JP2664503B2 - 新規アミン、その使用及び製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な3,3−ジフェニルプロピルアミノ誘導
体、それを含有する薬剤組成物、及びその誘導体の薬剤
製造への使用に関する。

スウェーデン特許第215499号は心臓及び循環系に優れ
た効果を有するある種の3,3−ジフェニルプロピルアミ
ンを開示している。これらの薬理活性のある3,3−ジフ
ェニルプロピルアミンは第二アミンである。前記スウェ
ーデン特許はアミン窒素上に芳香族置換基を持つ第三ア
ミンであるある種の化学的中間体も開示している。最終
産物（第二アミン）及び中間体（第三アミン）のいずれ
もフェニル環のオルト位の置換基としてヒドロキシまた
はメトキシを全く有していないが、メタ位及びパラ位の
置換基のみが特定的に開示されている。

化学式： を有する市販薬であるテロジリンは抗コリン特性を持
ち、体内で良く再吸収されることが知られている。しか
しながら、この薬剤の生物学的半減期は非常に長く、ま
たこれは心臓に対する強力な作用の他にCa−拮抗剤、ノ
ルアドレナリン拮抗剤としての特性及び抗ヒスタミン特
性のような他の薬理特性をも有する多種の作用を持つ薬
剤である。

US−A3.446.901、GB−Ａ−1.169.944及びGB−A1,169.
945は抗うつ活性を持つ3,3−ジフェニルプロピリアミン
誘導体及び薬剤組成物すなわちN,N−ジメチル−３−
（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミ
ンを開示しており、化学構造に関してはこれが最も近い
従来技術と考えられる（本明細書の最後に報告した比較
例も参照されたい）。DK−Ａ−111.894は心臓及び循環
系に作用を有するある種のジフェニルアルキルアミンの
特定の製法を開示している。具体的に記載されている化
合物は第一または第二アミンであり、これらのいずれも
フェニル環のオルト位にヒドロキシまたはアルコキシ置
換基を全く有していない。C.A.97巻（1982）120105nは
フェニル環のオルト位にヒドロキシ置換基を有しうるあ
る種のＮ−アリールアルキルイソキノリンを開示してい
る。これらの化合物は交感神経破壊活性を有し、窒素原
子上に芳香族置換基を有している。

本発明の目的は、特にこれらの他の系及び急性毒性に
対する作用に関して改善された抗コリン特性を有する新
規な種類の3,3−ジフェニルプロピルアミンを提供する
ことである。

本発明は、式I: ［式中、R¹は水素またはメチルを表し、R²,R³及びR⁴は
独立して水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボ
モイル、スルファノイルまたはハロゲンを表し、Ｘは式
II （式中、R⁵及びR⁶は同じでも異なっていてもよい、両者
で合わせて少なくとも３個、好ましくは４個、特に少な
くとも５個の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビ
ル基を表し、そしてR⁵及びR⁶はアミン窒素と共に環を形
成しえ、該環はアミン窒素以外のヘテロ原子は有してい
ないのが好ましい）の第三アミノ基を表す］の新規な3,
3−ジフェニルプロピルアミンを提供する。

式Ｉの化合物は生理学的に許容される有機及び無機酸
と塩を形成してもよく、本発明は塩と同様遊離塩基も含
んでいる。このような酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸
塩、ハイドロジェンフマレート等を含んでいる。

新規化合物が光学異性体の形でありうるときには、本
発明はこのような個々の光学対掌体及びラセミ体混合物
を包含する。

本発明の好ましいサブクラスは、R⁵及びR⁶が各々独立
してC₁〜C₈−アルキル特にC₁〜C₆−アルキルまたはアダ
マンチルを表し、R⁵とR⁶を合わせて少なくとも３個、好
ましくは少なくとも４個の炭素原子を含んでいる式Ｉの
第三アミンからなる。R⁵及びR⁶は１つ以上のヒドロキシ
基を有してよく、アミン窒素原子と共に環を形成しても
よい。

式Ｉ中の現在のところ好ましい第三アミノ基Ｘには次
の基ａ）〜ｆ）を含み、その各々は一つ以上のヒドロキ
シ基を有していてもよい。

現在のところ好ましい式Ｉの具体的な化合物の例を次
に示す： N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン及びその
（＋）異性体、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−３−フェニルプロルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,4−ジヒドロキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−ヒド
ロキシフェニル）プロピルアミン、 N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ヒドロキシフ
ェニル）プロピルアミン、 N,N−ジイソプロピル−３−（2,5−ジヒドロキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,5−ジヒドロキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、 N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）
−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン。

本発明により、一方では、式Ｉの化合物の製法、特に
次の方法が提供される： ａ）式III: ［式中、R¹〜R⁴は上記と同義であり、どのヒドロキシ基
もメチル化またはベンジル化などにより保護されいてよ
く、Ｙは脱離基好ましくはハロゲンまたはアルキルもし
くはアリールスルホニル基である］の反応性を高めるよ
うにエステル化した3,3−ジフェニルプロパノールを、
式IV: Ｈ−Ｘ IV ［式中、Ｘは上記と同義である］のアミンと反応させる
か；または ｂ）好ましくは錯体金属水素化物を使用して、式V: ［式中、R¹〜R⁴及びＸは上記と同義であり、どのヒドロ
キシ基も保護されていてよい］の3,3−ジフェニルプロ
ピオンアミドを還元するか；または ｃ）好ましくはホルムアルデヒドまたは蟻酸を使用し
て、式VI: ［式中、R¹〜R⁴は上記と同義であり、どのヒドロキシ基
も保護されていてもよく、Ｚはメチルを除きR⁵及びR⁶と
同義であり、好ましくは少なくとも３個の炭素原子を含
むヒドロカルビル基である］の第二級の3,3−ジフェニ
ルプロピルアミンをＮ−メチル化するか；または ｄ）好ましくは接触水素添加による、式VII aまたはVII
b: ［式中、R¹〜R⁴及びＸは前記と同義であり、どのヒドロ
キシ基も保護されていてよく、Ｗはヒドロキシ基または
ハロゲン原子を表す］の3,3−ジフェニルプロピルアミ
ンを還元し；そして、 ｉ）必要に応じ、所望であればフェニル環の一方または
両方のモノまたはジ−ハロゲン化後に、得られた化合物
中のヒドロキシ保護基を分離し、及び／または、 ii）必要に応じ、得られた式Ｉの塩基をその塩に生理学
的に許容される酸で変換し、またはその逆を行い、及び
／または、 iii）必要に応じ、得られた光学異性体混合物を個々の
光学対掌体に分離し、及び／または、 iv）必要に応じ、R¹が水素であり、及び／または、R⁴が
ヒドロキシである、得られた式Ｉの化合物中のオルト−
ヒドロキシ基をメチル化する。

上記の一般的な方法は、所望のアミノ基及びベンゼン
環上の置換基を考慮して、それ自身公知の方法で、及び
／または、下記実施例に従って実施できる。

上記ｉ）に従うヒドロキシ保護基の除去は、例えば、
臭化水素酸、三臭化ホウ素で処理して、または接触水素
添加により実施できる。

上記ii）に従う光学異性体混合物のエナンチオマーへ
の分離は、例えば、キラルな酸による塩の分別結晶また
はキラルなカラムでのクロマト分離により実施できる。

式VIII ［式中、R¹〜R⁴は上記と同義である］の新規化合物及び
対応の保護化合物（例えば、保護されたヒドロキシ基を
含んでいる）は、例えば式Ｉの化合物の製造の化学中間
体として有用であり、それ自身公知の種々の方法、例え
ば、アミドナトリウムのような好適な塩基の存在下で対
応の置換ジフェニルメタン（IX）に酸化エチレンを添加
することにより製造できる： 化合物VIIIは、好ましくは錯体金属水素化物を使用し
て対応の3,3−ジフェニルプロピオン酸を還元して製造
することもできる。

3,3−ジフェニルプロパノールVIIIは簡便に、例えば
ハロゲン原子またはアルキルもしくはアリールスルホニ
ルオキシ基でヒドロキシ基を置換することによって、そ
れ自身公知の方法で、対応の反応性を高めるようにエス
テル化した誘導体IIIに変換しうる。

方法ｂ）の出発物質として使用する式Ｖの3,3−ジフ
ェニルアミドは、例えば上記の3,3−ジフェニルプロピ
オン酸を適切なアミンと反応させることにより製造しう
る。

方法ｃ）の出発物質として使用する第二アミンは、上
記方法ａ）と同様に第一アミンH₂N−Ｚ（ここで、Ｚは
上記と同義である）と対応の反応性を高めるようにエス
テル化した3,3−ジフェニルプロパノールと反応させる
か、または、上記方法ｂ）と同様に対応の第二級の3,3
−ジフェニルプロピオンアミドを還元して簡便に製造す
ることができる。第二アミンは、不飽和ヒドロキシアミ
ンXI: （ここで、R¹〜R⁴及びＺは上記と同義である）を接触水
素添加により一段階で還元するか、または、好ましくは
水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物
を使用して対応の飽和ヒドロキシアミンを還元し、次に
接触還元によりヒドロキシ基を除去して製造することも
できる。あるいは、ヒドロキシ基をまず水として分離し
てから形成された不飽和アミンを還元することもでき
る。

不飽和ヒドロキシアミンXIは塩基好ましくはリチウム
ジイソプロピルアミドのようなリチウム有機塩基の存在
下で、式XIII: （ここで、R¹〜R⁴は上記と同義である）のベンゾフェノ
ンに式XII CH₃−CH＝Ｎ−Ｚ XII （ここで、Ｚは上記と同義である）のシッフ塩基を添加
して簡便に製造できる。

方法ｄ）の出発物質であるVII a、VII bも、ケトアミ
ンXV aまたはXV bに有機金属化合物XIV aまたはXIV b を加えて各々対応のヒドロキシアミンXVI を形成し、所望に応じ化合物XVIから水を分離するよう
な、それ自身公知の方法で製造できる。

式XIV a、XIV b、XV a、XV b、XVI中、R¹〜R⁴は上記
と同義であり、Meはマグネシウムまたはリチウムのよう
な金属を表す。

本発明によれば、遊離塩基または生理学上許容される
酸との塩の形の式Ｉの化合物は、許容される製剤手順に
より経口投与用、注射用等の組成物のような好適な医薬
の形態にすることができる。このような本発明の医薬組
成物は式Ｉの化合物と当業界でよく知られている相容性
の薬剤上許容される担体物質または希釈剤とからなる。
担体は腸内、経皮または非経口投与に適する任意の有機
または無機の不活性物質、例えば：水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉、澱
粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化
シリコン等でありうる。このような組成物は他の薬剤上
の活性物質及び慣用の添加剤例えば安定化剤、湿潤剤、
乳化剤、風味剤、バッファ等も含有しうる。

本発明組成物は、例えば、経口投与用に固体または液
体状例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキ
シル剤等及び非経口投与用の滅菌溶液、懸濁液またはエ
マルジョン等にすることができる。

本発明化合物及び組成物は尿失禁のようなコリンを媒
体とした疾患の治療に使用できる。よく知られているよ
うに、投与量は多くの要素、例えば、選択して特定した
化合物の能力、投与法、患者の年齢及び体重、治療すべ
き状態の重症度等に依存する。一日用量は、例えば、体
重1kg当り約0.05〜約4mgであり、例えば、各回約0.05〜
約200mgを含有するよう１回以上で投与する。

以下の非限定実施例により本発明をさらに説明する。

注釈 ¹H−NMRスペクトルはJEOL PMX60分光器を使用し、CD
Cl₃中で実施した。実施例によっては、同定の目的に有
用な限られた数のスペクトルピークのみを示す。

報告した収率はほとんど、次の段階に使用するに十分
な純度を有したものに関してである。

溶媒の略号は下記の通りである： IPE＝ジイソプロピルエーテル PET＝石油エーテル Ether＝ジエチルエーテル アミンの略号は下記の通りである： IPA＝ジイソプロピルアミン TBA＝第三ブチルアミン 融点はケフラー（Koefler）ベンチで測定した。

