NO173496B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-difenylpropylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-difenylpropylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO173496B
NO173496B NO90903085A NO903085A NO173496B NO 173496 B NO173496 B NO 173496B NO 90903085 A NO90903085 A NO 90903085A NO 903085 A NO903085 A NO 903085A NO 173496 B NO173496 B NO 173496B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenylpropylamine
yield
tert
formula
Prior art date
Application number
NO90903085A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173496C (no
NO903085L (no
NO903085D0 (no
Inventor
Nils Aake Joensson
Bengt Aake Sparf
Lembit Mikiver
Pinchas Moses
Lisbet Nilvebrant
Gunilla Glas
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20371146&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO173496(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of NO903085L publication Critical patent/NO903085L/no
Publication of NO903085D0 publication Critical patent/NO903085D0/no
Publication of NO173496B publication Critical patent/NO173496B/no
Publication of NO173496C publication Critical patent/NO173496C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye 3,3-difenylpropylaminoderivater.
Svensk patent nr. 215 499 beskriver visse 3,3-difenylpropylaminer med en fordelaktig effekt på hjertet og blodomløp.
Disse farmakologisk aktive 3,3-difenylpropylaminer er sekundære aminer. Nevnte svenske patent beskriver også
visse kjemiske mellomprodukter som er tertiære aminer og bærer aromatiske substituenter på aminnitrogenet. Hverken sluttproduktene (sekundære aminer) eller mellomproduktene (tertiære aminer) har noen hydroksy- eller metoksygrupper som substituenter i ortoposisjonene i fenylringene, men kun meta- og parasubstituenter er spesielt beskrevet.
Det er kjent at terodilin, et kommersielt tilgjengelig legemiddel med kjemisk formel
har anti-cholinergiske egenskaper og blir godt resorbert i kroppen. Imidertid har dette legemiddel en meget lang biologisk halveringstid og det er et multieffektlegemiddel som også har andre farmakologiske egenskaper, så som Ca-antagonist, noradrenalinantagonist og antihistaminegenskaper så vel som en sterk effekt på hjertet.
US-A-3.446.901, GB-A-1.169.944 og GB-A-1.169.945 beskriver visse 3,3-difenylpropylaminderivater og farmasøytiske blandinger med antidepressiv virkning så som N,N-dimetyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropylamin, som er regnet for å være den nærmestliggende tidligere teknikk med hensyn til kjemisk struktur (se også sammenligningsforsøk angitt ved slutten av denne beskrivelse). DK-A-111.894 beskriver en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av visse difenylakylaminer med en effekt på hjertet og blodomløp. De spesielt beskrevne forbindelser er primære eller sekundære aminer og ingen av dem har noen hydroksy- eller alkoksysubstituent i ortoposisjonen i fenylringene. CA. Vol. 97 (1982) 120105n beskriver visse N-arylalkylisoquinoliner som kan ha en hydroksysubstituent i ortoposisjonen i en fenylring. Disse forbindelser har sympatolytisk aktivitet og bærer aromatiske substiuenter på nitrogenatomet.
Det er et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en ny klasse 3,3-difenylpropylaminer med forbedrede anticholinergiske egenskaper, spesielt i forbindelse med effektene på disse andre systemer og akutt toksisitet.
I et første aspekt fremskaffer oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 3,3-difenylpropylaminer av formel I
hvor R<1> betyr hydrogen eller metyl, R<2>, R<3> og R<4> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, metoksy, hydroksyl eller halogen, og X betyr en tertiær aminogruppe av formel
II
hvor R<5> og R<6> betyr, uavhengig av hverandre, C^.g-alkyl som kan være forent for å danne en ring med aminnitrogenet og hvorav hver kan bære en hydroksysubstituent, eller adamantyl, og hvor R<5> og R<6> sammen inneholder minst tre karbonatomer, fortrinnsvis minst fire karbonatomer, deres
salter med fysiologisk akseptable syrer samt, når forbindelsene kan være i form av optiske isomere, racemiske blandinger og/eller de enkelte enantiomerer derav.
Forbindelsen av formel I kan danne salter med fysiologisk akseptable syrer, organiske og uorganiske, og oppfinnelsen omfatter fremstilling av de fri baser så vel som saltene derav. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter hydrokloridet, hydrobromidet, hydrogenfumaratet og lignende.
Når de nye forbindelser kan være i form av optiske isomere omfatter oppfinnelsen fremstillingen av den racemiske blanding så vel som fremstillingen av de enkelte enantiomere som sådan.
En foretrukket subklasse av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter tertiære aminer av formel I, hvor hver av R<5> og R<6> uavhengig av hverandre betyr Q1_6-alkyl eller adamantyl, R<5> og R<6> omfatter sammen minst tre, fortrinnsvis minst fire karbonatomer. R<5> og R<6> kan bære en eller fler hydroksygrupper og de kan være bundet sammen for å danne en ring sammen med aminnitrogenatomet.
Nærværende foretrukne tertiære aminogrupper X i formel I innebefatter de følgende grupper a) - f) , hvorav hver kan bære en eller flere hydroksygrupper.
