I )二苯 基甲基哌啶化合物之（R )對掌性酸加成鹽及結構（I ) 之二苯基甲基哌啶化合物之（S )—對掌性酸加成鹽接受 鹼之作用，而由酸加成複合物釋除哌啶氮。適當之對掌性 酸實例有酒石酸（+ ) ，（―），〇 ，〇 / _二笮醯酒石 酸（+ ) ， ( - ) ，〇，〇 / —二對甲苯基酒石酸（+ ) ，（—），2-硝基酒石胺酸（2 - nitro-tartraniH-ic acid) ( + )，（_)，扁桃酸（ + )，（―），蘋 I----.------文------訂------味 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 412527 A7 B7 經濟部中夹樣_扃負工消費合作社印製 五、發明説明（ 12) 1 ] 果 酸 ( + ) ( 一 ) 9 2 — 苯 氧 基 丙酸 ( + ) ， 氫 化 阿 托 1 1 酸 ( + ) L — ) 9 N — 乙 醯 白 胺 酸（ — ) ( + ) ? N 1 1 一 ( 2 一 甲 基 笮 基 ) 琥 珀 醯 亞 胺 ( + ) > ( — ) ， N 一 ( y-r% 1 I 請 1 I 2 — 甲 基 基 ) 酞 酸 ( + ) 9 ( — )， 樟 腦 — 1 0 — 磺 酸 先 鬩 [ | 讀 1 1 ( + ) ϊ 3 一 溴 — 樟 腦 一 9 — 磺 酸 (+ ) ( 一 ) 1 樟 腦 背 I 之 1 一 3 — 磺 酸 ( + ) 9 奎 尼 酸 ( + ) > ( _ ) _. — 0 — 亞 注 意 1 事 1 異 丙 基 一 2 — 氧 基 — L — 古 羅 糖 酸 (— ) ϊ 拉 沙 羅 西 ( 項 再 1 填 1 La s a 1 〇 c i d ) (- 1 1 L -聯某基- 2 ， 1 -磷 寫 本 ▲ I 酸 { + ) ( 一 ) 9 膽 留 焼 酮 磺 酸 0 頁 1 ! 此 外 式 ( I ) 二 苯 基 甲 基 哌 啶衍 生 Λ.ί - 物 之 個 別 ( R ) 1 1 及 ( S ) 異 構 物 可 藉 使 式 ( I ) 二 苯基 甲 基 哌 啶 衍 生 物 之 1 1 ( R ) 及 ( S ) 異 構 物 之 混 合 物 與 適當 之有 機 對 掌 性 酸 反 訂 1 應 > 產 生 對應 之 非 鏡 像 異 構酸 酯 之 混合 物 0 結構 ( I ) 之 1 I ( R ) — 二 苯 基 甲 基 哌 淀 化 合 物 之 對掌 性 酯 及 結 構 ( I ) 1 1 1 ( S ) 二 苯 基 甲 基 哌 淀 化 合物 之 對掌 性 醋 個 別 係 藉 再 結 I 1 味 晶 或 層 析 得 到 結 構 ( I ) 對 掌 性 (R ) — 二 苯 基 甲 基 哌 1 陡 化 合 物 及 結 構 ( I ) 對 掌 性 ( S )— 二 苯 基 甲 基 呢啶 化 ! 合 物 9 個 別 係 使 結 構 ( I ) 之 ( R )_ 二 苯 基 甲 基 哌 B定 化 1 1 合 物 之 對 掌 性 酯 及 結 構 ( I ) ( S )一 二 苯 基 甲 基 哌 淀 化 1 I 合物 之 對 掌 性 酯 進 行 水 解 處 理 而 製 得0 1 1 已 知 本 發 明 所 述 化 合 物 中 之 各 羥基 係 選 擇 性 地 經 保 護 1 1 或 不 經 保 護 0 適 當 保 護 基 之 選 擇 及 使用 係 ~. 般 熟 習 此 技 藝 1 1 者 所 熟 知 者 f 如 有 機 化 學 中 之 保 護基 # 9 Th e 〇 do r a .W 1 1 Gr ee n e i U 1 e y( 1981 )， 在此供作參考。 例如， 適於羥基 1 1 本紙張反度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 等85105337號專利申請案 - 中文說^民國87年5月呈