温度は℃である。

特記しない限り、洗浄段階には水を使用する。

実施例 １ ４−フェニル−3,4−ジヒドロクマリンの製造 ａ）４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−
メチル−3,4−ジヒドロクマリン（Ｉ） ２−メトキシ−５−メチル桂皮酸（96.0.g、0.5mo
l）、ｐ−クレゾール（108g、1.0mol）、テトラリン（2
00mol）及び濃硫酸（20g）からなる混合物をゆっくりと
還流温度（145−150゜）まで加熱した。１時間半から２
時間後に、混合物を冷却し、エーテルに取り、水と炭酸
ナトリウムで洗い、乾燥させ、蒸発させると138g（97
％）の粗製油が得られた。アセトンから２回再結晶させ
ると所望のラクトンの白色結晶（融点126−127゜）が得
られた。

C₁₈H₁₈O₃（282.3）の 理論値: C 76.57 H 6.43 O 17.00 測定値: 76.9 6.44 17.0 ｂ）６−ヒドロキシ−４−フェニル−3,4−ジヒドロク
マリン（II）を、桂皮酸とヒドロキノンから同様の方法
により97％の収率で製造した。融点138゜（IPE−Ethe
r）。

C₁₅H₁₂O₃（240.3）の 理論値: C 74.99 H 5.04 O 19.98 測定値: 75.0 5.00 19.6 ｃ）４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−
メチル−3,4−ジヒドロクマリンは２−メトキシ−４−
メチル桂皮酸とｍ−クレゾールとから同様の方法により
58％の収率で得られた。融点147−148゜（IPE−アセト
ン）。

C₁₈H₁₈O₃（282.3）の 理論値: C 76.57 H 6.43 O 17.00 測定値: 76.4 6.31 17.2 塩化メチレン500ml中の上記ラクトン（90g、0.32mo
l）をBBr₃（115g,0.46mol）と共に24時間還流し、溶液
を濃縮し、残渣をエーテルに取り、溶液を炭酸ナトリウ
ムと水で洗い、乾燥させ、蒸発させると80g（93％）の
シロップが得られた。それを放置しておくと結晶化し
た.IPE−PETから結晶化させると、 ｄ）４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−７
−メチル−3,4−ジヒドロクマリン（III）の白色結晶が
得られた。融点137゜。

C₁₇H₁₆O₃（268.3）の 理論値: C 76.10 H 6.01 O 17.89 測定値: 76.2 6.30 17.0 ｅ）８−ヒドロキシ−４−フェニル−3,4−ジヒドロク
マリン（IV）は桂皮酸とカテコールから同様の方法によ
り18％の収率で得られた。融点136゜（IPE）。

C₁₅H₁₂O₃（240.2）の 理論値: C 74.99 H 5.04 O 19.98 測定値: 75.0 5.01 19.9 ｆ）４−（２−メトキシフェニル）−3,4−ジヒドロク
マリン（Ｖ）は２−メトキシ桂皮酸メチルとフェノール
から同様の方法により45％の収率で得られた。粗製反応
混合物には３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２
−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルが混在して
いた。氷冷NaOHでこの副生成物を除去した後、次のステ
ップに使用するのに十分純粋な油として表記化合物が得
られた。

実施例 ２ 3,3−ジフェニルプロピオン酸エステルの製造 ａ）３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸メチル（VI） ヨウ化メチル（100g、0.7mol）とK₂CO₃（55g,0.4mo
l）を含むメタノール150mlとアセトン150ml中の７−メ
チル−４−フェニル−3,4−ジヒドロクマリン（78g、0.
327mol）を24時間還流し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残渣をエーテルに溶解し、溶液を水洗し、乾燥させ、蒸
発させると86g（92％）の粘性油が得られた。

NMR:δ6.6−7.2（m 8H）,4.9（t 1H）,3.8（s 3H）,3.5
（s 3H）,3.0（d 2H）,2.2（s 3H）。

ｂ）3,3−ビス（２−メトキシフェニル）−プロピオン
酸メチル（VII）は実施例1f）のラクトン（Ｖ）から同
じ方法により96％の収率で得られた。融点84−87゜（IP
E）。

C₁₈H₂₀O₄（300.4）の 理論値: C 71.98 H 6.71 O 21.3 測定値: 71.4 6.67 21.6 ｃ）３−（2,3−ジベンジルオキシフェニル）−３−フ
ェニルプロピオン酸メチル（VIII）は、実施例1e）のラ
クトン（IV）とメタノール中の塩化ベンジルから同様な
方法により定量的収率で得られた。反応混合物はK₂CO₃
の他にNaIもいくらか含んでいた。融点72゜（IPE）。

C₃₀H₂₈O₄（452.5）の 理論値: C 79.63 H 6.24 O 14.14。

測定値: 79.9 6.15 14.1。

ｄ）３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニ
ルプロピオン酸メチル（IX）は、４−フェニル−3,4−
ジヒドロクマリンと塩化ベンジルから同様な方法により
粘性油として81％の収率で得られた。

NMR:δ7.2（m 14H）,4.9（s 2H,t 1H）,3.5（s 3H）,3.
0（t 2H）。

ｅ）３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸メチル（Ｘ）は、６−メチル−４
−フェニル−3,4−ジヒドロクマリンから同様な方法に
より96％の収率で得られた。

NMR:δ7.4（m 8H）,5.0（t 1H）,3.9（s 3H）,3.7（s 3
H）,3.2（d 2H）,2.4（s 3H）。

ｆ）3,3−ビス−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）プロピオン酸メチル（XI）は、実施例1a）のラクト
ン（Ｉ）とヨウ化メチルから同様の方法により定量的収
率で得られた。

NMR:δ6.6−7.1（m 6H）,5.1（t 1H）,3.7（s 6H）,3.5
（s 3H）,3.0（d 2H）,2.2（s 6H）。

ｇ）３−（2,5−ジベンジルオキシフェニル）−３−フ
ェニルプロピオン酸メチル（XII）は、実施例1b）のラ
クトン（II）と塩化ベンジルから同様の方法により90％
の収率で得られた。

NMR:δ6.8−7.4（m 18H）,5.0（s 4H,t 1H）,3.7（s 3
H）,3.1（d 2H）。

ｈ）3,3−ビス−（２−ベンジルオキシ−４−メチルフ
ェニル）プロピオン酸メチル（XIII）は、実施例1d）の
ラクトン（III）と塩化ベンジルから同様の方法により9
5％の収率で得られた。GLCによると生成物は均一であ
り、MSによると正しいM.W.を有している。

ｉ）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸エチル（XIV） 桂皮酸エチル（88g,0.5mol）、ジメチルレゾルシノー
ル（276g,0.2mol）及び濃硫酸（50g）の混合物を沸騰水
浴上で２時間撹拌し、つぎに真空下で全揮発性物質を留
去した。残留した油をエーテルに溶解し、溶液を炭酸ナ
トリウムで洗い、乾燥させ、蒸発させると粘性油の形の
表記エステル101g（64％）が得られた。

NMR:δ6.4−7.2（m 8H）,4.9（t 1H）,4.0（q 2H）,3.7
（s 6H）,3.0（d 2H）,1.1（t 3H）。

ｊ）3,3−ビス（2,4−ジメトキシフェニル）プロピオン
酸メチル（XV）は、2,4−ジメトキシ桂皮酸メチルとジ
メチルレゾルシノールから同様の方法により得られた。
このようにして得た生成物はジメチルレゾルシノールを
約23％含有していた。これを精製せずに次のステップに
使用した。

ｋ）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−
フェニルプロピオン酸メチル 水（500ml）中の水酸化ナトリウム（140g,3.5mol）の
熱い溶液に６−クロロ−４−フェニル−3,4−ジヒドロ
クマリン（435g,1.68mol.Preparation:T.Manimaran＆V.
T.Ramakrishnan,Ind.J.Chem.B18（1979）328）を加え
る。溶液を25℃まで冷却し、硫酸ジメチル（442g,3.5mo
l）を１時間かけて撹拌し、25−35゜に冷却しながら滴
加した。混合物をさらに２時間撹拌し、そこで水500ml
中の水酸化ナトリウム100gの溶液を加え、溶液が透明に
なるまで混合物を撹拌する。過剰な濃塩酸を加えてメト
キシ酸を沈澱させ、油として分離し、ゆっくりと結晶化
させる。これを濾別し、水洗し、乾燥させる。２−プロ
パノールから結晶化させると３−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−３−フェニルプロピオン酸の無色の
結晶が得られる。融点144℃。収量455g。

濃硫酸50gを含有するメタノール１リットル中の上記
酸（291g,1.0mol）を８時間還流した。溶媒を留去し、
残渣をエーテルに取り、水と炭酸ナトリウム溶液で洗
い、乾燥させ、蒸発させると300g（100％）の粗製油が
得られた。IPEから再結晶化させると標記化合物の白色
結晶が得られた。融点65−66゜。

C₁₇H₁₇ClO₃（304.8） 理論値: C 67.0 H 5.62 Cl 11.63 測定値: 68.1 5.82 11.7 実施例 ３ 3,3−ジフェニルプロパノールの製造 ａ）３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−
フェニルプロパノール（XVI） 無水エーテル300ml中のLiAlH₄（11.3g、0.295mol）の
懸濁液に無水エーテル150ml中の実施例2a）のエステル
（VI）（84g,0.295mol）を滴加した。混合物を一晩撹拌
し、次に、先ず水11gを注意深く加えてから、白色の顆
粒状沈澱物が形成されるまで15％NaOHを加えた。混合物
を濾過し、濾液を水洗し、乾燥させ、蒸発させると71g
（91％）の油が得られ、放置すると結晶化した。IPE−P
ETから再結晶させると白色結晶が得られた。融点83゜。

C₁₇H₂₀O₂（256.4）の 理論値: C 79.65 H 7.88 O 12.48 測定値: 79.4 7.89 12.7 ｂ）3,3−ビス（２−メトキシフェニル）プロパノール
（XVII）は、実施例2b）のエステル（VII）から同様の
方法により粘性油として定量的収率で得られた。

ｃ）３−（2,3−ジベンジルオキシフェニル）−３−フ
ェニルプロパノール（XVIII）は、実施例2c）のエステ
ル（VIII）から同様の方法により粘性油として96％の収
率で得られた。

ｄ）３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニ
ルプロパノール（XIV）は、実施例2d）のエステル（I
X）から同様の方法により油として78％の収率で得られ
た。

ｅ）３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−
フェニルプロパノール（XX）は、実施例2e）のエステル
（Ｘ）から同様な方法により油として定量的収率で得ら
れた。

NMR:δ6.8−7.4（m 7H）,4.7（t 1H）,3.8（s 3H）,3.7
（m 2H）,2.3（s 3H）,2.0−2.3（m 2H） ｆ）3,3−ビス−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）プロパノール（XXI）は、実施例2f）のエステル（X
I）から同様な方法により98％の収率で得られた。融点8
9゜（IPE）。

C₁₉H₂₄O₃（300.4）の 理論値: C 75.97 H 8.05 O 15.98 測定値: 75.9 8.02 16.1 ｇ）３−（2,5−ジベンゾイルオキシフェニル）−３−
フェニルプロパノール（XXII）は、実施例2g）のエステ
ル（XII）から同様の方法により88％の収率で得られ
た。融点78゜（IPE）。

C₂₉H₂₈O₃（424.5）の 理論値: C 82.05 H 6.65 O 11.31 測定値: 82.0 6.62 11.2 ｈ）3,3−ビス−（２−ベンジルオキシ−４−メチルフ
ェニル）プロパノール（XXIII）は、実施例2h）のエス
テル（XIII）から同様の方法により93％の収率で油とし
て得られた。

ｉ）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−３−フェニル
プロパノール（XXIV）は、実施例2i）のエステル（XI
V）から92％の収率で金色の油として得られた。

NMR:δ6.5−7.2（m 8H）,4.5（t 1H）,3.8（s 6H）,3.6
（m 2H）,2.0−2.6（m 3H）。

ｊ）3,3−ビス−（2,4−ジメトキシフェニル）プロパノ
ール（XXV）は、実施例2i）の不純なエステル（XV）か
ら同様な方法により得られた。NMRによると、生成物は
約20％のジメチルレゾルシノールを含有している。

ｋ）３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキ
シフェニル）プロパノール（XXVI） 無水エーテル100ml中のｏ−ブロモアニソール（93.5
g,0.5mol）とマグネシウム（12g,0.5mol）から常法でグ
リニヤール試薬を調製した。この溶液に、エーテル100m
l中のｐ−フルオロベンズアルデヒド（62g,0.5mol）を
滴加した。約１時間後に、混合物をNH₄Clで分解し、仕
上げをすると100.6g（87％）の４−フルオロ−２′−メ
トキシ−ジフェニルメタノールが得られた。IPE−PETか
ら再結晶させると白色結晶が得られた。融点88゜。