Det følgende er eksempler på nærværende foretrukne spesielle forbindelser av I: N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamin og dets (+)-isomer, N-mety1-N-tert.buty1-3-(2-hydroksyfeny1)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3-(2,4-dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3,3-bis-(2-hydroksyfenyl)propylamin, N,N-diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroksyfenyl)propylamin, N,N-diisopropyl-3-(2,5-dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3-(2,5-dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin,
N,N-diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-[3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer analogifremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel I, spesielt i følgende metoder: a) å omsette en reaktivt esterifisert 3,3-difenylpropanol av formel III
hvor R1-!*4 er som definert ovenfor og enhver hydroksygruppe kan være beskyttet, såsom ved metylering eller bensylering, og hvor Y er en avgangsgruppe, fortrinnsvis halogen eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe, med et amin av formel
IV
hvor X er som definert ovenfor, eller b) å redusere et 3,3-difenylpropionamid av formel V hvor R<1->!*<4> og X er som definert ovenfor og enhver hydroksygruppe kan være beskyttet (spesielt ved å bruke et komplekst metallhydrid), eller c) å N-metylere et sekundært 3,3-difenylpropylamin VI hvor R<1->R<4> er som definert ovenfor og enhver hydroksygruppe kan være beskyttet og hvor Z har samme betydning som R<5> og R<6> med unntak av metyl (idet Z fortrinnsvis er en hydro-karbylgruppe omfattende minst tre karbonatomer og N-metyleringen utføres fortrinnsvis ved å bruke formaldehyd eller maursyre), eller d) å redusere et 3,3-difenylpropylamin av formel Vila eller Vllb hvor R-^-R<4> og X er som definert ovenfor og enhver hydroksygruppe kan være beskyttet og W betyr en hydroksygruppe eller et halogenatom (fortrinnsvis ved hjelp av katalytisk hydrogenering), og 1) om nødvendig spalte av hydroksybeskyttende grupper i de erholdte forbindelser, om ønsket etter mono- eller dihalogenering av en eller begge av fenylringene, og/eller 2) om ønsket omdanne de erholdte baser av formel I til salter derav med fysiologisk akseptable syrer, eller vise versa, og/eller 3) om ønsket oppdele en erholdt blanding av optiske isomere til de individuelle enantiomere, og/eller 4) om ønsket metylere en ortohydroksygruppe i en erholdt forbindelse av formel I, hvor R<1> er hydrogen og/eller R<4> er hydroksy.
Den ovenfor generelle fremgangsmåte kan utføres på i og for seg kjent måte og/eller i samsvar med utførelseseksemplene beskrevet nedenfor under hensyn til de ønskede aminogrupper og substituenter på benzenringene.
Fjerningen av hydroksybeskyttende grupper ifølge punkt 1) ovenfor kan f.eks. bli foretatt ved behandling med hydro-bromsyre, bortribromid eller ved katalytisk hydrogenering. Oppspaltningen av blandinger av optiske isomere ifølge punkt 2) ovenfor, til de individuelle enantiomere kan f.eks. bli uført ved fraksjonell krystallisering av salter med chirale syrer eller ved kromatografisk separasjon på chirale kolonner.
Nye forbindelser av formel VIII
hvor R<1->!*<4> er som definert ovenfor og de tilsvarende beskyttende forbindelser (f.eks. omfattende beskyttede hydroksygrupper) er anvendelige som kjemiske mellomprodukter for fremstilling av f.eks. forbindelsene av formel I og de kan fremstilles ved hjelp av mange forskjellige i og for seg kjente metoder så som ved tilsetning av etylenoksyd (X) til et tilsvarende substituert difenylmetan (IX) i nærvær av en passende base så som natriumamid:
Forbindelsene VIII kan også fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende 3,3-difenylpropionsyrer, fortrinnsvis ved å bruke komplekse metallhydrider.
3,3-difenylpropanolene VIII kan passende omdannes til de tilsvarende reaktivt esterifiserte derivater III på i og for seg kjent måte ved å erstatte hydroksygruppene med f.eks. et halogenatom eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe.
3,3-difenylamidene av formel V brukt som utgangsmaterialer i fremgangsmåte b), kan f.eks. bli fremstilt ved å omsette
ovenfor nevte 3,3-difenylpropionsyrer med et passende amin.
De sekundære aminer som brukes som utgangsmaterialer i fremgangsmåte c) kan passende bli fremstilt ved å omsette et primært amin H2N-Z (hvor Z er som definert ovenfor) med et tilsvarende reaktivt esterifisert 3,3-difenylpropanol i likhet med metode a) ovenfor, eller ved reduksjon av de tilsvarende sekundære 3,3-difenylpropionamider i likhet med metode b) ovenfor. De sekundære aminer kan også fremstilles ved reduksjon av umettede hydroksyaminer XI
hvor R<1->R<4> og Z er som definert ovenfor, enten i ett trinn ved katalytisk hydrogenering eller ved reduksjon til det tilsvarende mettede hydroksyamin fortrinnsvis ved å bruke et komplekst metallhydrid så som litiumalumimiumhydrid, fulgt av fjerning av hydroksygruppen ved katalytisk reduksjon. Som et alternativ kan hydroskygruppen først bli spaltet av som vann fulgt av reduksjon av det dannede umettede amin. De umettede hydroksyaminer XI kan passende bli fremstilt ved tilsetning av en Schiffs base av formel XII hvor Z er som definert ovenfor, til et benzofenon av formel XIII hvor r!<->R<4> er som definert ovenfor, i nærvær av en base, fortrinnsvis en litium organisk base så som litium-diisopropylamid. I tillegg kan utgangsmaterialene Vila, Vllb for fremgangsmåte d) fremstilles ved i og for seg kjente metoder så som ved addisjon av en organometallisk forbindelse XlVa eller XlVb til et ketoamin XVa eller XVb for henholdsvis å danne et tilsvarende hydroksyamin XVI
og, om ønsket, spalte av vann fra forbindelse XVI.