五:發明説5ΤΤ7Ϊ «I 官能基之保護基包括醚類•諸如甲醚，環己醚，異丙醚， 第三丁醚，或甲氧甲醚，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基， 2 —苯基氫矽基乙醚，〇 —硝基苄醚，三甲基甲矽烷醚， 第三丁基二苯基甲矽烷醚，三苄基甲矽烷醚，異丙基二甲 基甲矽烷醚，第三丁基二甲基甲矽烷醚，第三丁基二苯基 甲矽烷醚，三笮基甲矽烷醚，三異丙基甲矽烷醚；及酯類 ，諸如乙酸酯，乙醯丙酸酯（CH3C0 ch2ch2c〇2 -)，特戊酸酯（（CH3)3C02—)，苄酸酯，2， 4，6 —三甲笮酸酯（wesitoate)，碳酸甲酯，碳酸對 硝基苯酯，碳酸對硝基笮酯•硫代碳酸S -苄酯及N-苯 基胺甲酸酯，次膦酸酯，諸如二甲基膦酸酯（ CH3)2P (◦)0_)，磺酸酯，諸如甲基磺酸酯或甲 磺酸酯（―◦ s 〇2CH3)或甲苯磺酸酯或甲苯磺酸酯（ -0S02CeH4-P-CH3)。 經濟部中央標隼扃負工消费合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填嘴本頁} 結構（4)之4 (2，2 -二苯基）哌啶甲醇係一般 熟習此技藝者可輕易獲得者，如1 9 8 1年3月3日美國 專利第4，254 * 129號，1981年3月3曰之美 國專利第4，254，130號，1 981年4月25日 美國專利第4，285 ，958號及1985年10月 29日日美國專利第4 ，550，1 16號所述者。 式（2)之衍生物係一般熟習此技藝者可輕易得到或 可輕易製備者。 或者，一般熟習此技藝者可使用1 9 9 3年1 0月 28日公告之PCT申請案W〇 93/21 1 56或 本紙乐尺度適用中國國家標皁（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）1c 87 ___412527 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明（Η) 1 9 9 5年1月5日公告之PCT申請案W09 5/0 〇 4 8 0中所揭示之方法合成式（I )化合物，在此供作參 考0 以下實例說明示意圖I所述之典型合成法。已知此等 實例僅供說明，而絕不限制本發明範疇。本發明所用之下 列辭句具有所示定義：意指克；·*ηΐΓη〇β〃意指 毫莫耳；意指毫升：•意指沸點；、mp ^意指熔點：意指攝氏度數：意指帕司卡 pascals) ; ’"L’意指微升；、意指微克；而 "//Μ〃意指微體積莫耳濃度：，TLC^意指薄層層析 ；〃意指體積克分子濃度；'N，意指當量濃度，〔 α〕意指在1分米槽件中，於2 0°C下所得之D納線 光率；意指氣體層析；意指滯留因子， 而'RPM#意指每分鐘之離析度。 窗施例1 4 — Γ 4_ Γ 4-(羥某二苯基甲基）-1—哌啶某1 -1 一羥丁某1 一 2 _甲基苯基某乙酸乙酯

本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） ---------Λ------訂------嚷 Μ _ C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 ^12527 A7 _B7五、發明説明（15) 步驟1 : 2 —苯基丙酸乙酯 COOEt ch3 於頂上裝有冷凝器及硫酸鎂乾燥管之圓底燒瓶內置入 2 —苯基丙酸（1. 51mo，226g)，濃硫酸（ 3. 32g，0. 033m〇5)及無水乙醇（1L)。 形成之溶液於回流下加熱22. 5小時。於眞空下濃縮溶 液得到油（2 7 9 g )。於油中添加1 J2新鮮乙醇，而形 成之溶液再回流加熱1 9 . 6小時。於室溫下，在反應中 添加乙醇鈉（於乙醇中2 1重量百分比，3 Omi?)。隨 後添加冰醋酸（2g)，以建立微酸性pH。抽氣濾出固 體。於眞空下，於旋轉蒸發器上濃縮濾液。添加庚烷（ 4 0 0m5 )於殘留物中，於眞空下濃縮此溶液，以提除 殘留量乙醇，產生2 —苯基丙酸乙酯之油（2 7 6. 7 g)。 步驟2 : 4 —（4 —氣一1—氬丁基）一2 —甲基苯基乙 酸乙酯 -----------衣------’玎 * _ 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