C₁₄H₁₃FO₂（232.3）の 理論値: C 72.40 H 5.64 測定値: 72.9 5.75 エタノール600ml中の得られたカルビノール（46.2g,
0.2mol）を、５％Pd/C触媒4gの存在下で水素添加した。
約５−６時間後に、反応は完了し、混合物の仕上げを行
うと透明な油として40g（93％）の４−フルオロ−２′
−メトキシ−ジフェニルメタンが得られた。

NMR:6.8−7.2（m 8H）,4.0（s 2H）,3.8（s 3H）。

エーテル100ml中の得られたメタン誘導体（71g,0.33m
ol）を、約300mlのNH₃中のナトリウム（8.5g,0.37mol）
からその場で調製したNaNH₂の溶液に加えた。約１時間
後に、エーテル75ml中の酸化エチレン（17.5g,0.395mo
l）の溶液を滴加した。混合物を２時間撹拌し、次に空
気流で大部分のアンモニアを除去した。次に、固体のNH
₄Clを加え、ついで水を加えた。有機相を分離し、水と2
N HClで洗い、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物8
1.5g（95％）が得られた。

融点61゜（IPE−PET）である。

C₁₆H₁₇FO₂（260.3）の 理論値: C 73.82 H 6.58 測定値: 74.1 6.77 １）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−
フェニルプロパノール 窒素雰囲気下で、無水エーテル200ml中のLiAlH₄（11.
4g,0.3mol）に、無水エーテル500ml中の実施例2k）から
のエステル（91.5g,0.3mol）を滴加した。混合物を室温
で一晩撹拌し、次に、水11gと15％NaOH溶液11gで分解し
た。仕上げをすると無色の油72.5g（87.5％）が得られ
た。IPEから再結晶させると標記化合物の白色結晶が得
られた。

融点80゜。

C₁₆H₁₇ClO₂（276.8）の 理論値: C 69.43 H 6.19 Cl 12.81 測定値: 70.1 6.44 12.9 実施例 ４ 3,3−ジフェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート
の製造 ａ）3,3−ビス−（２−メトキシフェニル）プロピル−
ｐ−トルエンスルホネート（XXVII） ピリジン30mlを含有しているクロロホルム100ml中の
実施例3b）のプロパノール（XVII）（35g,0.128mol）を
約−10゜に冷却し、次に塩化ｐ−トルエンスホニル（29
g,0.15mol）で処理した。クーラー（約＋５℃）に一晩
放置した後、混合物を氷水に注ぎ、有機層を水と冷2N
HClで洗い、乾燥させ、溶媒を＜50℃で留去すると、定
量的収量の粗製油が得られた。IPEから再結晶させると
白色結晶が得られた。融点は低く、不定である。

C₂₄H₂₆O₅S（426.5）の 理論値: C 67.58 H 6.14 S 7.52 測定値: 66.8 6.22 7.76 ｂ）３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−
フェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXI）
は、実施例3a）のプロパノール（XVI）から定量的収量
で得られた。

ｃ）３−（2,3−ジベンジルオキシフェニル）−３−フ
ェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXVIII）
は、実施例3c）のプロパノール（XVIII）から同様な方
法により88％の収率で粘度の高い油として得られた。

ｄ）３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニ
ルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXIX）は、実
施例3d）のプロパノール（XIX）から同様の方法により9
8％の収率で得られた。

ｅ）３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−
フェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXX）
は、実施例3e）のプロパノール（XX）から定量的収量で
得られた。融点64゜（IPE−PET）。

C₂₃H₂₄O₄S（396.5）の 理論値: C 69.67 H 6.10 S 8.09 測定値: 69.8 6.20 7.85 ｆ）3,3−ビス−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXII）
は、実施例3f）のプロパノール（XXI）から定量的収量
で得られた。融点117゜（アセトン−PET）。

C₂₆H₃₀O₅S（454.5）の 理論値: C 68.7 H 6.65 S 7.05 測定値: 68.8 6.66 7.11 ｇ）３−（2,5−ジベンジルオキシフェニル）−３−フ
ェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXIII）
は、実施例3g）のプロパノール（XXII）から同様の方法
により定量的収量で得られた。

ｈ）3,3−ビス−（２−ベンジルオキシ−４−メチルフ
ェニル）−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXI
V）は、実施例3h）のプロパノール（XXIII）から同様の
方法により86％の収率で得られた。

ｉ）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−３−フェニル
プロピル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXV）は、実施
例3i）のプロパノール（XXIV）から同じ方法により96％
の収量で得られた。

ｊ）3,3−ビス−（2,4−ジメトキシフェニル）−プロピ
ル−ｐ−トルエンスルホネート（XXXVI）は、実施例3
j）のプロパノール（XXV）から同じ方法により得られ
た。生成物にはジメチルレゾルシノールが混在してい
た。

ｋ）３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキ
シフェニル）−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート
（XXXVII）は、実施例3k）のプロパノール（XXVI）から
同様な方法により88％の収率で得られた。融点67゜（IP
E）。

C₂₃H₂₃FO₄S（414.5）の 理論値: C 66.65 H 5.59 S 7.74 測定値: 67.1 5.69 7.78 ｌ）３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロ
ピル−ｐ−トルエンスルホネート（XLVIII） 水分離装置を具備した装置内で、アニソール（1080g,
10mol），ベンジルアルコール（216g,2mol）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（40g）の混合物を２時間還流した。
次に、過剰のアニソールを留去し、油状残渣をエーテル
に溶解し、水及び炭酸ナトリウムで洗い、乾燥させ、分
画すると沸点115−118゜/0.4Toorの淡黄色の油304g（77
％）が得られた.NMRによると、ｏ−メトキシ及びｐ−メ
トキシジフェニルメタンの1:1混合物である。実施例3
k）のプロパノール（XXVI）の製造においてと同様に、
酸化エチレンと反応させることによりこの物質を対応の
プロパノールの混合物に変換した。次に、上記のよう
に、このプロパノール混合物をｐ−トルエンスルホネー
ト混合物に変換し、IPEから２回再結晶させると35％の
収率で標記化合物を単離できた。融点108゜。

C₂₃H₂₄O₄S（396.5）の 理論値: C 69.67 H 6.10 S 8.09 測定値: 69.3 6.00 8.17 ｍ）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−
フェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート ピリジン75mlを含むクロロホルム300ml中の実施例3
l）からのアルコール（66g,0.24mol）を少しずつ、冷所
で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（55g,0.29mol）で処
理した。混合物を18時間５℃に維持し、＜50゜、真空下
で溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに取り、水及び2N
HClで洗い、乾燥させ、蒸発させると淡黄色シロップ100
g（97％）が得られた。IPEから再結晶させると標記生成
物が得られた。融点89−90゜。

C₂₃H₂₃ClO₄S（430.96）の 理論値: C 64.10 H 5.38 S 7.44 Cl 8.23 測定値; 64.4 5.45 7.04 8.17 実施例 ５ 第三3,3−ジフェニルプロピルアミンの製造 ａ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−メトキシ
フェニル）−プロピルアミン（XXXVIII）シュウ酸水素
塩 アセトニトリル100ml中の実施例4a）のトシレート（X
XVII）（42.6g,0.1mol）とジイソプロピルアミン100g
（1.0mol）を圧力容器内、80゜で４−６日加熱した。次
に、揮発性物質を蒸発させ、残渣を過剰の2N NaOHで処
理し、エーテルで抽出した。抽出物を水洗し、2N HCl
で抽出した。この抽出物をエーテルで洗い、塩基性と
し、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥させ、脱色し、濾
過し、蒸発させると粗製油24.0g（68％）が得られた。
塩基のアセトン溶液をアセトン中の１等量のシュウ酸で
処理してこの油をシュウ酸塩に変換した。融点160−161
゜（アセトン）。

C₂₅H₃₅NO₆（445.6）の 理論値: C 67.39 H 7.92 N 3.14 O 21.55 測定値: 67.2 8.22 2.94 21.9 ｂ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,3−ジベンジルオキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XXXIX） 実施例4c）のトシレート（XXVIII）から同様の方法に
より75％の収率で遊離塩基が得られた。

NMR:δ6.9−7.2（m 18H）,5.0（s 4H）,0.9（d 12H）。

ｃ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−
メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（X
L）、フマル酸水素塩 実施例4e）のトシレート（XXX）日ら69％の収率で遊
離塩基が得られた。慣用法でこれをフマル酸塩に変換し
た。融点176゜（アセトン）。

C₂₇H₃₇NO₅（455.7）の 理論値: C 71.17 H 8.20 N 3.07 O 17.6 測定値: 71.3 8.27 3.04 17.9 ｄ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−４−
メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XL
I）フマル酸水素塩 実施例4b）のトシレート（XXXI）から25％の収率で遊
離塩基が得られた。フマル酸塩の融点は147−148゜（ア
セトン）であった。

C₂₇H₃₇NO₅（455.7）の 理論値: C 71.17 H 8.20 N 3.07 O 17.6 測定値: 71.3 8.14 3.00 17.6 ｅ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−メトキシ
−５−メチルフェニル）プロピルアミン（XLII）塩酸塩 実施例4f）のトシレート（XXXII）から78％の収率で
遊離塩基が得られた。これを通常の方法でHClエタノー
ル溶液で塩酸塩に変換した。融点163−164゜（アセトン
−エーテル）。

C₂₅H₃₈NO₂Cl（420.1）の 理論値: C 71.49 H 9.12 N 3.33 O 7.61 Cl 8.44 測定値: 71.6 9.08 3.27 7.93 8.36 ｆ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,5−ジベンジルオキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XLIII） 実施例4g）のトシレート（XXXIII）から70％の収率で
遊離塩基が得られた。

NMR:δ6.6−7.2（m 18H）,5.0（s 4H）,4.5（t 1H）,1.
0（d 12H）． ｇ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ベンジル
オキシ−４−メチルフェニル）プロピルアミン（XLIV） 実施例4h）のトシレート（XXXIV）から62％の収率で
遊離塩基が得られた。

NMR:δ6.8−7.2（m 16H）,4.8（s 4H,t 1H）,0.9（d 12
H）． ｈ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,4−ジメトキシフェ
ニル）−３−フェニルプロルアミン（XLV） 実施例4i）のトシレート（XXXV）から56％の収率で遊
離塩基が得られた。

NMR:δ6.5−7.3（m 8H）,4.4（t 1H）,3.8（s 6H）,1.0
（d 12H）． ｉ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（2,4−メトキ
シフェニル）プロピルアミン（XLVI） 実施例4j）のトシレート（XXXVI）から34％の収率で
遊離塩基が得られた。

NMR:δ6.5−7.3（ｍ 6H）,4.6（t 1H）,3.9（s 12
H）,1.0（d 12H）． ｊ）N,N−ジイソプロピル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピルアミン
（XLVII） 実施例4k）のトシレート（XXXVII）から71％の収率で
遊離塩基が得られた。

ｋ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン（XLIX）フマル酸水
素塩塩 実施例4l）のトシレート（XLVIII）から86％の収率で
遊離塩基が得られた。慣用法でこれをフマル酸塩に変換
した。融点134−136゜（アセトン−IPE）または163−16
4゜（メタノール）。

C₂₆H₃₆NO₅（441.6）の 理論値: C 70.72 H 7.99 N 3.28 O 18.12 測定値: 70.8 7.93 3.28 18.1 ｌ）Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニ
ルプロピル］−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（LXI
V） この化合物は実施例4l）のトシレート（XLVIII）と2,
2,6,6−テトラメチルプペリジンから同じ方法により54
％の収率で得られた。融点100゜（IPE）。

C₂₅H₃₅NO（365.6）の 理論値: C 82.14 H 9.65 N 3.83 測定値: 82.0 9.62 35.7 ｍ）N,N−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 実施例4m）からのトシレート（43.1g,0.1mol）を、ア
セトニトリル100ml中のジイソプロピルアミン（50g,0.5
mol）と共に４日間、80゜に加熱すると粗製標記化合物2
3g（64％）が得られた。GCによると純度は少なくとも93
％である。

ｎ）Ｎ−［３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−
フェニルプロピル］−2,2,5,5−テトラメチルピロリジ
ン この化合物は実施例4d）のトシレート（XXIX）と2,2,
5,5−テトラメチルピロリジンから同じ方法により製造
された。化合物は粘性の油として得られ、さらに精製す
ることなくヒドロキシアナローグに変換した（実施例9a
b）。