I formlene XlVa, XlVb, XVa, XVb, XVI er R^—R<4> som definert ovenfor, og Me betegner et metall, såsom magnesium eller litium.
Som eksempler på anvendelse kan forbindelsene av formel I i form av frie baser eller salter med fysiologisk akseptable syrer bringes til passende galeniske former, så som blandinger for oralt bruk, for injeksjon eller lignende, i samsvar med aksepterte farmasøytiske fremgangsmåter. Slike farmasøytiske blandinger omfatter forbindelsene av formel I i assosiasjon med kompatible farmasøytisk akseptable bærematerialer eller fortynningsmidler som er velkjente i faget. Bæremidlene kan være ethvert inert materiale, organisk eller uorganisk, som er egnet for enteral, perkutan eller parenteral tilførsel, såsom vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumstivelseglykolat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesium-stearat, talkum, kolloidal silisiumdioksyd og lignende. Slike blandinger kan også inneholde andre farmasøytisk aktive midler og konvensjonelle additiver så som stabilisa-torer, fuktemidler, emulgatorer, smaksstoffer, buffere og lignende.
Blandingene kan f.eks. dannes i fast eller flytende form for oral tilførsel så som tabletter, kapsler, pulvere, siruper, eliksirer og lignende, i form av sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner for parenteral tilførsel og lignende.
Forbindelsene og blandingene inneholdende fobindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bli brukt for å behandle cholinmedierte lidelser så som urininkontinens. Som velkjent avhenger doseringen av flere faktorer, såsom virksomheten av den valgte spesielle forbindelse, tilføringsvei, alder og pasientens vekt, alvorligheten av tilstanden som skal behandles og lignende. Den daglige dosering kan f.eks. være fra omkring 0,05 mg til omkring 4 mg pr. kilo kroppsvekt tilført i en eller flere doser, f.eks. inneholdende fra omkring 0,05 til omkring 200 mg hver.
Oppfinnelsen vil videre bli illustrert ved de følgende ikkebegrensende eksempler.
Generelt
%-NMR spektrum ble utført i CDC13 ved å bruke et JEOL PMX60 spektrometer. I enkelte tilfeller er kun et begrenset antall spektraltopper anvendelige for karakteriseringsformål angitt.
Angitte utbytter angår for det meste råmateriale av tilstrekkelig renhet til å bli ført til neste trinn.
Oppløsningsmidler er forkortet som følger:
IPE = diisopropyleter
PET = petroliumeter
Eter = dietyleter
Aminer er forkortet som følger:
IPA = diisopropylamin
TBA = tert.butylamin
Smeltepunkter ble funnet på en Koefler benk.
Temperaturer er i 0 C.
Vann er brukt for vasketrinnene, med mindre annet er angitt.
EKSEMPEL 1
Fremstillin<g> av 4- fenvl- 3, 4- dihydrocoumariner
a) 4-( 2- metoksv- 5- metvlfenyl)-6-metyl-3, 4- dihvdro coumarin ( I)
En blanding omfattende 2-metoksy-5-metylkanelsyre (96,0 g, 0,5 mol), p-cresol (108 g, 1,0 mol), tetralin (200 ml) og konsentrert svovelsyre (2 0 g) ble langsomt oppvarmet til tilbakeløpskokingstemperatur (145-150°). Etter 1 1/2 - 2 timer ble blandingen avkjølt, tatt opp i eter, vasket med vann og natriumkarbonat, tørket og inndampet for å gi 138 g (97%) grovolje. To krystalliseringer fra aceton ga hvite krystaller av det ønskede lakton, sm.p. 12 6-127°. b) 6- hvdroksv- 4- feny- 3, 4- dihydrocoumarin ( II) ble fremstilt på lignende måte i 97% utbytte fra kanelsyre og hydroquinon.
Sm.p. 13 8° (IPE-eter).
c) 4- f 2- metoksy- 4- metylfenyl)- 7- metvl- 3, 4- dihvdrocoumarin ble erholdt på en lignende måte fra 2-metoksy-4-metylkanel-syre og m-cresol i 58% utbytte. Sm.p. 147-148° (IPE-aceton).