本紙張尺度通用中固國家揉丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） -18 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412527 A7 ____ B7__五、發明説明（l6) &#有於頂上具有硫酸鎂乾燥管之冷凝器之圓底燒瓶 中置入氯化級（4 5 8g，3. 4 4m〇5)及二氯甲烷 (2 0 Omi? > 。於2 5 〇RPM下攪拌形成之漿液，並 經冰/水浴冷卻至2 °C。以4 0分鐘，在冷漿液中添加4 —氯丁酸氯（2 Imp，1. 8 7 m 〇 )，及二氯甲烷 (2 Omj?)，使漿液溫度保持低於1 5 °C。該漿再冷卻 至2 °C ’藉添液漏斗以7 〇分鐘添加2 —苯基丙酸乙酯（ 2 7 6 · 7 g . 1 , 5 5 m 〇 5 )，使溶液溫度保持低於 1 5°C°添加二氯甲烷（χ 〇 0ιώ5 >以淋洗。以8 0分 鐘時間，將溶液溫至室溫。溶液以3 . 3小時時間，由 2 2加熱至4 2 °C。 將冰（1. 5kg)S入4L燒杯中。於攪拌下，將約 —半量之二氯甲烷反應液倒入該水中。攪拌1 0分鐘，並 添加第二份體積之二氯甲烷（1 0 OmJ?)。經由位於粗 粒燒結玻璃濾斗上之助濾劑墊，抽氣過濾有機及水性溶液 。分離有機相及水相，並以二氯甲烷（2 0 Oinj?)萃取 水相。於有機層中添加二氯甲烷。以相同方式加工另一半 未經驟冷之二氯甲烷溶液。 於眞空下濃縮結合之有機層，於2 5mmHg ( 3. 3kpa)下達90°C，產生棕色油及固體（ 4 6 5. 4 g )。添加乙酵（30 Omj?)於混合物中。 形成之溶液置入裝有塔頂攪拌器，回流冷凝器（頂部 具有乾燥管）及排氣管之圓底燒瓶中。無水氯化氫 (22. 25g，〇. 61τηοβ)排入攪動溶液中。於 本紙張尺度逋用ΐ國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） ---------A------訂------'-t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412527 經濟部中央橾準局員Μ消費合作社印裝 A7 ____B7 _五、發明説明（i7) 攪拌下以3 . 7 5小時將溶液加熱至5 6 °C。於5 6 °C下 ，以1 0 0分鐘時間，在溶液中添加乙醇鈉（於無水乙醇 中2 1重量百分比；8 3 5 g，2. 5 8moi2乙醇鈉） 。形成之液體/固體漿液於5 2 °C下加熱1 5分鐘。溶液 藉冰/水浴冷卻至低於2 G *C。於漿液中添加冰醋酸（ 2 5 . 5m5，0. 445mmo又）（以等體積水稀釋 之部分之pH爲5. 0 — 5. 2)。添加庚烷（250 m 9.)，漿液於室溫下放置過夜。 經由位於粗粒燒結玻璃漏斗上之助濾劑墊抽氣過濾。 以庚烷/無水乙醇（40〇mJ?，2/l (v/v)洗滌 濾渣。結合之濾液及洗液於1 1 OmmHg ( 1 4 . 3 kPa)下於高達9 59(：下，在旋轉轉蒸發器上濃縮，得 到棕色液體及固體殘留物（4 3 3 g )。殘留物於1 mmHg眞空下經由凸底防護及Claisen塔頂快速蒸餾 殘留物（不精餾）。於4 0_1 7 5°C塔頂溫度下收集餾 出物，得到淡黃色油（3 4 6, 7g)。清除蒸餾鍋。於 眞空下經由1英吋I. D.長5 3英吋，充塡3 16不銹 鋼High GoodUe 773之蒸餾塔快速蒸餾所製之油，其爲 乙酸3 —及4 _(環丙羰基）_ 2 _甲基苯酯乙酯之混合 物。於1 4 6 — 1 4 7 °C溫度之塔頂上收集所需對位衍生 物4_(環丙羰基）一2 —甲基苯基乙酸乙酯（95. 9 g ) ° 將4 一（環丙羰基）一2 —甲基苯基乙酸乙酯（ 73. 8 9 g » 0 . 300mo^) ，混合二甲苯（ 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐) ~ •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412527 A7 B7 五、發明説明（18 ) ·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 Omj?)及無水乙醇（9 0m5 )置入裝有塔頂漿式 攪拌器，具有燒結終端之排氣管及具有硫酸鎂乾燥管之回 流冷凝器之圓底燒瓶中。以15分鐘時間，使氯化氫氣體 由演示瓶（36. 68g，l. 〇61mog，無水 99 %)排入所期望之溶液中。以玻璃塞取代排氣管。於攪拌 下加熱溶液，溫度於4 5eC內由4 0°C升高至7 9°C。溫 度再於7 9 °C下保持1 5分鐘。以裝有冷凝器及溫度計之 簡單鍋釜取代回流冷凝器。於塔頂溫度（8 0 — 1 3 8 °C )下蒸餾收集。使黃色溶液冷卻至室溫下，藉於12 mraHg ( 1 . 6 kPa )下旋轉蒸發達7 5°C而去除二 甲苯溶液，留下黃色固體4_ (4 一氯一1一氧丁基）一 2-甲基苯基乙酸乙酯（87. 4g)。 步驟3 : 4 — ί 4 — ί 4 — (·羥某二苯某甲基）—1 一哌 基〕—1 一氧丁基]-2 —甲苯基乙酸乙酯