ｏ）Ｎ−［３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−
フェニルプロピル］−４−ヒドロキシ−2,2,6,6−テト
ラメチルピペリジン この化合物は、実施例4d）のトシレート（XXIX）と４
−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルプピリジンから
同じ方法により製造され、粘性油として得られた。これ
はさらに精製することなくヒドロキシ化合物に変換した
（実施例9ac）。

ｐ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプ
ロピルアミン この化合物は実施例4d）のトシレート（XXIX）と２−
アミノ−２−メチルプロパノールから同じ方法により製
造された。固体生成物をジイソプロピルエーテルから結
晶化させた。これは103℃で溶融した。これを実施例7
p）で出発物質として使用した。

C₂₆H₃₁NO₂（389.5）の 理論値: C 80.17 H 8.02 N 3.60 O 8.22 測定値: 80.0 8.09 3.69 8.51 ｑ）Ｎ−（１−アダマンチル）−３−（２−ベンジルオ
キシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン この化合物は実施例4d）のトシレート（XXIX）と１−
アミノアダマンタンから同じ方法により製造された。こ
れを実施例7q）で出発物質として使用した。塩酸塩セミ
水和物をアセトニトリル中で製造し、これは225℃で溶
融した。

C₃₂H₃₇NO.HCl.1/2H₂（497.1）の 理論値: C 77.31 H 7.91 N 2.82 O 4.83 Cl 7.13 測定値: 77.3 8.23 2.65 5.04 7.14 実施例 ６ 第二3,3−ジフェニルプロピルアミンの製造 ａ）Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−メトキシフェ
ニル）プロピルアミン（Ｌ）シュウ酸水素塩 実施例５に記載のように、非常に過剰の第三ブチルア
ミンと共に実施例4a）のトシレート（XXVII）を加熱す
ると78％の収率で遊離塩基が得られ、これを常法でシュ
ウ酸塩に変換した。融点135−136゜（アセトン−エーテ
ル）。

C₂₃H₃₁NO₆（389.5）の 理論値: C 66.17 H 7.48 N 3.36 O 22.99 測定値: 65.6 7.31 3.36 23.4 ｂ）Ｎ−第三ブチル−３−（２、３−ジベンジルオキシ
フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LI）塩酸塩 実施例4c）のトシレート（XXVIII）から上記のように
して78％の収率で遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は1
84−185゜（アセトン−メタノール−IPE）であった。

C₃₃H₃₈NO₂Cl（516.1）の 理論値: C 76.79 H 7.42 N 2.71 O 6.20 Cl 6.87 測定値: 76.3 7.30 2.72 6.42 6.81 ｃ）Ｎ−第三ブチル−３−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン（LII）シュウ酸水
素塩 実施例4d）のトシレート（XXIX）から84％の収率で遊
離塩基が得られた。シュウ酸塩の融点は198゜であった
（アセトン−エーテル）。

C₂₈H₃₃NO₅（463.6）の 理論値: C 72.54 H 7.18 N 3.02 測定値: 71.8 7.13 2.95 ｄ）Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ−５−メチル
フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LIII）塩酸
塩 実施例4e）のトシレート（XXX）から90％の収率で遊
離塩基が得られた。HClエタノール溶液で処理すると、
幾分吸湿性の塩が得られ、これは1/4molの水と会合する
ようである。融点171゜（エタノール−エーテル）。

C₂₁H₂₉NO.HCl.1/4H₂O（352.5）の 理論値: C 71.55 H 8.74 N 3.97 O 5.67 Cl 10.06 測定値: 71.8 8.72 4.05 5.57 10.1 ｅ）Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ−４−メチル
フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LIV）塩酸
塩 実施例4b）のトシレート（XXXI）から定量的収率で遊
離塩基が得られた。HCl塩の融点は138−149゜（メタノ
ール−イソプロパノール）であった。3/4molの水と会合
した。

C₂₁H₃₀NOCl.3/4H₂O（361.5）の 理論値: C 69.77 H 8.80 N 3.88 Cl 9.81 測定値: 69.8 8.76 3.93 9.75 ｆ）Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−メトキシ−４
−メチルフェニル）−プロピルアミン（LV）塩酸塩 実施例4f）のトシレート（XXXII）から定量的収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は242゜（アセトン）
であった。

C₂₃H₃₄NOCl（392.0）の 理論値: C 70.47 H 8.74 N 3.57 Cl 9.05 測定値: 70.2 8.81 3.46 8.99 ｇ）Ｎ−第三ブチル−３−（2,5−ジベンジルオキシフ
ェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LVI）塩酸塩 実施例4g）のトシレート（XXXIII）から85％の収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は188゜（エタノール
−エーテル）であった。

C₃₃H₃₈NO₂Cl（516.1）の 理論値: C 76.79 H 7.42 N 2.71 O 6.20 Cl 6.87 測定値: 77.2 7.50 2.64 6.53 6.85 ｈ）Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−ベンジルオキ
シ−４−メチルフェニル）−プロピルアミン（LVII）塩
酸塩 実施例4h）のトシレート（XXXII）から94％の収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は210゜（アセトン−
エーテル）であった。

C₃₅H₄₂NO₂Cl（544.2）の 理論値: C 77.25 H 7.78 N 2.57 O 5.89 Cl 6.52 測定値: 77.6 7.82 2.35 6.08 6.55 ｉ）Ｎ−第三ブチル−３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン（LVIII）塩酸塩 実施例4i）のトシレート（XXXV）から84％の収率で遊
離塩基が得られた。HCl塩の融点は196゜（アセトン−エ
タノール−エーテル）であった。

C₂₁H₃₀NO₂Cl（363.9）の 理論値: C 69.31 H 8.31 N 3.85 O 8.79 Cl 9.74 測定値: 69.3 8.44 3.80 8.89 9.81 ｊ）Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（2,4−ジメトキシフ
ェニル）−プロピルアミン（LIX）塩酸塩 実施例4j）のトシレート（XXXVI）から60％の収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は251゜（メタノール
−アセトン）であった。

C₂₃H₃₄NO₄Cl（424.0）の 理論値: C 65.15 H 8.08 N 3.30 O 15.09 Cl 8.36 測定値: 64.5 8.06 3.57 15.3 8.67 ｋ）Ｎ−第三ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−
３−（２−メトキシフェニル）−プロピルアミン（LX）
塩酸塩 実施例4k）のトシレート（XXXVII）から89％の収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は194゜（エタノール
−アセトン）であった。

C₂₀H₂₇NOFCl（351.9）の 理論値: C 68.26 H 7.73 N 3.98 Cl 10.08 測定値: 68.9 7.97 4.01 9.69 １）Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシフェニル）−
３−フェニルプロピルアミン（LXI）塩酸塩 実施例4l）のトシレート（XLVIII）から88％の収率で
遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は205゜であった。

C₂₀H₂₈NOCl（333.9）の 理論値: C 71.94 H 8.45 N 4.20 O 4.79 測定値: 71.9 8.44 4.67 4.79 ｍ）Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−３−（２−メト
キシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルア
ミン（LXII）塩酸塩 実施例4e）のトシレート（XXX）と第三アミルアミン
から95％の収率で遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は1
88−189゜（エタノール−アセトン）であった。

C₂₂H₃₂NOCl（362.0）の 理論値: C 73.00 H 8.91 N 3.87 O 4.42 Cl 9.80 測定値: 73.4 8.98 3.83 4.61 9.51 ｎ）Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−3,3−ビス−（２
−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（LX
III）塩酸塩 実施例4f）のトシレート（XXXII）と第三アミルアミ
ンから94％の収率で遊離塩基が得られた。HCl塩の融点
は210゜（エタノール−アセトン）であった。

C₂₄H₃₆NO₂Cl（406.0）の 理論値: C 71.00 H 8.94 N 3.45 O 7.88 Cl 8.73 測定値: 71.1 9.01 3.60 7.92 8.73 ｏ）Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロピルアミン アセトニトリル100ml中の実施例4m）からのトシレー
ト（43.1g,0.1mol）を第三ブチルアミンで処理し、混合
物を80゜の圧力容器内で４日間加熱した。通常のように
仕上げをすると粗製標記化合物32g（100％）が得られ
た。エーテル−アセトン中の塩基をHClエーテル溶液で
処理すると塩酸塩が得られた。融点216−218゜。

C₂₀H₂₆ClNO.HCl（368.36）の 理論値: C 65.21 H 7.39 N 3.80 Cl 19.25 測定値: 65.1 7.39 3.90 18.7 実施例 ７ 第二アミンからの第三3,3−ジフェニルプロピルアミン
の製造 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LXV）塩酸
塩 実施例6l）の第二アミン（LXI）（29.7g,0.1mol）、
ギ酸（13.8g,0.3mol）及び37％ホルムアルデヒド溶液
（12.5g,0.12mol）の混合物を18−24時間還流した。次
に、混合物を冷却し,NaOHで塩基性とし、エーテルで抽
出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、蒸発させると粗製
油29.3g（94％）が得られた。常法により、HClエーテル
溶液からHCl塩を製造した。融点199゜。

C₂₁H₃₀NOCl（347.9）の 理論値: C 72.49 H 8.69 N 4.03 Cl 10.19 測定値: 71.9 8.79 4.23 10.1 ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ
−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
（LXVI）塩酸塩 実施例6d）のアミン（LIII）から同じ方法により89％
の収率で遊離塩基が得られた。HCl塩の融点は161゜（ア
セトン）であった。

C₂₂H₃₂NOCl（362.0）の 理論値: C 73.00 H 8.91 N 3.87 O 4.42 Cl 9.08 測定値: 73.0 8.96 3.94 4.59 9.77 ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
メトキシフェニル）プロピルアミン（LXVII）塩酸塩 実施例6a）のアミン（Ｌ）から96％の収率で遊離塩基
が得られた。HCl塩の融点は187−190゜（アセトン−エ
ーテル）であった。

C₂₂H₃₃NOCl（378.0）の 理論値: C 69.91 H 8.54 N 3.71 O 8.47 Cl 9.38 測定値: 69.9 8.56 3.53 8.93 8.92 ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ
−４−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
（LXVIII）塩酸塩 実施例6e）のアミン（LIV）から96％の収率で遊離塩
基が得られた。融点64゜（IPE）。

C₂₂H₃₁NO（325.5）の 理論値: C 81.17 H 9.60 N 4.30 O 4.92 測定値: 81.0 9.83 4.15 5.03 ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
メトキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（LXI
X） 実施例6f）のアミン（LV）から97％の収率で遊離塩基
が得られた。融点95゜（IPE）。

C₂₄H₃₅NO₂（370.0）の 理論値: C 78.00 H 9.55 N 3.79 O 8.66 測定値: 78.1 9.57 3.70 8.80 ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（４−フルオロ
フェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピルア
ミン（LXX）塩酸塩 実施例6k）のアミン（LX）から82％の収率で遊離塩基
が得られた。HCl塩の融点は218゜（エタノール−アセト
ン）であった。

C₂₁H₂₉NOClF（365.9）の 理論値: C 68.93 H 7.99 N 3.83 Cl 9.69 測定値: 69.0 7.97 3.95 9.60 ｇ）Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−３
−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニ
ルプロピルアミン（LXXI）塩酸塩 実施例6m）のアミン（LXII）から98％の収率で遊離塩
基が得られた。HCl塩の融点は176−177゜（アセトン）
であった。

C₂₃H₃₄NOCl（376.0）の 理論値: C 73.47 H 9.11 N 3.73 Cl 9.43 測定値: 73.4 9.15 3.73 9.41 ｈ）Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−3,3
−ビス−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピ
ルアミン（LXXII）塩酸塩 実施例6n）のアミン（LXIII）から89％の収率で遊離
塩基が得られた。HCl塩の融点は147゜（アセトン−エー
テル）であった。

C₂₅H₃₇NO₂Cl（420.1）の 理論値: C 71.49 H 9.12 N 3.34 O 7.62 Cl 8.44 測定値: 70.8 9.20 3.63 7.74 8.42 ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,4−ジメト
キシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LXXII
I） この化合物は実施例6i）のアミン（LVIII）から油と
して定量的収率で得られた。

NMR:6.5−7.3（m 8H）,4.3（t 1H）,3.8（s 6H）,2.3
（s.3H）,1.0（s 9H）． ｊ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,5−ジベン
ジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
（LXXIV） これは実施例6g）のアミン（LVI）から油として95％
の収率で得られた。