Ovenfornevnte lakton (90 g, 0,32 mol) i metylenklorid (500 ml) ble kokt under tilbakeløp med BBr3 (115 g, 0,46 mol) i 24 timer, oppløsningen ble konsentrert, residuet ble tatt opp i eter, oppløsningen ble vasket med natriumkarbonat og vann, tørket og inndampet for å gi 80 g (93%) av en sirup som krystalliserte ved henstand. Krystallisering fra IPE-PET ga hvite krystaller av d) 4- f2- hydroksv- 4- metvlfenyl- 7- mevl- 3, 4- dihydrocoumarin ( III ). sm.p. 137°. e) 8- hydroksv- 4- fenyl- 3, 4- dihydrocoumarin ( IV) ble erholdt på lignende måte fra kanelsyre og catekol i 18% utbytte.
Sm.p. 136° (IPE).
f) 4-( 2- metoksyfenyl)- 3, 4- dihydrocoumarin CV) ble erholdt på lignende måte i 45% utbytte fra metyl 2-metoksycinnamat
og fenol. Grovreaksjonsblandingen ble forurenset med metyl 3-(4-hydroksyfenyl)-3-(2-metoksyfenyl)-propionat. Etter fjerning av dette biprodukt med iskald NaOH, ble tittelforbindelsen erholdt som en olje av tilstrekkelig renhet til å bli tatt til neste trinn.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 3, 3- difenvlpropionsvreestere
a) Metyl 3-( 2- metoksv- 4- metylfenyl)- 3- fenvlpropionat ( VI)
7-metyl-4-fenyl-3,4-dihydrocoumarin (78 g, 0,327 mol) i 150
ml metanol og 150 ml aceton inneholdende metyljodid (100 g, 0,7 mol) og K2C03 (55 g, 0,4 mol) ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, filtrert og oppløsningsmiddelet ble inndampet.
Residuet ble oppløst i eter, oppløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 86 g (92%) av en viskøs olje.
NMR: å 6,6-7,2 (m 8H), 4,9 (t 1H), 3,8 (s 3H), 3,5 (s 3H), 3,0 (d 2H), 2,2 (s 3H).
b) Metyl 3, 3- bis-( 2- metoksvfenyl)- propionat ( VII) ble erholdt på samme måte i 96% utbytte fra laktonet (V) av
eksempel 1 f), sm.p. 84-87° (IPE).
c) Metyl 3-( 2 . 3- dibenzvloksyfenyl)- 3- fenvlpropionat ( VIII) ble erholdt på lignende måte i kvantitativt utbytte fra laktonet (IV) fra eksempel 1 e) og benzylklorid i metanol. I tillegg til K2CO3 inneholdt reaksjonsblandingen også noe Nal. Smp. 72° (IPE).
d) Metyl 3-( 2- benzyloksyfenyl)- 3- fenylpropionat ( IX) ble erholdt på lignende måte som en viskøs olje i 81% utbytte
fra 4-fenyl-3,4-dihydrocoumarin og benzylklorid.
NMR: S 7,2(m 14H), 4,9(s 2H, t 1H), 3,5(s 3H), 3,0(t 2H).
e) Metyl 3- f2- metoksv- 5- metvlfenyl)- 3- fenylpropionat ( X) ble erholdt på lignende måte fra 6-metyl-4-fenyl-3,4-dihydrocoumarin i 96% utbytte.
NMR: S 7,4(m 8H), 5,0(t 1H), 3,9(s 3H), 3,7(s 3H), 3,2(d 2H), 2,4(s 3H). f) Metyl 3, 3- bis-( 2- metoksy- 5- metylfenyl) propionat fXI) ble erholdt på lignende måte i kvantitativt utbytte fra laktonet
(I) fra eksempel 1 a) og metyljodid.
NMR: $ 6,6-7,l(m 6H), 5,l(t 1H), 3,7(s 6H), 3,5(s 3H), 3,0(d 2H), 2,2(s 6H).
q) Metyl 3- 2, 5- dibenzyloksvfenyl)- 3- fenylpropionat fXII) ble erholdt på lignende måte i 90% utbytte fra laktonet (II) fra eksempel 1 b) og benzylklorid.
NMR: S 6,8-7,4(m 18H), 5,0(s 4H, t 1H), 3,7(s 3H), 3,1 (d,2H).
h) Metyl 3, 3- bis-( 2- benzyloksY- 4- metvlfenvl) propionat ( XIII) ble erholdt på lignende måte i 95% utbytte fra
laktonet (III) fra eksempel 1 d) og benzylklorid. Ved GLC ble produktet homogent og ved MS det korrekte M.W.
i) Et<y>l 3-( 2, 4- dimetoksyfenvl)- 3- fenylpropionat ( XIV)
En blanding av etylcinnamat (88 g, 0,5 mol), dimetylresorcinol (276 g, 2,0 mol) og konsentrert svovelsyre (50 g) ble rørt på et kokende vannbad i 2 timer, deretter ble det flyktige materialet destillert fra under våkum. Oljeresiduet ble oppløst i eter, oppløsningen ble vasket med natriumkarbonat, tørket og inndampet for å gi 101 g (64%) av tittel-esteren i form som en viskøs olje.