經濟部中央樣準局员工消費合作社印焚

COOEt ·—Η ch3 4— (2 ，2-二苯基）哌啶甲醇（15. 8g， 5 9. Ommoi?)於二甲苯（2 7mi)中之溶液中添 加乙酸4 一（ 4 —氯一 1. 一氧丁基）一 2 —甲苯酯乙酯（ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 412527 Α7 Β7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印策 五、發明説明（l9) 7. 6 g » 2 6 . 9 m ο 5 )，其係位於裝有經水冷卻之 回流冷凝器且於出口裝有充塡硫酸鈣乾燥管之單頸圓底燒 瓶中。於14 0°C下攪拌加熱5. 5小時。將漿液反應冷 卻至室溫，並添加二甲苯（1 5mj?)。於5 0°C下加熱 經稀釋之漿液反應，並添.加冰醋酸（1. 5 2g， 2 5. 3 m in 〇 5 )。反應冷卻至室溫，並抽氣過濾。以 二甲苯（2 5mp )洗滌濾渣，於原始濾液中添加濾液洗 液0 於室溫下攪拌濾液，以7 0分鐘時間添加3 7 %鹽酸 水溶液<3. 0 2 g » 3 0 . 6mm〇j?)，以提供濃稠 固體/液體漿液。於漿液中添加無水2B乙醇（3mi?) ，形成之漿液攪拌10分鐘。抽氣過濾收集固體，以新鮮 二甲苯（2 OmJ?)及庚烷（1 Omj?)洗滌濾渣。4 9 τ下於眞空中中將濾渣乾燥過夜，得到11. 〇5g來加 工之乙酸4 一〔 4 —〔 4-(羥基二苯基甲基）_1 一哌 啶基〕—1 一氧丁基〕一 2 —甲基苯酯乙酯之淡褐色固體 〇 根據實例4步驟3之方法，將所製之乙酸4 -〔 4 — 氯-1 —氧丁基）一 2 —甲基苯醋還原，產生對應之乙酸 乙酯4 — (4_氯一1—羥丁基）一 2 —甲苯酯。 實施例2 4 - ί 4 一 「4 -(羥某二苯甲基> 一 1 —哌啶某1 一 1 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 22 412527 A7 B7五、發明説明（20 ) —羥丁某]_α —甲某苯某乙酸

經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ COOH —Η ch3 將乙酸乙酯4 一〔4 一〔4-(羥基二苯甲基）一1 -哌啶基〕-1—氧丁基〕-1-2 —甲苯酯（6. 00 g，10. 5mmoJ2)添加於甲醇（30me) ，50 %氫氧化鈉水溶液（4. 3 0 g 1 5 3 . 8mm〇i2)及 水（3. 5g)之溶液•加熱回流1. 75小時。藉添加 水（6mi2)將形成之固體溶解。反應冷卻至4 1°C，並 添加硼氫化鈉（0· 22g，5. 82mm〇i) *反應 於40°C下攪拌1. 8 3小時。於溶液中添加丙酮（ 1. 6 5 m 5 * 2 2 . 5 m m ο ί )，並於 40 °C 攪拌 0. 5小時，及於室溫下攪拌過夜。溶液加熱至32 °C， 添加37%鹽酸水溶液（6. 66g，67. 6 m m o J2 )及 5% 鹽酸水溶液（7. l〇g，9. 7 m m 〇 i?)， 以將溶液pH降低至2. 0。 添加水（24g)，形成之溶液加熱至37 °C。溶液 緩緩冷卻至一 20 °C，抽氣過濾收集固體。以冷水（1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2S>7公釐） I--------------,π------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412&27 A7 B7 五、發明説明（21 ) 丨補充 本 mi?)洗滌濾渣，於52°C真空下f燥7。分蘧，得到4 —〔4_〔4—(經基二苯甲基）_1—呢陡基〕—1 一 8 一锖先聞讀背面之泣意事項存填寫本筲} 氧丁基〕一 2 —甲苯基乙酸水合物之白色固體（ g) *將所製之水合物（5. OOg)添加於丙酮（15 mi)與水（〇. 56g)之溶液中《混合物於室溫下攪 拌至幾乎所有固體皆溶解。藉抽氣經助濾劑過濾溶液，得 到澄清溶液，並以丙酮淋洗。使用丙酮（1 3 m又）將濾液移入單頸圓底燒瓶中。攪拌並回流加熱。緩 緩添加乙酸乙酯（3 Omii )於回流溶液中，添加1 2 m j?乙酸乙酯後•出現第二個液相《於室溫下攪拌液體/ 液體混合物過夜。混合物於回流下再加熱1小時，並冷卻 至4 0°C。藉吸量管去除上清溶劑相》添加新鮮芮酮（ 3 0 m 5 )，溶液於回流下加熱*以45分鐘時間，將乙 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製， 酸乙酯（3 Otnp )添加回流溶液中。藉刮勺刮碎固體* 形成漿液於回流下再加熱1小時，並冷卻至室溫。抽氣過 濾收集固體，以乙酸乙酯（1 OmJ?)洗滌濾渣。於5 5 °C真空爐中乾燥濾渣，並於通風情況下乾燥過夜*得到無 水之4 —〔4 —〔4—(羥基二苯甲基）—1—哌啶基〕 _1 一羥丁基〕—甲基苯基乙酸之白色固體（ 3 - 0 9 g，6 3 % )。 窗施例3 4 —「4 —「4—(羥二苯甲某）—1 一哌啶基〕—1 — 羥丁某1 —2 —申甚苯某乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2il7公釐） -24 - 41^527 A7 B7 五、發明説明（22 )