ｋ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
ベンジルオキシ−４−メチルフェニル）プロピルアミン
（LXXV）塩酸塩 実施例6k）のアミン（LVII）から92％の収率で遊離塩
基が得られた。HCl塩の融点は170−171゜（アセトン−
エーテル）であった。

C₃₆H₄₄NO₂Cl（558.2）の 理論値: C 77.46 H 7.95 N 2.51 O 5.73 Cl 6.35 測定値: 77.6 7.86 2.42 5.89 6.31 ｌ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（2,4−
ジメトキシフェニル）プロピルアミン（LXXVI）塩酸塩 実施例6j）のアミン（LIX）から96％の収率で遊離塩
基が得られた。HCl塩の融点は180−190゜であり、1/4mo
lの水と会合するようである。

C₂₄H₃₆NO₄Cl 1/4H₂O（447.0）の 理論値: C 64.48 H 8.34 N 3.13 O 16.11 Cl 7.93 測定値: 64.5 8.27 3.02 16.2 8.19 ｍ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,3−ジベン
ジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
（LXXVII） これは実施例6b）のアミン（LI）から油として98％の
収率で得られた。

NMR:δ6.9−7.3（m 18H）,2.1（s 3H）,1.0（s 9H）． ｎ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ベンジル
オキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LXXV
III） これは実施例6c）のアミン（LII）から油として97％
の収率で得られた。

NMR:6.9−7.3（m 14H）,5.0（s 4H）,4.5（t 1H）,2.2
（s 3H）,0.9（s 9H）． ｏ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 実施例6o）からの第二アミン（25.3g,0.076mol）をギ
酸（9.2g,0.2mol）と35％ホルムアルデヒド溶液（8.5g,
0.1mol）と共に18時間還流した。仕上げをすると25.5g
（97.5％）の粗製塩基が得られた。これをアセトンに溶
解し、アセトン中の等モル量のシュウ酸で処理すると標
記化合物、シュウ酸水素塩の薄茶色の結晶が得られた。
融点165゜。

C₂₁H₂₈ClNO.C₂H₂O₄（436.0）の 理論値: C 63.37 H 6.94 N 3.21 Cl 8.13 測定値: 62.7 6.83 3.10 7.97 ｐ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−
Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３
−フェニルプロピルアミン この化合物は実施例5p）の化合物から同じ方法で製造
された。これは粘性油として得られ、実施例9ad）の遊
離ヒドロキシ化合物に変換した。

ｑ）Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−メチル−３（２−ベン
ジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン この化合物は実施例5q）の化合物から同じ方法で製造
された。これは粘性油として得られ、さらに精製するこ
となく実施例9ae）の遊離ヒドロキシ化合物に変換し
た。

実施例 ８ オレフィン性前駆物質からの製造 ａ）Ｎ−第三ブチル−３−（2,6−ジメトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン
（LXXIX） 無水エーテル（100mol）中のジイソプロピルアミン
（10.1g,0.1mol）の溶液を−10゜に冷却した。ヘキサン
（65ml,0.1mol）中のブチルリリウム溶液を加え、混合
物を−10゜で20分間撹拌した。無水エーテル（100ml）
中のＮ−エチリデン−第三ブチルアミン（10g,0.1mol）
の溶液を加え、溶液を０゜で20分間撹拌した。−30゜に
冷却した後、THF30ml含有無水エーテル（100ml）中の2,
6−ジメトキシベンゾフェノン（24.1g,0.1mol）溶液を
加えた。次に、混合物を室温で20時間撹拌し、水で加水
分解した。有機相を水洗いし、乾燥させ、蒸発させる
と、油として32g（94％）のＮ−［３−（2,6−ジメトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピリ
デン］第三ブチルアミンが得られた。

この油を無水エタノール（250ml）に溶解し、溶液を
−５゜に冷却し,NaBH₄（5.7g,0.15mol）を少しずつ加え
た。混合物を０度で30分間、次に室温で３時間撹拌し
た。溶媒の大部分を真空で留去し、残渣を水で処理し、
エーテルで抽出し、水洗し、2N HClで抽出した。抽出
物をエーテルで洗い、NaOHで塩基性とし、エーテルで抽
出し、乾燥させ、蒸発させると30gの標記アミンが得ら
れた。

HCl塩の融点は203−204゜（アセトン−エーテル）で
あり、1/4molの水と会合すると思われる。

C₂₁H₂₉NO₃HCl.1/4H₂O（384.5）の 理論値: C 65.60 H 8.01 N 3.64 O 13.52 測定値: 65.9 8.11 3.64 13.7 ｂ）Ｎ−第三ブチル−３−（2,6−ジメトキシフェニ
ル）−３−フェニル−２−プロペン−１−アミン（LXX
X） ステップａ）からの上記アミン（21g,0.061mol）を6.
3NH₂SO₄（20ml,0.126mol）に加えた。混合物を沸騰水浴
で２時間撹拌し、冷却し、塩基性とし、エーテルで抽出
した。抽出物を洗い、乾燥させ、蒸発させると、透明な
油として標記オレフィン17.8g（90％）が得られた。HCl
塩の融点は220−22゜であり、これは1.4molの水に会合
した。

C₂₁H₂₇NO₂.HCl.1/4H₂Oの 理論値: C 68.82 H 7.86 N 3.82 O 9.82 Cl 9.68 測定値: 68.8 7.89 3.92 9.81 9.44 ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,6−ジメト
キシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LXXX
I）フマル酸水素塩 10％Pd/C触媒0.5gを含有するメタノール（250ml）中
のステップｂ）からのオレフィン属アミン（16.3g,0.05
mol）を室温、常圧下で水素添加した。次に、混合物を
セラトン（Celaton）を通して濾過し、濾液を乾固させ
ると、Ｎ−第三ブチル−３−（2,6−ジメトキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミン16.3g（100％）が得
られた。HCl塩の融点は244゜（エタノール）であった。

C₂₁H₂₉NO₂.HCl（363.9）の 理論値: C 69.31 H 8.31 N 3.85 O 8.79 Cl 9.74 測定値: 69.3 8.29 3.83 9.27 9.75 遊離塩基としての上記第二アミンを、実施例７に記載
のようにホルムアルデヒドギ酸でメチル化すると、96％
の収率で第三アミンが得られた。フマル酸塩の融点は18
5−190゜（アセトン）であった。

C₂₆H₃₅NO₆（457.6）の 理論値: C 68.25 H 7.71 N 3.06 O 20.95 測定値: 67.8 7.59 3.05 21.6 実施例 ９ ｏ−保護基の除去 ａ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−３−フェニルプロピルアミン（LXXXII）塩酸塩 塩化メチレン（150ml）中の実施例5k）のアミン（XLI
X）（20.8g,0.064mol）を０゜以下に冷却した。次に、C
H₂Cl₂（64ml,0.064mol）中の1N BBr₃溶液を滴下し、つ
いで、溶液を２−５日間クーラー（５゜）に入れ、＜50
度で揮発性物質を留去した。残留シロップを塩基性と
し、エーテルで抽出し、抽出物を水洗いし、乾燥させ、
蒸発させると粘性のシロップが得られた。HCl塩の融点
は222゜（メタノール−エーテル）であり、収率は31％
であった。

C₂₁H₂₉NO.HCl（347.9）の 理論値: C 72.49 H 8.69 N 4.03 O 4.60 Cl 10.19 測定値: 72.0 8.72 3.74 5.06 10.3 同じ方法で下記の化合物が得られた。

ｂ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニルプロピル］−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（L
XXXIII）フマル酸水素塩 実施例5l）のアミン（LXIV）から。粗製収率78％。フ
マル酸の融点は未確定。

C₂₈H₃₇O₅（467.6）の 理論値: C 71.9 H 7.91 N 3.00 O 17.1 測定値: 71.8 8.41 3.01 16.6 ｃ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LX
XXIV）塩酸塩 実施例5c）のアミン（XL）から。粗製収率85％。HCl
塩の融点209−210゜（アセトン−エーテル）。

C₂₂H₃₁NO.HCl.1/4H₂O（366.5）の 理論値: C 72.09 H 8.95 N 3.82 O 5.46 Cl 9.67 測定値: 72.3 8.95 3.71 5.68 9.61 ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキ
シ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミ
ン（LXXXV）塩酸塩 実施例7b）のアミン（LXVI）から。粗製収率100％。H
Cl塩の融点＞260゜（エタノール）。

C₂₁H₂₉NO.HCl（347.4）の 理論値: C 72.49 H 8.69 N 4.03 Cl 10.19 測定値: 72.7 8.58 3.81 10.95 ｅ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ヒドロキ
シフェニル）プロピルアミン（LXXXVI）塩酸塩 実施例5a）のアミン（XXXVIII）から。粗製収率57
％。HCl塩の融点257゜（エタノール−エーテル）。

C₂₁H₂₉NO.HCl（363.9）の 理論値: C 69.31 H 8.31 N 3.85 O 8.79 Cl 9.74 測定値: 69.3 8.37 3.95 9.23 9.40 ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
ヒドロキシフェニル）プロピルアミン（LXXXVII）塩酸
塩 実施例7c）のアミン（LXVII）から。粗製収率100％。
HCl塩の融点252゜（エタノール）。

C₂₀H₂₇NO₂.HCl（349.9）の 理論値: C 68.65 H 8.06 N 4.00 Cl 10.13 測定値: 68.4 8.06 4.17 9.59 ｇ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−４
−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（LX
XXVIII）塩酸塩 実施例5d）のアミン（XLI）から。粗製収率90％。HCl
塩の融点217゜（エタノール）。

C₂₂H₃₃NO.HCl.1/4H₂O（366.5）の 理論値: C 72.09 H 8.96 N 3.82 O 5.46 Cl 9.67 測定値: 72.3 8.91 3.93 5.27 9.46 ｈ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ヒドロキ
シ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（LXXXIX）、
塩酸塩 実施例5e）のアミン（XLII）から。粗製収率93％、融
点166゜。HCl塩の融点220゜（エタノール）。

C₂₃H₃₃NO₂.HCl（392.0）の 理論値: C 70.47 H 8.74 N 3.57 Cl 9.05 測定値: 70.6 8.78 3.71 8.93 ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（X
C）塩酸塩 実施例7e）のアミン（LXIX）から。粗製収率79％、融
点199−201゜（IPE）。HCl塩の融点220゜（アセト
ン）。

C₂₂H₃₁NO₂.HCl（378.0）の 理論値: C 69.91 H 8.54 N 3.71 O 8.47 Cl 9.38 測定値: 69.9 8.70 3.75 8.81 9.15 ｊ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキ
シ−４−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミ
ン（XCI）塩酸塩 実施例7d）のアミン（LXVIII）から。粗製収率100
％。HCl塩の融点240゜（エタノール）。

C₂₁H₂₉NO.HCl（347.9）の 理論値: C 72.49 H 8.69 N 4.03 O 4.60 Cl 10.19 測定値: 72.5 8.75 4.06 4.90 10.1 ｋ）N,N−ジイソプロピル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン
（XCII）塩酸塩 実施例5j）のアミン（XLVII）から。粗製収率72％。H
Cl塩の融点183゜（アセトン−エタノール）。

C₂₁H₂₇FNO.HCl（364.9）の 理論値: C 69.12 H 7.73 N 3.83 測定値: 69.1 8.09 3.82 ｌ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XCIII）塩酸
塩 実施例5h）のアミン（XLV）から。粗製収率31％。HCl
塩の融点205−210゜（エタノール−アセトン−エーテ
ル）。

C₂₁H₂₉NO₂.HCl（363.9）の 理論値: C 69.31 H 8.31 N 3.85 O 8.79 Cl 9.74 測定値: 69.5 8.33 3.72 8.91 9.87 ｍ）Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−3,3
−ビス−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロ
ピルアミン（XCIV）塩酸塩 実施例7h）のアミン（LXXII）から。粗製収率100％。
融点190−190゜。HCl塩の融点235−240゜（エタノール
−アセトン−エーテル）。

C₂₃H₃₃NO₂.HCl（392.0）の 理論値: C 70.47 H 8.74 N 3.57 O 8.16 Cl 9.05 測定値: 70.0 8.96 3.54 8.11 9.19 ｎ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,4−ジヒド
ロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XC
V）臭化水素酸塩 実施例7i）のアミン（LXXIII）から。粗製収率78％、
融点260゜。HBr塩の融点＞260゜（エタノール）。