NMR: 5 6,4-7,2(m 8H), 4,9(t 1H), 4,0(q 2H), 3,7(s 6H), 3,0 (d, 2H), 1,1 (t 3H).
i) Metyl 3, 3- bis-( 2. 4- dimetokyfenyl) propionat ( XV) ble erholdt på lignende måte fra metyl 2,4-dimetoksycinnamat og dimetylresorcinol. Det således erholdte produkt inneholdt omkring 23% dimetylresorcinol. Det ble tatt til neste trinn uten videre rensing.
k) Metyl- 3-( 5- klor- 2- metoksyfenvl)- 3- fenylpropionat 6-klor-4-fenyl-3,4-dihydrocoumarin (435 g, 1,68 mol. Fremstilling: T. Manimaran & V.T. Ramakrishnan, Ind. J. Chem. B 18 (1979) 328) tilsettes en varm oppløsning av natriumhydroksyd (140 g, 3,5 mol) i vann (500 ml). Oppløs-ningen avkjøles til 25 °C og dimetylsulfat (442 g, 3,5 mol) tilsettes dråpevis i løpet av en time under omrøring og avkjøling ved 25-35°C. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer, hvorpå en oppløsning av 100 g natriumhydroksyd i 500 ml vann tilsettes og blandingen omrøres inntil en klar oppløsning erholdes. Et overskudd av konsentrert saltsyre tilsettes for å felle ut metoksysyren som separeres som en olje som langsomt krystalliseres. Dette filtreres av, vaskes med vann og tørkes. Krystallisering fra 2-propanol gir fargeløse krystaller av 3-(5-klor-2-metoksyfenyl)-3-fenylproionsyre, sm.p. 144°C. Utbytte 455 g).
Den ovenfornevnte syre (291 g, 1,0 mol) ble i 1 liter metanol inneholdende 50 g konsentrert svovelsyre kokt under tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert fra, residuet ble tatt opp i eter, vasket med vann og natriumkarbonatoppløsning, tørket og inndampet for å gi 3 00 g (100%) grovolje. Krystallisering fra IPE ga hvite krystaller av tittelforbindelsen, sm.p. 65-66°.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 3. 3- difenvlpropanoler
a) 3-( 2- metoksy- 4- metylfenyl)- 3- fenylpropanol ( XVI) Esteren (VI) fra eksempel 2 a) (84 g, 0,295 mol) i 150 ml
tørr eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av LiAlH4 (11,3 g, 0,295 mol) i 300 ml tørr eter. Blandingen ble omrørt over natten, deretter dekomponert ved forsiktig tilsetning av 11 g vann, derpå av 15% NaOH til et hvitt granulært presipitat ble dannet. Blandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 71 g (91%) av en olje som krystalliserte ved henstand. Rekrystallisering fra IPE-PET ga hvite krystaller, smp. 83°C
b) 3, 3- bis-( 2- metoksyfenvl) propanol ( XVII) ble erholdt på lignende måte i kvantitativt utbytte som en viskøs olje fra
esteren (VII) i eksempel 2 b).
c) 3-( 2. 3- dibenzvloksvfenvl)- 3- fenylpropanol ( XVIII) ble erholdt på lignende måte som en viskøs olje i 96% utbytte
fra esteren (VIII) i eksempel 2 c).
d) 3-( 2- benzyloksyfenyl)- 3- fenyl propanol ( XIX) ble erholdt på lignende måte som en olje i 78% utbytte fra esteren (IX)
i eksempel 2 d).
e) 3-( 2- metoksy- 5- metylfenyl)- 3- fenylpropanol ( XX) ble erholdt på lignende måte som en olje i kvantitativt utbytte
fra esteren (X) i eksempel 2 e).
NMR: 6,8-7,4 (m 7H), 4,7(t 1H), 3,8(s 3H), 3,7(m 2H), 2,3(s 3H), 2,0-2,3(m 2H).
f) 3. 3- bis( 2- metoksy- 5- metylfenvl) propanol ( XXI) ble erholdt på lignende måte i 98% utbytte fra esteren (XI) i
eksempel 2 f). Sm.p. 89° (IPE).
cf ) 3-( 2 , 5- dibenzvloksvfenvl) - 3- fenylpropanol ( XXII) ble erholdt på lignende måte i 88% utbytte fra esteren (XII) i eksempel 2 g). Sm.p. 78° (IPE).
h) 3, 3- bis-( 2- benzyloksv- 4- metylfenyl) propanol ( XXIII) ble erholdt på lignende måte som en olje i 93% utbytte fra
esteren (XIII) i eksempel 2 h).
i) 3-( 2, 4- dimetoksyfenvl)- 3- fenylpropanol ( XXIV) ble erholdt som en gyllen olje i 92% utbytte fra esteren (XIV)
i eksempel 2 i).