4-〔4-〔4-(羥基二苯甲基）一1—哌啶基〕 一 1 —經丁基〕一 α —甲基苯基乙酸乙醋（4mm 〇芡） 於四氫呋喃（5 Om$ )中之懸浮液，於氮氣氛攪拌下， 緩緩添加於氫化鋰鋁（1 8mmoj?)於四氫呋喃（60 )中之懸浮液中，攪拌混合物。並回流加熱約3小時 ，並添加四氫呋喃（3 0 m )。加熱回流4小時，並放 置過夜（約1 6小時）。混合物於氮氣氛下攪拌，並小心 添加水（2m又），隨後添加氫氧化鈉水溶液（10%， 2 m )，水（2m$)及硫酸鈉（4g)。混合物溫至 5 0 — 5 5 °C並攪拌4 5分鐘|過濾並以四氫呋喃洗滌該 固體及物質。於真空下結合濾液，並於真空下蒸發*殘留 (請先閱讀背面之注意事磺再填寫本頁)

11T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 晶基 結啶 再哌 醇 I 乙 1 由| 物} 4 yL ί 4 生 產 基 羥 4 例 施 實 6 和 41 4 某 甲 苯 某 丁 羥 4 4 2 基 -甲醇 苯乙 二基 基苯 羥基 C 甲 基 啶 哌 酯 乙 某 苯 羥 - 3 I 某 甲 I 2 基 甲 苯 基 啶 呃 準 標 家 國 國 I中 i用 i適 度 尺 張 紙

Ns 一釐 公 97 412527 A7 B7 五、發明説明（23 ) —羥丁基]_2_甲基一3-羥苯基乙酸 及 4 - 「〔 4 一 ί4—(羥基二苯甲某)一 1 -哌啶基]— 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 1 一羥丁基1 — 2 —甲基一2 — （，3 —羥苯基）乙醇 可由一般熟習此技藝者，根據前述實例1 ，2及3， 使用2 —（ 3 -羥苯基）丙酸充作起始材料以取代2 —苯 基丙酸而製備羥基可經保護，更佳使用甲氧甲醚基。 2 — (3 -羥苯某）丙酸 2 —（ 3 —甲氧苯基）丙醯乙酸乙酯可由一般熟習此 技藝者根據 Sedgeworth 等人於 J.Cheni.Soc. Perk Tl( 12),2677-2687(1985)所述之方法製備。2 — ( 3 —甲氧 苯基）丙醯乙酸乙酯再經脫保護並水解，使用"^有機化學 中之保護基^所掲示之技藝界熟知之方法，在此供作參考 Ο 窗施例7 4 一「4 — f 4_ (羥某二苯甲基）一1—哌啶基]—1 一（4一異丙苯基）丁醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· ，1Τ 本紙張尺度適用中國國家搮芈（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -26 - A7 B7 i2^27 五、發明説明（24

C—OH

•Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 步駿1 : 1—氯基一 4 — (4 一異丙苯基）丁_ 0

甲烷（1. 4 L)於裝有氮發泡器之圓底燒瓶中攪拌。形 成之漿液經冰/乙醇浴冷卻至一 1 〇°C。以4 5分鐘添加 4 -氯丁醯氯（546. 05g，3. 8 7 τη ο β )，使 漿液溶液溫度保持低於一 3 9C。形成之溶液冷卻至一 1 0 °C，並以80分鐘添加枯烯（477m5，3. 43 m ο ί )，使溶液溫度保持在一 10 °C附近。 在裝有冰（1 kg)之4 L燒杯內，於攪拌下倒入約一 半之前述二氯甲烷溶液。混合物攪拌3 0分鐘。分離有機 相及水相。有機相以水（5 0 0 m ¢)洗滌後，以1 %碳 酸氫鈉水溶液（5 0 Omj?)洗滌。以相同方式加工另一 半未經驟冷之二氯甲烷溶液。結合有機相，並於眞空下濃 縮。收集1. 3 L二氯甲烷溶液後，於殘留物中添加庚烷 (4 0 Omi >，以使異丙酮完全乾燥。於眞空下去除庚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I---------^------11------t {請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) -27 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 ch3 —Η CH3 4 - ( 2，2 -二苯基）哌啶甲醇鹽酸鹽（ 13 1. 0 g » 0 . 4 3 m 〇 j?)，碳酸绅（71. 3g ，0. 52m〇j?)及水（200. 0g)於裝有氮發泡 器之圓底燒瓶中攪拌。於混合物中添加1—氯基—4 一（ 4 -異丙苯基）丁酮（129. 3g，〇. 5 8 m 〇 J2 ) 於溫二甲苯（7 0m$ )中之溶液。添加二甲苯（7 0 412527 A7 B7 五、發明説明（25) 烷，產生黃色油。於此油中添加甲醇（7 0 OmJ?)，溶 液於一 2 0 °C.下儲存1 6小時。藉傾析由上清液分離所形 成之固體。添加己烷（1 〇 〇m$ )，固體於己烷漿液中 碾碎。抽氣過濾收集漿液，以己烷（3 )洗滌濾渣 。於眞空（lmmHg，0. 13kPa)下於室溫下乾 燥濾渣固體，產生1_氯基—4_ (4 一異丙苯基）丁酮 (561. 43g，73%)。 步驟2 : 4 一「4_〔 4 —(羥某二苯甲某）一1— _啶基〕一1 —(4 一異丙苯某）丁酮