C₂₀H₂₅NO₂.HCl（392.0）の 理論値: C 70.47 H 8.74 N 3.57 O 8.16 Cl 9.05 測定値: 70.0 8.96 3.54 8.11 9.19 ｏ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（2,4−ジヒド
ロキシフェニル）フェニルプロピルアミン（XCVI）塩酸
塩 実施例5i）のアミン（XLVI）から。非結晶性褐色粉末
からなるHCl塩は不完全燃焼するために十分な元素分析
を行えなかった。

ｐ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（2,4−
ジヒドロキシフェニル）プロピルアミン（XCVII）塩酸
塩 実施例7l）のアミン（LXXVI）から。粗製収率87％。
融点260゜。HCl塩は不完全燃焼するため十分な元素分析
は行えなかった。

ｑ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,5−ジヒドロキシフ
ェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XCVIII）塩酸
塩 ５％Pd/C触媒5gを含有するメタノール（500ml）中の
遊離塩基の形の実施例5f）のアミン（XLIII）（32g,0.0
638mol）を室温、常圧で水素添加した。２時間後に反応
は終了した。混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、残渣を
アセトンに溶解し、HClエタノール溶液で処理すると粗
製塩19.8g（87％）が得られた。融点260゜。メタノール
から再結晶させると白色の結晶が得られた。融点260
゜。

C₂₁H₂₉NO₂.HCl.1/4H₂O（368.6）の 理論値: C 68.44 H 8.36 N 3.80 O 9.77 Cl 9.62 測定値: 68.4 8.40 3.60 10.3 9.42 下記の化合物を同様に製造した。

ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,5−ジヒド
ロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（XCI
X）塩酸塩 実施例7j）のアミン（LXXIV）から。粗製収率90％。H
Cl塩の融点＞270゜（メタノール−水）。

C₂₀H₂₇NO₂.HCl（349.9）の 理論値: C 68.65 H 8.06 N 4.00 O 9.14 Cl 10.13 測定値: 68.9 8.02 3.93 9.46 10.5 ｓ）N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ピドロキ
シ−４−メチルフェニル）プロピルアミン（Ｃ）塩酸塩 実施例5g）のアミン（XLIV）から。粗製収率100％。H
Cl塩の融点253゜（メタノール−エーテル）。

C₂₃H₃₃NO₂.HCl（392.0）の 理論値: C 70.47 H 8.74 N 3.57 O 8.16 Cl 9.05 測定値: 70.5 8.74 3.55 8.47 8.03 ｔ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−3,3−ビス−（２−
ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロピルアミン（C
I）塩酸塩 実施例7k）のアミン（LXXV）から。粗製収率97％。黄
色粉末。HCl塩の融点260゜（メタノール−アセトン）。

C₂₂H₃₁NO₂.HCl（378.0）の 理論値: C 69.91 H 8.54 N 3.71 O 8.47 Cl 9.38 測定値: 69.9 8.68 3.67 8.85 9.24 ｕ）N,N−ジイソプロピル−３−（2,3−ジヒドロキシフ
ェニル）−３−フェニルプロピルアミン（CII）塩酸塩 実施例5b）のアミン（XXXIX）から。粗製収率100％。
HCl塩の融点174−176゜（アセトン）。

C₂₁H₂₉NO₂.HCl（363.9）の 理論値: C 69.31 H 8.31 N 3.85 O 8.79 Cl 9.74 測定値: 69.5 8.33 3.66 9.37 9.63 ｗ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,3−ジヒド
ロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（CII
I）塩酸塩 実施例7m）のアミン（LXXVII）から。粗製収率100
％。白色粉末。HCl塩の融点209−210゜；ゆっくりと加
熱（メタノール−アセトン）。

C₂₀H₂₇NO₂.HCl.1/4H₂O（358.9）の 理論値: C 66.92 H 8.14 N 3.90 O 11.14 Cl 9.88 測定値: 66.9 8.12 3.76 11.8 9.74 ｘ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（CIV）塩
酸塩 実施例7n）のアミン（LXXVIII）から。粗製収率100
％。HCl塩の融点255゜（アセトン−エーテル）。

C₂₀H₂₇NO.HCl（333.9）の 理論値: C 71.94 H 8.45 N 4.20 Cl 10.62 測定値: 71.9 8.43 4.01 10.5 ｙ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（2,6−ジヒド
ロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（CV）
塩酸塩 実施例8c）のアミン（LXXXI）とBBr₃から。低収率。H
Cl塩の融点170゜（エタノール−エーテル）。

C₂₀H₂₇NO₂.HCl.1/2H₂O（358.9）の 理論値: C 66.93 H 8.14 N 3.40 O 11.14 Cl 9.87 測定値: 67.4 8.28 3.63 10.9 9.99 ｚ）N,N−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 実施例5m）からの塩基（11.7g,0.032mol）をピリジン
（7.6g,0.096mol）と濃HCl（13g）とで処理した。混合
物を真空下で乾燥させ、残渣を205−215゜の油浴で１時
間半加熱した。溶融物を幾分冷却し、水を加え、混合物
を沸騰水浴中で消化し、冷却した。2N HClを加えた。
塩を濾別し、2N HClで洗い、乾燥させると融点200゜の
白色の塩11.0g（90％）が得られた。アセトンから再結
晶させると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点202−2
03゜。

C₂₁H₂₈ClNO.HCl（382.4）の 理論値: C 65.96 H 7.64 N 3.66 Cl 18.54 測定値: 66.0 7.88 3.63 18.3 aa）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミ
ン 実施例7o）からの遊離塩基（10.5g,0.03mol）をピリ
ジン（7.0g,0.09mol）と濃HCl（12g）とで処理した。混
合物を真空下で乾燥させ、残渣を205−215゜の油浴で１
時間半加熱した。溶融物を幾分冷却し、過剰の2N NaOH
を加えた。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水洗
し、乾燥させ、蒸発させると7.5g（88％）の粗製シロッ
プが得られた。これをエーテルに溶解し、HClエーテル
溶液で処理すると8g（83％）の塩酸塩が得られた。アセ
トン−2N HClから再結晶させると標記化合物の塩酸塩
が得られた。融点260゜。

C₂₀H26ClNO.HCl（368.4）の 理論値: C 65.21 H 7.39 N 3.80 Cl 19.25 測定値: 65.0 7.30 3.73 18.9 ab）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニルプロピル］−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 実施例5n）からの粗製アミンを、実施例9q）に記載の
ように水素添加した。遊離アミンが油として得られた。
これを塩酸塩に変換し、２−プロパノールから結晶化さ
せた。融点250゜ C₂₃H₃₁NO.HCl（374.0）の 理論値: C 73.86 H 8.63 N 3.75 O 4.28 Cl 9.48 測定値: 73.8 8.71 3.59 4.80 9.45 ac）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニルプロピル］−４−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメ
チルピペリジン 実施例5o）からのベンジルオキシ化合物を、実施例9
q）に記載のように水素添加した。遊離アミンを塩酸塩
セミ水化物に変換し、アセトンから結晶化させた。約15
0゜で化合物は分解を伴い溶融した。

C₂₄H₃₃NO₂.HCl.1/2H₂O（413.0）の 理論値: C 69.79 H 8.54 N 3.39 O 9.68 Cl 8.58 測定値: 70.0 8.67 3.47 9.98 8.13 ad）Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−
Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フ
ェニルプロピルアミン 実施例7p）からのベンジルオキシ化合物を、実施例9
q）に記載のように水素添加した。ガラス状の塊として
得られたアミンを塩酸塩に変換した。これは、エーテル
含有エタノールから沈澱させると非結晶性の固体として
得られた。

C₂₀H₂₇NO₂.HCl（349.9）の 理論値: C 68.65 H 8.06 N 4.00 O 9.15 Cl 10.13 測定値: 68.25 8.18 3.98 9.12 10.0 ae）Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 実施例7q）からのベンジルオキシ化合物を、実施例9
q）に記載のように水素添加した。ガラス状の塊として
遊離ヒドロキシアミンが得られた。これを無水エーテル
に溶解し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。塩
酸塩が粉末として沈澱した。これは約220゜で分解し
た。

C₂₆H₃₃NO.HCl（412.0）の 理論値: C 75.79 H 8.32 N 3.40 O 3.88 Cl 8.61 測定値: 75.3 8.01 3.22 3.45 8.96 実施例 10 アミドの還元 ａ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−
メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン ３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フ
ェニルプロピオン酸（12.8g,0.05mol）（J.D.Simpson＆
H.Stephen,J.Chem.Soc.1956 1382）及び塩化チオニル
（50ml）を水浴上で３時間加熱する。過剰の塩化チオニ
ルを減圧下で留去する。残留した粗製塩化３−（２−メ
トキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピオ
ニルをジクロロメタン50mlに溶解し、約０゜でジクロロ
メタン200ml中のジイソプロピルアミン（20.2g,0.20mo
l）の撹拌溶液に滴加する。溶液を２時間放置し、溶媒
を留去し、残留物質を水で処理した。N,N−ジイソプロ
ピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３
−フェニルプロピオンアミドからなる固体生成物を濾別
し、乾燥させ、無水エーテル（700ml）中の水素化アル
ミニウムリチウム（6.0g,0.16mol）の撹拌懸濁液に少量
ずつ加える。混合物を２日間還流する。水を注意深く加
えて過剰の水素化物を破壊し、エーテル層を分離して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、この溶液を
エーテル中の過剰なフマル酸溶液に加える。沈澱した塩
を集め、２−プロパノールから結晶化させる。フマル酸
水素塩の融点176℃。

ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ
−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
を同様に製造した。塩酸塩の融点は161℃である。

実施例 11 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミ
ン 酢酸（200ml）中のＮ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３
−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル
アミン（29.7g,0.10mol）の撹拌溶液に酢酸（500ml）中
の塩素（7.1g,0.10mol）の溶液を撹拌しながら加える。
２時間後に、減圧下で溶媒を留去し、残った粗製塩酸塩
を２−プロパノールから再結晶させる。融点260゜。

ｂ）N,N−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミンを同
様に製造する。塩酸塩は202−３℃で溶融する。

実施例 12 （＋）−及び（−）−光学対掌体の分離 （±）−N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（31.3g,0.
10mol）をエタノール300mlに溶解した。エタノール400m
l中のＬ（＋）−酒石酸（15.0g,0.10mol）の溶液を加え
る。混合物を沸騰水浴中で２−３分加熱し、少量の主溶
液を冷却しスクラッチすることにより得た結晶で結晶さ
せる。混合物を一晩約４℃に冷却し、そこで、結晶性の
沈澱を濾別し、冷エタノールで洗い、エタノールから何
度も結晶化させる。このようにして得た純粋な（−）−
N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピルアミンＬ−（＋）酒石酸水
素塩の▲［α］²⁰ _D▼は−10.6゜（メタノール中 ｃ＝
５％）である。水溶液をアルカリ化し、エーテル中に抽
出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させることにより遊離アミ
ンが得られる。粘性の油であり、▲［α］²⁰ _D▼は−5.4
゜（メタノール中ｃ＝５％）である。

Ｄ−（−）−酒石酸を使用して同様に（＋）−N,N−
ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３
−フェニルプロピルアミンが得られる。Ｄ−（−）酒石
酸水素塩の▲［α］²⁰ _D▼は＋10.0゜である。遊離アミ
ンの▲［α］²⁰ _D▼は−5.6゜である。両者共メタノール
中の５％溶液として測定した。

実施例 13（実施例１の続き） ４−フェニル−3,4−ジヒドロクマリンの製造 ｇ）４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−3,4
−ジヒドロクマリン（CVI） ２−メトキシ桂皮酸（178g,1.0mol）、ｐ−クレゾー
ル（108g,1.0mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水塩
（47.5g,0.25mol）の混合物を沸騰水浴上で約２時間撹
拌し、その間に水ポンプで系で形成された水をくみ出し
た。次に、固体を粉砕し、大量の水で洗った。10％アセ
トンを幾らか含有する大量のNaHCO₃飽和溶液と共に粒状
物質を撹拌した。生成物を濾別し、洗浄し、乾燥させ、
アセトンから再結晶させると所望のラクトンの白色結晶
167g（62.5％）が得られた。融点140゜。