NMR: § 6,5-7,2 (m 8H) , 4,5(t 1H), 3,8(s 6H) , 3,6(m 2H), 2,0-2,6(m 3H).
i) 3. 3- bis-( 2. 4- dimetoksvfenvl) propanol ( XXV) ble erholdt på lignende måte fra den urene esteren (XV) i eksempel 2 j). Ved NMR inneholder produktet ca. 2 0% dimetylresorcinol.
k) 3- f4- fluorfenyl)- 3-( 2- metoksvfenvl) propanol ( XXVI)
En Grignard reagens ble fremstilt på vanlig måte fra o-brom-anisol (93,5 g, 0,5 mol) og magnesium (12 g, 0,5 mol) i 100 ml tørr eter. En oppløsning av p-fluorbenzaldehyd (62 g, 0,5 mol) i 100 ml eter ble tilsatt dråpevis til denne oppløsning. Etter omkring 1 time ble blandingen dekomponert med NH4C1 og opparbeidet for å gi 100,6 g (87%) av 4-fluor-2<1->metoksy-difenylmetanol. Rekrystallisering fra IPE-PET ga hvite krystaller, sm.p. 88°.
Det erholdte karbinol (46,2 g, 0,2 mol) i 600 ml etanol ble hydrogenert i nærvær av 4 g 5% Pd/C katalysator. Etter omkring 5-6 timer var reaksjonen fullstendig og blandingen ble opparbeidet for å gi 40 g (93%) av 4-fluor-2<1->metoksy-dif eny lmetan som en klar olje.
NMR: 5 6,8-7,2 (m 8H), 4,0(s 2H), 3,8(s 3H).
Det erholdte metanderivat (71 g, 0,33 mol) i 100 ml eter ble tilsatt en oppløsning av NaNH2 fremstilt in situ fra natrium (8,5 g, 0,37 mol) i omkring 300 ml NH3. Etter ca. 1 time ble en oppløsning av etylenoksyd (17,5 g, 0,395 mol) i 75 ml eter tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 2 timer og det meste av ammoniakken ble så fjernet med en strøm av luft. Fast NH4CI ble så tilsatt, fulgt av tilsetning av vann. Den organiske fase ble separert, vasket med vann og 2N HCL, tørket og inndampet for å gi 81,5 g (95%) av tittelforbindelsen. Smp. 61° (IPE-PET).
1) 3-( 5- klor- 2- metoksvfenvl)- 3- fenylpropanol Esteren fra eksempel 2k) (91,5 g, 0,3 mol) i 500 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis under nitrogen til LiAlH4 (11,4 g, 0,3 mol) i 2 00 ml tørr eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, derpå dekomponert med 11 g vann og 11 g 15% NaOH oppløsning. Opparbeidelse ga 72,5 g (87,5%) fargeløs olje. Rekrystallisering fra IPE ga hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 80°.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 3, 3- difenylpropvl- p- toluensulfonater
a) 3. 3- bis-( 2- metoksyfenyl) propyl- p- toluensulfonat fXXVII) Propanolet (XVII) fra eksempel 3 b) (35 g, 0,128 mol) i 100
ml kloroform inneholdende 3 0 ml pyridin ble avkjølt til omkring -10° og så behandlet med p-toluensulfonylklorid (29 g, 0,15 mol). Etter henstand i kjøleskap (omkring + 5°C) over natten, ble blandingen helt opp i isvann, den organiske fase ble vasket med vann og kald 2N CH1, tørket og oppløs-ningsmiddelet ble så desillert av ved <50°C, noe som ga en grovolje i kvantitativt utbytte. Rekrystallisering fra IPE ga hvite krystaller med lavt og usikkert smeltepunkt.
b) 3-( 2- metoksy- 4- metylfenyl)- 3- fenylpropyl- p- toluensulfonat rXXXI) ble erholdt i kvantitativt utbytte fra
propanolen (XVI) fra eksempel 3 a).
c) 3- f 2. 3- dibenzyloksvfenvl)- 3- fenylpropvl- p- toluensulfonat ( XXVIII) ble erholdt på lignende måte som en tykk olje i 88%
utbytte fra propanolen (XVIII) fra eksempel 3 c).
d) 3- f 2- benzvloksyfenvl)- 3- fenvlpropvl- p- toluensulfonat ( XXIX) ble erholdt på lignende måte i 98% utbytte fra
propanolen fra eksempel 3 d).
e) 3-( 2- metoksv- 5- metylfenyl)- 3- fenylpropyl- p- toluensulfonat fXXX) ble erholdt i kvantitativt utbytte fra
propanolen (XX) fra eksempel 3 e). Sm.p. 64° (IPE-PET).
f) 3, 3- bis-( 2- metoksv- 5- meylfenvl)- propyl- p- toluensulfonat fXXXII) ble erholdt i kvantitativt utbytte fra propanolen
(XXI) fra eksempel 3 f). Sm.p. 117° (aceton-PET).
q) 3- f 2, 5- dibenzvloksyfenyl)- 3- fenvlpropvl- p- toluensulfonat fXXXIII) ble erholdt på lignende måte i kvantitativt utbytte fra propanolen (XXII) fra eksempel 3 g).
h) 3, 3- bis-( benzvloksy- 4- metvlfenyl)- propyl- p- toluensulfonat ( XXXIV) ble erholdt på lignende måte i 86% utbytte
fra propanolen (XXIII) fra eksempel 3 h) .
i) 3-( 2, 4- dimetoksvfenvl)- 3- fenvlpropvl- p- toluensulfonat ( XXXV) ble på samme måte erholdt i 96% utbytte fra propanolen (XXIV) fra eksempel 3 i).
i) 3 f 3- bis-( 2, 4- dimetoksvfenyl)- propyl- p- toluensulfonat ( XXXVI) ble erholdt på samme måte fra propanolen (XXV) fra eksempel 3 j). Produktet ble forurenset med dimetylresorcinol .
k) 3-( 4- fluorfenyl)- 3-( 2- meoksyfenyl)- propyl- p- toluensulfonat ( XXXVII) ble erholdt på lignende måte i 88% utbytte fra propanolen (XXVI) fra eksempel 3 k). Sm.p. 67° (IPE).