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I I I —— — — — I I I I I I I 訂— I I I I 線 - · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 412527 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（26) mi?)以淋洗。混合物於3 Ο 0 RPM下加熱至8 0°C歷 經3 0分鐘，，隨後於1 0 0°C下，於3 〇 〇rpm下加熱 至1 0 〇°C歷經1小時，之後於2 0 ORPM下加熱1 8 小時。 添加二甲苯（1 5 Omj?)，並於9 2°C下，攪拌形 成之混合物歷經2小時。讓混合物沈降，並去除底部水相 。有機相以各1 4 Omj?水洗滌三次，每次攪拌，沈降及 傾析操作期間於高於9 0°C下加熱。於大氣壓下蒸餾下除 某些二甲苯溶劑，在蒸餾鍋中殘留約1 8 Omi?二甲苯。 溶液冷卻至4 0eC，並添加庚烷（4 〇 OmJ?)。溶液於 _ 2 0°C儲存1 8小時，以提供液體/固體漿液。抽氣過 濾收集固體，並以庚烷（4 0 Οπιβ )洗滌。固體於眞空 (ImmHg，0. 1 3kPa)下於室溫下乾燥，產生 4 —〔4-〔4_ (羥基二苯甲基）一1_哌啶基〕一 1 —(4 —異丙苯基）丁酮之白色粉末（179. I6g， 0. 39moJ?»91%) 0 步驟3 ： 4 — Γ4 一 [ 4 —(羥基二苯甲某）—1 一哌啶基1 -1 一（4 —異丙苯某）丁醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（2丨〇乂297公釐） 412527 A7 B7 五、發明说明（27)