C₁₇H₁₆O₃（268.3）の 理論値: C 76.10 H 6.01 O 17.89 測定値: 76.0 5.97 17.9 ｈ）６−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）−3,4
−ジヒドロクマリン（CVII）は、２−メトキシ桂皮酸と
ｐ−クロロフェノールから同様の方法により49％の収率
で製造された。このときの反応温度は130゜であった。
融点172−173゜（アセトン）。

C₁₆H₁₃O₃（288.7）の 理論値: C 66.56 H 4.54 O 16.62 測定値: 66.8 4.45 16.5 実施例 14（実施例２の続き） 3,3−ジフェニルプロピオン酸エステルの製造 １）メチル−３−（２−メトキシフェニル）−３−
（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピオネート
（CVIII）は、実施例2a）のエステルVIについて記載し
たと同様の方法により、実施例13gのラクトンCVIから油
として75％の収率で得られた。

ｍ）メチル−３−（５−クロロ−２−エトキシフェニ
ル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオネート
（CIX）は、同様の方法により、実施例13のラクトンCVI
Iから油として97％の収率で得られた。

実施例 15（実施例３の続き） 3,3−ジフェニルプロパノールの製造 ｍ）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３
−（２−メトキシフェニル）プロパノール（CX）は、実
施例3a）のプロパノールについて記載した方法で、但
し、LiAlH₄の代わりに水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの3.4Mトルエン溶液を10％
モル濃度過剰に含むトルエン中で還元を行うと、実施例
14mのエステルCIXから84％の収率で得られた。融点70−
72゜（IPE）。

ｎ）３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−メトキ
シ−５−メチルフェニル）プロパノール（CXI）は、実
施例14l）のエステルCVIIIから定量的収率で得られた。
生成物は、GCによる純度が89％の金色の油からなった。

実施例 16（実施例４の続き） 3,3−ジフェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート
の製造 ｎ）３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−メト
キシ−５−メチルフェニル）プロピル−ｐ−トルエンス
ルホネート（CXII）は、クロロホルムの代わりにCH₂Cl₂
を溶媒として使用し、実施例4a）のトシレートXXVIIと
同じ方法で、実施例15n）のプロパノールCXIから定量的
収率で製造された。融点101゜（エーテル/IPE）。

C₂₅H₂₈O₅S（440.57）の 理論値: C 68.16 H 6.41 S 7.28 測定値: 68.3 6.51 7.20 ｏ）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−
（２−メトキシフェニル）プロピル−ｐ−トルエンスル
ホネート（CXIII）は、実施例15mのプロパノールCXから
同じ方法により定量的収率で得られた。融点97−98゜
（アセトン/IPE）。

C₂₄H₂₅ClO₅S（460.92）の 理論値: C 62.54 H 5.47 S 6.94 Cl 7.69 測定値: 63.0 5.65 6.95 7.70 実施例 17（実施例５の続き） 第三3,3−ジフェニルプロピルアミンの製造 ｒ）N,N−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロ
ピルアミン（CXIV）は、実施例5a）のアミンXXXVIIIに
ついて記載した方法で、実施例16o）のトシレートCXIII
から94％の収率で油として得られた。GCによる純度＝9
9.9％。

ｓ）N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロ
ピルアミン（CXV）は、実施例16n）のトシレートCXVか
ら同じ方法により49％の粗製収率で得られた。Si−ゲル
60カラムクロマトグラフィー（軽油で溶離）で精製する
と、生成物（油）はGCにより100％の純度であった。

ｔ）Ｎ−［（２−ベンジルオキシ−５−メチル）−３−
フェニル］−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン（CXV
I）を、実施例5a）に示したように、３−（２−ベンジ
ルオキシ−５−メチル−）−３−フェニルプロピルトシ
レートと2,2,5,5−テトラメチルピロリジンとから製造
した。これは粘性の油として得られ、実施例20aj）の遊
離ヒドロキシ化合物に変換した。

実施例 18（実施例６の続き） 第二3,3−ジフェニルプロピルアミンの製造 ｐ）Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピルア
ミン（CXVII）は、実施例6a）のアミンＬについて記載
した方法で、実施例16o）のトシレートCXIIIから定量的
収率で製造された。HCl 塩の融点＞260゜。

C₂₁H₂₈ClNO₂HCl（398.38）の 理論値: C 63.3 H 7.34 N 3.52 Cl 17.80 測定値: 63.2 7.46 3.49 17.4 ｑ）Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシフェニル）−
３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピルア
ミン（CXVIII）は、実施例16n）のトシレートCXIIから
同様の方法により89％の粗製収率でえられた。塩酸塩の
融点225゜。

C₂₂H₃₂O₂N.HCl（377.97）の 理論値: C 69.91 H 8.54 N 3.71 Cl 9.38 O 8.47 測定値: 69.8 8.73 3.60 9.45 8.79 実施例 19（実施例７の続き） 第二アミンからの第三3,3−ジフェニルプロピルアミン
の製造 ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニ
ル）プロピルアミン（CXIX）は、実施例7a）のアミンLX
Iについて記載した方法で、実施例18p）のアミンCXVII
から89％の収率で製造された。遊離塩基のアセトン溶液
を濃塩酸で処理することによりHCl塩を製造した。融点1
30゜。

C₂₂H₃₀ClO₂N.HCl.H₂O（430.42）の 理論値: C 61.39 H 7.74 N 3.25 Cl 16.47 測定値: 62.0 7.93 3.26 16.5 ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシ
フェニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）プロピルアミン（CXX）は、実施例18q）のアミンCX
VIIIから同様の方法により98％の収率で製造された。遊
離塩基（油）の純度はGCにより96％であった。

実施例 20（実施例９の続き） Ｏ−保護基の除去 af）N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）
プロピルアミン（CXXI） メタノール中の実施例17s）のアミンCXV（26.5g,0.07
2mol）をやや過剰の濃塩酸で処理した。混合物を真空下
で乾燥させ、塩化ピリジニウム（25.4g,0.22mol）を加
え、次に、混合物を200−205゜で１時間半加熱した。混
合物を約80゜に冷却し、アセトン（20g）次に少量の水
を加えた。塩を濾別し、希塩酸で洗い、乾燥させた。無
水エタノール／エーテルから再結晶させると17.5g（64.
3％）の白色の塩が得られた。融点＞250゜。GCによる純
度＝100％。

C₂₂H₃₁NO₂.HCl（377.97）の 理論値: C 69.91 H 8.54 N 3.71 O 8.47 Cl 9.38 測定値: 69.8 8.65 3.57 8.76 9.51 ag）N,N−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）
プロピルアミン（CXXII）は、実施例17r）のアミンCXIV
から同じ方法により37％の収率で製造された。HCl−塩
の融点214゜（エタノール）。

C₂₁H₂₈NO₂.HCl（398.38）の 理論値: C 63.31 H 7.34 N 3.52 O 8.03 Cl 17.80 測定値: 63.1 7.34 3.40 8.15 17.8 ah）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェ
ニル）プロピルアミン（CXXIII）は、実施例19s）のア
ミンCXXから同じ方法により30％の収率で製造された。H
Cl−塩の融点240゜（アセトン）。

C₂₁H29NO₂.HCl（363.94）の 理論値: C 69.3 H 8.31 N 3.58 Cl 9.74 測定値: 69.0 8.35 3.65 9.76 ai）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）プロピルアミン（CXXIV）は、実施例19r）のアミ
ンCXIXから同じ方法により24％の収率で製造された。融
点＞250゜。

C₂₀H₂₆ClNO₂HCl（384.36）の 理論値: C 62.50 H 7.08 N 3.65 Cl 18.45 測定値: 62.5 7.09 3.63 18.4 aj）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ル）−３−フェニルプロピル］−2,2,5,5−テトラメチ
ルピロリジン（CXXV）は、実施例9qに記載のように実施
例17t）のｏ−ベンジル化アミンCXVIを水素添加して得
られた。塩酸塩は240゜で溶融した。

C₂₄H₃₄ClNO（388.0）の 理論値: C 74.29 H 8.83 N 3.61 Cl 19.14 測定値: 73.9 8.90 3.52 9.48 実施例 21（実施例10の続き） アミドの還元 N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）
−３−フェニルプロピオンアミド N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−フェニルプロピオンアミドは、実施例10a）
のアミドについて記載した方法で、３−（２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロピオン酸から定量的収率
で淡黄色の油として得られた。トルエン（50g）中のこ
のアミド（27g,0.08mol）を、等重量のトルエンで希釈
したSMEAH（50g,0.17mol）の3.4Mトルエン溶液に室温で
滴加した。混合物を60−70゜で２時間撹拌し、冷却し、
過剰の2N NaOHで処理した。有機相を分離し、水洗し、
2N HClで抽出した。酸性抽出物をエーテルで洗い、塩
基性とし、エーテルで抽出し、乾燥させ、蒸発させると
遊離塩基17.1g（66％）が得られた。これをアセトン（7
5ml）に溶解し、メタノールに溶かしたフマル酸6.6gで
処理すると20gのフマル酸塩が得られた。融点163−164
゜。

C₂₂H₃₁ON.C₄H₄O₄（441.58）の 理論値: C 70.72 H 7.99 N 3.17 Cl 18.12 測定値: C 70.7 7.96 3.13 18.0 実施例 22 （＋）−及び（−）−光学対掌体の分離 （＋）−N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
酒石酸水素塩 ラセミ体アミン（実施例9gのLXXXVIII）（48.8g,0.15
mol）を95％エタノール500mlに溶解し、エタノール500m
l中のＬ（＋）−酒石酸（22.5g,0.15mol）の溶液と混合
した。混合物を一晩４゜に置いた。沈澱した塩を濾過し
て集め、エタノールとエーテルで洗った。▲［α］²⁵
₅₄₆▼＋29.5゜（c 5％，メタノール）の粗製塩の収量は
34.3gであった。エタノールから２回再結晶させると▲
［α］²⁵ ₅₄₆▼＋36.0゜のものが21.8g得られた。

C₂₆H₃₇NO₇の 理論値: C 65.66 H 7.84 N 2.95 O 23.55 測定値: C 65.9 8.06 2.90 23.5 （−）−N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
Ｄ（−）−酒石酸水素塩は、Ｄ−（−）−酒石酸を使用
して同様に製造された。▲［α］²⁵ ₅₄₆▼−35.8゜。

測定値:C 65.6 H 8.00 N 2.83 O 23.6 本発明のいくつかの化合物を、抗−コリン作用、抗−
ノルアドレナリン作用及び抗カルシウム作用、毒性並び
に心拍数への影響について調べた。テスト手順は次に示
し、テストの結果は第１表に示す。比較のために、抗う
つ剤として市販のテロジリン（terodiline）及びUS−Ａ
−3.446.901,GB−Ａ−1.169.944及びGB−Ａ−1.169.945
に開示されている構造上の類似化合物N,N−ジメチル−
３（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピルア
ミンもテストした。テスト結果から、特に所望の抗−コ
リン活性及び望ましくない副作用との間の選択性につい
て本発明化合物は公知の化合物より優れているこそがは
っきりと示される。

ａ）単離膀胱に対する抗−コリン活性 体重250−350gの雄性モルモットの頭の叩き、失血さ
せて殺した。膀胱を迅速に取り出し、Na＋−クレブスに
入れ、切断する間その中に保持しておいた。膀胱から付
着した脂肪及び結合組織を完全に切除してから、下から
上に向けて各側を切って切開介した。粘膜をはさみで注
意深く取り除いた。膀胱の各半分の縦方向の筋肉繊維に
対し平行に切って、約３−5mmの長さの４本のストリッ
プを調製した。

膀胱片を直ちに、カルボゲン（carbogene）ガスを通
しpHを約7.4に維持したNa＋クレブス溶液含有組織浴5ml
に垂直に載置した。Lauda MS3サーモスタットサーキュ
レータで温度を自動的に37℃に調整した。調製物を２つ
のフックの間に下げ、その１つをGrass Instruments
FTO3力変換器（force transducer）に接続した。調製物
の異性張力（isomeric tension）はGrassポリグラフ79D
型で記録した。休止張力は約5mNかけた。少なくとも45
分間片を安定化させた。この間に、休止張力を5mNに調
整し、調整物を繰り返し洗った。