1) 3- f2- metoksyfenyl)- 3- fenylpropyl- p- toluensulfonat
( XLVIII)
En blanding av anisol (1080 g, 10 mol), benzylalkohol (216 g, 2 mol) og p-toluensulfonsyre (40 g) ble kokt under til-bakeløp i 2 timer i en apparatur utstyrt med en vannsepara-tor. Overskudd av anisol ble så destillert av, det olje-aktige residuum ble oppløst i eter, vasket med vann og natriumkarbonat, tørket og fraksjonert for å gi 304 g (77%) av en lys gul olje, kokepunkt H5-118°/0,4 torr. Ved NMR er det en 1:1 blanding av o-metoksy og p-metoksy difenylmetan. Dette materialet ble omdannet til en blanding av de tilsvarende propanoler ved reaksjon med etylenoksyd som ved fremstillingen av propanolen (XXVI) fra eksempel 3 k). Denne blanding av propanoler ble så omdannet som beskrevet ovenfor til en blanding av p-toluensulfonater hvorfra tittelforbindelsen kunne isoleres i 35% utbytte etter to rekrystalliseringer fra IPE. Smp. 108<*>C.
m) 3-( 5- klor- 2- metoksyfenvl)- 3- fenvlpropyl- p- toluensulfonat
Alkoholen fra eksempel 31) (66 g, 0,24 mol) i 3 00 ml kloroform inneholdende 75 ml pyridin ble behandlet porsjonsvis i kulde med p-toluensulfonylklorid (55 g, 0,29 mol). Blandingen ble holdt ved 5°C i 18 timer, løsningsmiddel ble inndampet under våkum ved <50°, residiet ble tatt opp i eter, vasket med vann og 2N HC1, tørket og inndampet for å gi 100 g (97%) av en strågul sirup. Rekrystallisering fra IPE ga tittelforbindelsen, sm.p. 89-90°.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av tertiær 3, 3- difenylpropylaminer
a) N, N- diisopropyl- 3, 3- bis-( 2- metoksyfenvl)- propylamin ( XXXVIII)■ hvdrogenoksalat
Tosylatet (XXVII) fra eksempel 4 a) (42,6 g, 0,1 mol) i 100 ml acetonitril og 100 g (1,0 mol) diisopropylamin ble oppvarmet i en trykkflaske ved 80° i 4-6 dager. Flyktig materiale ble så inndampet, residuet ble behandlet med overskudd av 2N NaOH og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann og ekstrahert med 2N HC1. Dette ekstrakt ble vasket med eter, gjort basisk, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket, avfarget, filtrert og inndampet for å gi 24,0 g (68%) av en grovolje. Denne olje ble omdannet til oksalsyresaltet ved å behandle en acetonoppløsning av basen med en ekvivalent av oksalsyre i aceton. Sm.p. 160-161°
(aceton).
b) N. N- diisopropyl- 3- f2, 3- dibenzyloksyfenvl)- 3- fenylpropylamin fXXXIX)
Den frie base ble erholdt på samme måte i 75% utbytte fra tosylatet (XXVIII) fra eksempel 4 c).
NMR: 6,9-7,2(m 18H), 5,0(s 4H), 0,9(d 12H).
c) N, N- diisopropyl- 3-( 2- metoksy- 5- metylfenyl)-3-fenylpropylamin ( XLI), hydro<g>enfumarat
Den frie base ble erholdt i 69% utbytte fr tosylatet (XXX) fra eksempel 4 e). Den ble omdannet til fumarsyresaltet på vanlig måte. Sm.p. 176° (aceton).
d) NfN- diisopropyl- 3-( 2- metoksy- 4- metylfenyl)- 3- fenylpropylamin ( XLI), hydro<g>enfumarat
Den frie base ble erholdt i 25% utbytte fra tosylatet (XXXI) fra eksempel 4 b). Fumarsyresaltet hadde sm.p. 147-148°C (aceton).
e) N . N- diisopropyl- 3. 3- bis-( 2- metoksy- 5- metylfenyl) propylamin ( XLII), hydroklorid
Den frie base ble erholdt i 78% utbytte fra tosylatet (XXXII) fra eksempel 4 f). Den ble omdannet til hydrokloridet med eterisk HC1 på vanlig måte. Sm.p. 163-164°
(aceton-eter).
C25H38NO2Cl(420,l)
f) N. N- diisopropyl- 3-( 2 , 5- dibenzyloksvfenvl)- 3- fenylpropylamin fXLIII)
Den frie base ble erholdt i 70% utbytte fra tosylatet (XXXIII) fra eksempel 4 g).