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3

fH ch3 於乙醇/水之溶液（1 2 6mJ2，9 0/1 Ο )中添 加4 —〔4 —〔4 —羥基二苯甲基）一 1—哌啶基〕_1 _(4 一異丙苯基）丁酮（22. 78g*50mmoi? )。溶液回流攪拌加熱。添加硼氫化鈉（12%， 2 4. 4mmo)2 )及氫氧化鈉（4 0%)之水溶液。以 頚外水（1 Omj?)淋洗。於添加完全後，回流加熱2 5 分鐘。於回流中之溶液內添加水（8 4 g )»混合物緩緩 冷卻至室溫。抽氣過濾收集白色固體，並於室溫下以水洗 滌濾渣（6 0 mj?)且於9 2°C下以水洗滌（1 1 )。通風乾燥固體三日，得到21. 76g。將形成之化 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 合物（21. OOg)匱入裝有乙醇及水之溶液（150 # j?，9 0/1 0 )三角燒瓶中。溶液加熱回流，並趁熱 經具有槽紋之濾紙整理過濾。以熱乙醇水（2 5mi2， 9 0/1 0 )洗滌濾紙。結合濾液，並移至5 0 OmJZ單 頸圓底燒瓶中。於回流下加熱。添加水，-以得某部分固體 。添加無水乙醇（3 Omj )於回流混合物中，以使大部 分固體溶解。使混合物冷卻至室溫，隨後達冰/水浴溫度 。抽氣過濾收集形成之白色固體，以乙醇/水（2 OmJ? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21OX297公釐） -30 - 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 412527 A7 __B7 ___五、發明説明（28 ) ，5 0/5 0 )洗滌濾渣，隨後以冷乙醇/水（2 4m艾 ，5 0/5 0,)洗滌。通風乾燥該固體過夜，產生 17. 50§(77%)之4-〔4-(羥基二苯甲基> —1—呃啶基]一1— (4_異丙苯基）丁醇。 曾施例8 4 — Γ 4 一〔 4 一（羥某二苯甲某）一1—嘛啶某1 一 1 一（4 —異丙基-3 —羥苯基）丁醇 可由一般熟習此技藝者根據前述實例7之方法，但使 用3 -異丙基酚取代枯烯以充作起始原料而製備。該羥基 可經保護，更佳使用一0 _甲氧甲基。 3 —異丙基酚係市售者。 本發明化合物可充作抗組織胺，抗過敏劑及支氣管舒 張劑，如1 9 8 1年3月3曰所申請之US專利4 ，2 5 4 ，129及1981年3月3日所申請之4 ，254， 1 3 0所詳述者。 該化合物可單獨用藥，或與藥學上可接受之載體或輔 劑組合成藥學組成物形式而用藥，其比例及性質係由所選 擇之化合物的溶解度及化學性質，所選擇之用藥路徑，及 標準之藥學實驗而決定。有發明化合物雖本身爲有效成份 ，但可根據安定性，結晶簡易度，增加溶解度等目的，而 配製成其藥學上可接受之鹽形式或以該形式投服。 本發明化合物可經口，非經腸（例如皮下，靜脈內， -31 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210X297公釐） ----------^------IT------t 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412527 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印装 五、發明説明（29) 肌內，腹膜內用藥）藉鼻內滴注或藉用於粘膜，諸如鼻粘 膜，喉粘膜及支管粘膜；例如，含有本發明化合物小顆粒 而爲噴霧或乾粉形式之氣溶膠噴劑。熟習製備配製劑技藝 者可根據所選擇之化合物之特色，欲治療之疾病，病程， 及其他相關條件，而輕易選擇適當之用藥形式及模式。 本發明化合物可封包於明膠膠囊內或壓製成錠劑。用 於經口治療性用藥時，化合物可摻以輔劑，並以片劑，錠 劑，膠囊，酊劑，懸浮液，糖漿，扁片，嚼食膠等形式投 服。此等配製劑應含有至少4 %之本發明化合物活性成份 ，但可視特定形成而變化，且可簡便地介於單元重量之4 重量％至約7 0重量％之間。組成物中化合物存在量係可 得到適當劑型者。本發明較佳組成物及配製劑係製備成使 口服劑型含有介於5 . 0 0 — 3 0 0毫克間之本發明化合 物0 片劑，丸劑，膠嚢，錠劑等亦含有一種或多種下列佐 劑：可添加粘合劑，諸如微晶性纖維素，黃耆膠或明膠： 辅劑，諸如澱粉或乳糖，崩解劑，諸如藻酸，普瑞莫膠（ Prime gel )玉米粉等；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或St e rot-ex; 滑爽劑 ，諸如膠態二氧 化矽； 及甜味劑 ，諸如 庶糖或 糖精，或調味劑，諸如薄荷，水楊酸甲酯或柳橙調味劑。 當單元劑型係膠囊時，除前述材料時，其另可含有液體載 體，諸如聚乙二醇或脂肪油。其他單元劑型可含有其他可 調整單元劑型之物理形式的各種材料，例如塗層形式。因 此，錠劑或丸劑可塗上糖，蟲膠或其他腸塗劑。糖漿除本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標辛·（CNS > A4規格（210X297公釐） -32 - 412527 A7 ----- B7 五、發明説明（3〇) 發明化合物外，可另外含有充作甜味劑之蔴糖，及特定防 腐劑，染料及著色劑和調味劑。用於製備此等各種組成物 之材料應具化學純度，且於使用量下無毒性。 非經腸治療性用藥（包括局部用藥）時，本發明化合 物可摻入溶液或懸浮液中。此等配製劑應含有至少0. 1 %之本發明化合物，但可於0.1及約50重量％間變化 。本發明化合物於此等組成物中之存在量係可得到適量劑 量。較佳之本發明組成物及配製劑係製備成使非經腸單元 劑型含有介於5. 0至100毫克間之本發明化合物。 該溶液或懸浮液亦可包含一種或多種以下佐劑：無菌 稀釋劑，諸如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇， 甘油，丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或甲基 帕若本（inethgl paraben):抗氧劑，諸如抗壞血酸或亞 硫酸氫鈉：鉗合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙 酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽，及調節張力之藥劑，諸如氯化 鈉或葡萄糖。非經腸配製劑可封包由玻璃或塑料製造之安 瓶，用後即丟棄之注射器或多劑型唯耳瓶（vial)中。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 新穎之式（I )化合物的投服量係視患者及用藥模式 而變化，且可爲任何一個有效量。新穎化合物用量可大幅 變化，以提供每日每公斤患者體重由約0 . 〇 1至6 0 mg有效量之單元劑量，以得到所期望之效果。例如，所 期望之抗組織胺，抗過敏劑及支氣管舒張劑效果可藉消耗 單元劑型而獲得，諸如每口服用1次至4次之含有1至 2 0 〇mg之新穎本發明化合物。 本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（31 A7 B7