アンタゴニストの阻害の研究での好適なアゴニスト濃
度を決定するために、予備実験でカーバコール（carbac
ol）（塩化カルバミルコリン）の濃度−効果曲線の研究
を行った。選択した3x10^-6Mのカルバコール濃度ではほ
ぼ最高の反応を示した（70％）。阻害研究では、15分毎
に片をカルバコール（3x10^-6M）で収縮させた。アゴニ
ストを加える度に片を３回洗った。再現性のある収縮反
応が認められるまで、この手順を繰り返した。３回の連
続した収縮で約10％の変化度があり、再現性ありと認め
た。

最初に、異なるモルモットからの２個の膀胱片に10^-6
Mの濃度を使用して各アンタゴニストをテストした。3x1
0^-6Mのカルバコールで再現性のある反応が得られたとき
には、次のカルバコール添加前に片をアンタゴニストと
共に15分間インキュベートした。アンタゴニストがカル
バコールに対する反応を50％以上阻害したときに、完全
な濃度−阻害曲線も作成した。完全な阻害曲線内では、
次のカルバコール添加前に固定した濃度のアンタゴニス
トと共に片を60分間インキュベートした。アンタゴニス
トの作用は最初にアゴニストで誘発した収縮の平均に対
する阻害率として計算した。濃度−阻害曲線を作成する
ために、６−８段階の濃度でアンタゴニストを調べ、各
濃度については新しい調製物を使用した。すなわち、片
は捨てる前に１回しかアンタゴニストと接触しなかっ
た。

ｂ）門静脈でのノルアドレナリン及びカルシウム拮抗作
用 ラットからの単離門静脈の調製 動物：体重約200gの雄シロネズミ 浴容量:5ml バッファ:K.E.Anderssonにより改変されたNa⁺−クレブ
ス 温度:37℃ ガス：カルボゲン（93.5％O₂＋6.5％CO₂） 筋肉張力:0.5g 首を叩き、首を切り落としてラットを殺した。開腹
し、静脈から脂肪を完全に切り放し、縦方向に切開し、
組織浴に載置した。増幅器とオシログラフに接続し、変
力器で異性張力の変化を記録する。

門静脈に対するノルアドレナリン拮抗作用 用量：ノルアドレナリン3x10^-7M 選択した用量で最大反応の約70％の反応が得られる。
アゴニストは10分間隔で浴に加える。再現性のある収縮
が得られたときには、固定した濃度のテスト物質を浴に
加える。10分間インキュベートした後、ノルアドレナリ
ンを加えル。アゴニストの本来の反応が得られたときに
次の濃度のテスト物質を加える。

物質の拮抗作用は、前の３回のアゴニストの投与にお
ける反応の平均に対する阻害率として計算する。

門静脈でのCa−拮抗作用 静脈の自発性筋原性活動を安定化するために、10mMの
K⁺−溶液をクレブスバッファに加える。筋収縮の強さを
測定する。完全な阻害が得られるまでテスト物質を累加
的に浴に加える。

ｃ）単離回腸に対するヒスタミン拮抗作用 モルモットからの単離回腸の調製 動物：体重約350gの両性のモルモット 浴容量:5ml バッファ:K.E.Anderssonが改変したNa⁺−クレブス 温度:37℃ ガス：カロボゲン（93.5％O₂＋6.5％CO₂） 筋肉張力:0.5g 首を叩き、首を切り落としてモルモットを殺す。開腹
し、回盲部の約15cm上で約2cmの回腸を切り離す。回腸
片をバッファで洗い、組織浴に載置する。増幅器とオシ
ログラフに接続した変力器で異性張力の変化を記録す
る。

門静脈に対するノルアドレナリン格好作用 用量：ヒスタミン5x10^-7M 選択した用量のヒスタミンで最大反応の約70％の反応
が得られる。アゴニストは３分間隔で浴に加える。再現
性のある収縮が得られたときには、固定した濃度のテス
ト物質を浴に加える。２−10分間インキュベートした
後、ヒスタミンで新しい収縮を誘発する。アゴニストの
本来の反応が得られたときに次の濃度のテスト物質を加
える。

テスト物質のアゴニスト作用は、前の３回のヒスタミ
ン投与における反応の平均に対する阻害率として計算す
る。

ｄ）マウスにおける急性毒性 テストすべきアンタゴニストを0.9％NaClに溶解し
た。0.9％NaClに溶けないときには、２回蒸留した水に
溶かした。溶液は実験当日に調製した。

手順 25gの白色雄性マウスをマウスホルダーに入れた。テ
スト化合物をマウス体重1g当り0.01mlの用量を、４つの
尾静脈の１つに一度に静注した。各濃度の物質は４匹の
マウスの群に投与した。アンタゴニストは４−５段階異
なる濃度で調製しテストした。

急性致死量（LD₁₁）はテストした４匹中４匹が、一度
に静注（bolus dose）した後５分以内に死亡した抗コリ
ン剤の最低濃度である。

LD₅₀−インターバル:LD₅₀インターバルは、一度に静注
した５分後に４匹のマウスが生存できる最大用量と４匹
のマウスが死亡する最低用量の差であった。

ｅ）意識のあるラットの心拍への影響 エーテルで動物に軽く麻酔し、尾の静脈に注入カニュ
ーレを挿入する。眠っている間に、ラットを定位置に固
定する粗く幾分伸縮性のあるネットからなる簡単な装置
に入れる。電極を先端に付け,ECG−パルスプレアンプリ
ファイアーとGrassポリグラフに接続する。ECGを記録す
ることにより心拍数を測定できる。

ラットに薬剤を投与する前に動物は意識を回復する
が、心拍数は少なくとも15分間一定であった。

注入カニューレで物質を静注し、生理食塩水をかけ
る。

注射完了の0.25、0.5、１、２、３及び５分後そして
本来の心拍数が得られるまで５分毎にECGを記録する。

実施例 Ａ 錠剤の調製成分 mg/錠 1.表１の化合物１ 2.0 2.セルロース、微晶性 57.0 3.リン酸水素カルシウム 15.0 4.でんぷんグリコール酸ナトリウム 5.0 5.二酸化シリコン、コロイド状 0.25 6.ステアリン酸マグネシウム 0.75 80.0mg 本発明の化合物１を成分２、３、４及び５と約10分間
混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、得
られた混合物を約５分間混合してから、フィルムコーテ
ィングし、または、せずに圧縮して錠剤の形とする。

実施例 Ｂ カプセルの製造成分 mg/カプセル 1.表１の化合物１ ２ 2.ラクトース 186 3.コーンスターチ 20 4.タルク 15 5.ステアリン酸マグネシウム ２ 225mg 本発明の化合物１を成分２及び３と混合し、次に粉砕
する。得られた混合物を成分４及び５と混合し、適当な
大きさのカプセルにつめる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 217/72 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/72 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 211/14 211/14 (72)発明者 ミケベール，レムビツト スウエーデン国、エス‐153 00・ヤー ルナ、バドステゲン・６ (72)発明者 モセス，ペンシヤス スウエーデン国、エス‐132 00・サル ツヨー‐ボー、ダルベーゲン・６ (72)発明者 ニルベブラント，リスベツト スウエーデン国、エス‐161 35・ブロ ンマ、フエールトマルスカルクスベーゲ ン・９ (72)発明者 グラス，ギユニラ スウエーデン国、エス‐163 26・スポ ーンガ、イマトラガータン・338

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、R¹は水素またはメチルを表し、R²,R³及びR⁴は
   独立して水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはハ
   ロゲンを表し、Ｘは式II: （ここで、R⁵及びR⁶は独立にC_1-6アルキルを示し、R⁵と
   R⁶は一緒になってアミン窒素と共に環を形成してもよ
   く、各R⁵及びR⁶はヒドロキシ置換基を有し得、又はR⁵と
   R⁶はアダマンチルを表わし、R⁵とR⁶は両方合わせて少な
   くとも３個の炭素原子、好ましくは少なくとも４個の炭
   素原子を含有する）の第三アミノ基を表す］の3,3−ジ
   フェニルプロピルアミン、及び該化合物の生理学的に許
   容される酸との塩、及び該化合物が光学異性体の形態を
   とるときにはそのラセミ混合物及び各光学対掌体。
2. 【請求項２】R⁵及びR⁶のうち少なくとも１つが、分枝炭
   素鎖を有するC_1-6アルキルである請求項１の3,3−ジフ
   ェニルプロピルアミン。
3. 【請求項３】Ｘが下記の基ａ）−ｆ）のいずれかを表
   し、その各々はヒドロキシ置換基を有しうる請求項１又
   は２の3,3−ジフェニルプロピルアミン：
4. 【請求項４】下記の化合物群から選択した3,3−ジフェ
   ニルプロピルアミン、該化合物の生理学的に許容される
   酸との塩、並びに可能であればそのラセミ体及び各光学
   対掌体である請求項１の3,3−ジフェニルプロピルアミ
   ン： N,N−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メ
   チルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−tert.ブチル−３−（２−ヒドロキシ
   フェニル）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−tert.ブチル−３−（2,4−ジヒドロキ
   シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−tert.ブチル−3,3−ビス−（２−ヒド
   ロキシフェニル）プロピルアミン， N,N−ジイソプロピル−3,3−ビス−（２−ヒドロキシフ
   ェニル）プロピルアミン， N,N−ジイソプロピル−３−（2,5−ジヒドロキシフェニ
   ル）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−tert.ブチル−３−（2,5−ジヒドロキ
   シフェニル）−３−フェニルプロピルアミン， N,N−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）
   −３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプ
   ロピル］−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン。
5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかの3,3−ジフェニ
   ルプロピルアミンと相容性の薬剤担体とからなる抗コリ
   ン剤。
6. 【請求項６】請求項１〜４のいずれかの3,3−ジフェニ
   ルプロピルアミンを製剤することを特徴とする、抗コリ
   ン剤の製造方法。
7. 【請求項７】式III: ［式中、R¹−R⁴は上記と同義であり、いずれのヒドロキ
   シ基も保護されていてよく、Ｙは脱離基である］の3,3
   −ジフェニルプロパノール誘導体と式IV: Ｈ−Ｘ IV ［式中、Ｘは上記と同義である］のアミンとを反応させ
   ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの3,3−
   ジフェニルプロピルアミンの製造方法。
8. 【請求項８】式V: ［式中、R¹−R⁴及びＸは上記と同義であり、いずれのヒ
   ドロキシ基も保護されていてよい］の3,3−ジフェニル
   プロピオンアミドを還元することを特徴とする、請求項
   １〜４のいずれかの3,3−ジフェニルプロピルアミンの
   製造方法。
9. 【請求項９】式VI: ［式中、R¹−R⁴は上記と同義であり、いずれのヒドロキ
   シ基も保護されていてよく、Ｚはメチル以外のR⁵及びR⁶
   と同義である］のsec.3,3−ジフェニルプロピルアミン
   をＮ−メチル化することを特徴とする、請求項１〜４の
   いずれかの3,3,−ジフェニルプロピルアミンの製造方
   法。
10. 【請求項１０】式VII aまたはVII b: ［式中、R¹−R⁴及びＸは上記と同義であり、いずれのヒ
    ドロキシ基も保護されていてよく、Ｗはヒドロキシ基ま
    たはハロゲン原子を表している］の3,3−ジフェニルプ
    ロピルアミンを還元することを特徴とする、請求項１〜
    ４のいずれかの3,3−ジフェニルプロピルアミンの製造
    方法。
11. 【請求項１１】フェニル環の一方または両方をモノ−ま
    たはジ−ハロゲン化することを特徴とする、請求項７〜
    10のいずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】得られた化合物のヒドロキシ保護基を分
    離することを特徴とする、請求項７〜11のいずれかに記
    載の方法。
13. 【請求項１３】得られた光学異性体混合物を各光学対掌
    体に分離することを特徴とする請求項７〜12のいずれか
    に記載の方法。
14. 【請求項１４】R¹が水素であり及び／またはR⁴がヒドロ
    キシである得られた式Ｉの化合物のオルト−ヒドロキシ
    基をメチル化することを特徴とする請求項７〜13のいず
    れかに記載の方法。
15. 【請求項１５】生理学的に許容される酸により、得られ
    た式Ｉの塩基をその塩に変換することを特徴とする請求
    項７〜14のいずれかに記載の方法。
16. 【請求項１６】得られた式Ｉの化合物の塩を塩基の形態
    の式Ｉの化合物に変換することを特徴とする請求項７〜
    15のいずれかに記載の方法。
17. 【請求項１７】（＋）−N,N−ジイソプロピル−３−
    （２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニ
    ルプロピルアミン及びその生理学的に許容される酸との
    塩。