IfTETi補充_ 經滴部中央標準局貝工消費合作社印3Ϊ 以氣溶膠形式使用時，溶液或懸浮液形式之本發明化 合物可與適當之推進劑一起包裝於加壓氣溶膠容器中，例 如煙推進劑，諸如丙烷，丁烷或異丁烷，可能需要或期望 —般之佐劑。化合物亦可於諸如噴霧器或霧化器中以非加 壓形式用藥。 本發明所用之患者一詞意指溫血動物，鳥類，及晡乳 類，例如人類、貓、犬、馬、羊、牛、豬、小羊、大白鼠 、小白鼠及天竺鼠。 另一個具體實例中，本發明提供一種包含式（I )化 合物且摻合或結合一種或多種惰性載體之組成物。此等組 成物可充作例如檢定標準，充作散裝運送之簡便方式*或 充作藥學組成物。可檢定之式（I )化合物含量係可藉一 般熟習此技藝者可藉標準檢定方法及技術輕易測定者。 式（I)化合物之可檢定量通常係組成物重量之由約 0. 001%至約75%=惰性載體爲任何一種不降解或 與式（I )化合物共價地反應之物質。適當惰性載體實例 有水；含水之緩衝劑，諸如一般可用於高效液體層析（ HPLC)者；有機溶劑；諸如乙腈、乙酸乙酯、己烷等 :及藥學上可接受之載體或輔劑。 本發明特別提供一種藥學組成物，其包含有效量之式 (I )化合物*且與一或多種藥學上可接受之載體或輔劑 捧合或結合。 式（I)化合物之有效量意指在使患者單劑或多劑用 藥時*可有效地提供超越在不治療時所預期者之抗組織 ^---------,------1T------.^- (請先s讀背面之注意事項再填商本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 412527 Α7 Β7 五、發明説明（32) 胺，抗過敏或支氣管舒張效果之量。 式（I ).化合物之有效量，諸如有效抗過敏量，或有 效抗組織胺量，可由熟習此技藝之指定醫師利用已知技術 ，觀察於類似條件下所得之結果而輕易決定。測定有效量 或劑量時，指定醫師需考慮各種因素，包括（但不限於） :晡乳類種類：其大小，年齡，及一般健康情況；個別患 者之反應；所投服之特定化合物：用藥模式；所投服之配 製劑的生物利用性；所選擇之劑量時間表；共同藥物之使 用；及其他相關條件。 治療患者意指預防或舒緩患者疾病或狀況。 就大部分適合於或充作療劑之化合物種類而言，某一 亞類及特定化合物較其他化合物更佳。此情況下，較佳係 A爲Η，更佳A爲Η且尺1爲一（：113或—COOH。 ί請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 装 ^_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 本紙張尺度逷用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 35

Claims (1)

1. 412527 Λ8 B8 C8 D8 -、申請專利範圍 ' .士------------ 附件Α 第8 5 1 0 5 3 3 7號專利申請案γ修玉4 一 nn 中文申請專利範圍修正本 民國89年G月修正 41- 一種下式化合物 、C—OH

   Ή (计先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智.¾財Λ局員工消费合作社印製 其中R 1爲C 烷蕋；且Α爲氫；. 或其藥學上可接受之鹽。 2 .如申請專，利範圍第1項之化合物，其中良：爲 -C Η 3。 ·： 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲4_〔 4 —〔4 —〔羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕 —1 — ( 4 —異丙苯基）丁醇》 4. 一種於需治療之患者體內治療過敏性反應之藥學 組成物，其包含有效抗組織胺或抗過敏量之如申請專利範 圍第1項之化合物，且與—種或多種藥學上可接受之載體 或輔劑摻.合或結合· 5 . —種製備下式化合物之方法 · 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4说格（210Χ297公嫠） I— I -- - ! E- . _ 1 一 412527 Λ8 B8 C8 D8 -、申請專利範圍 ' .士------------ 附件Α 第8 5 1 0 5 3 3 7號專利申請案γ修玉4 一 nn 中文申請專利範圍修正本 民國89年G月修正 41- 一種下式化合物 、C—OH

   Ή (计先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智.¾財Λ局員工消费合作社印製 其中R 1爲C 烷蕋；且Α爲氫；. 或其藥學上可接受之鹽。 2 .如申請專，利範圍第1項之化合物，其中良：爲 -C Η 3。 ·： 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲4_〔 4 —〔4 —〔羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕 —1 — ( 4 —異丙苯基）丁醇》 4. 一種於需治療之患者體內治療過敏性反應之藥學 組成物，其包含有效抗組織胺或抗過敏量之如申請專利範 圍第1項之化合物，且與—種或多種藥學上可接受之載體 或輔劑摻.合或結合· 5 . —種製備下式化合物之方法 · 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4说格（210Χ297公嫠） I— I -- - ! E- . _ 1 一 412527 六、申請專利範圍