NMR: 6,6-7,2 (m 18H), 5,0 (s 4H), 4,5 (t 1H), 1,0 (d 12H) .
g) N. N- diisopropyl- 3. 3- bis-( 2 - benzvloksy- 4- metylfenyl)-propylamin ( XLIV)
Den frie base ble erholdt i 62% utbytte fra tosylatet (XXXIV) fra eksempel 4 h).
NMR: § 6,8-7,2 (m 16H), 4,8 (s 4H, t 1H), 0,9 (d 12 H).
h) N. N- diisopropyl- 3-( 2, 4- dimetoksvfenvl)- 3- fenylpropylamin
( XLV)
Den frie base ble erholdt i 56% utbytte fra tosylatet (XXXV) fra eksempel 4 i).
NMR: S 6,5-7,3 (m 8H), 4,4 (t 1H), 3,8 (s 6H), 1,0 (d 12H).
i) N, N- diisopropyl- 3. 3- bis-( 2, 4- dimetoksvfenyl) propylamin
( XLVI)
Den frie base ble erholdt i 34% utbytte fra tosylatet (XXXVI) fra eksempel 4 j).
NMR: S 6,5-7,3 (m 6H), 4,6 (t 1H), 3,9 (s 12H), 1,0 (d 12H) .
i) N, N- diisopropvl- 3-( 4- fluorfenyl)- 3-( 2- metoksyfenyl)-propylamin XLVII)
Den frie base ble erholdt i 71% utbytte fra tosylatet (XXXVII) fra eksempel 4 k).
k) N. N- diisopropvl- 3-( 2- metoksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( XLIX), hydro<g>enfumarat
Den frie base ble erholdt i 8 6% utbytte fra tosylatet (XLVIII) fra eksempel 41) og ble omdannet til fumarsyresaltet på vanlig måte. Sm.p. 134-136° (aceton-IPE) eller 163-164° (metanol).
i) N- f 3-( 2- metoksyfenyl)- 3- fenylpropyl]- 2. 2. 6. 6- tetrametyl-pjperidin ( LXIV)
Denne forbindelse ble erholdt på samme måte i 54% utbytte fra tosylatet (XLVIII) fra eksempel 41) og 2,2,6,6-tetra-metylpiperidin. Sm.p. 100° (IPE).
m) N. N- diisopropyl- 3-( 5- klor- 2- metoksyfenvl)- 3- fenylpropylamin
Tosylatet fra eksempel 4 m) (43,1 g, 0,1 mol) ble varmet i 4 dager ved 80° med diisopropylamin (50 g, 0,5 mol) i 100 ml acetonitril, for å gi 23 g (64%) av grovtittelforbindelsen. Ved GC er det minst 93% rent.
n) N- f 3-( 2- benzvloksyfenvl)- 3- fenvlpropyll - 2, 2, 5, 5-tetrametvlpyrrolidin
Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra tosylatet (XXIX) fra eksempel 4 d) og 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin. Den ble erholdt som en klebrig olje som ble omdannet analogt til hydroksydet uten videre rensing (eksempel 9 ab)).
o) N-[ 3-( 2- bezyloksyfenvl)- 3- fenvlpropyl1- 4- hydroksy-2, 2. 6, 6- tetrametylpiperidin
Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra tosylatet (XXIX) fra eksempel 4 d) og 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin og den ble erholdt som en klebrig olje som ble omdannet til hydroksyforbindelsen uten videre rensing (eksempel 9 ac)).
p) N-( 2- hydroksy- 1, 1- dimetvletyl)- 3-( 2- benzvloksyfenyl)- 3-fenylpropylamin
Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra tosylatet (XXIX) fra eksempel 4 d) og 2-amino-2-metylpropanol. Det faste produkt ble krystallisert fra diisopropyleter og smeltet ved 103°. Det ble brukt som utgangsmaterial i eksempel 7 p).
<q>) N-( 1- adamantvl)- 3-( 2- benzyloksyfenvl)- 3- fenylpropylamin Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra tosylatet (XXIX) fra eksempel 4 d) og 1-minoadamantn. Den ble brukt som utgangsmateriale i eksempel 7 g). Hydrokloridsemihydratet ble fremstilt i acetonitril og smeltet ved 225°C.
<C>32H37NO.CH1.1/2H20(497,1
EKSEMPEL 6
Fremstillin<g> av sekundær 3, 3- difenvlpropylaminer
a) N- tert. butvl- 3, 3- bis-( 2- metoksyfenvlVpropylamin ( L), hydro<g>enoksalat
Tosylatet (XXVII) fra eksempel 4 a) ble oppvarmet med et stort overskudd av tert.butylamin som beskrevet i eksempel 5, noe som ga den fri base i 78% utbytte og som ble omdannet til oksalsyresaltet på vanlig måte. Sm.p. 135-136° (aceton-eter).
b) N- tert. butyl- 3-( 2 . 3- dibenzvloksyfenvl)- 3- fenylpropylamin ( LI), hydroklorid
Den fri base ble erholdt som ovenfor i 78% utbytte fra tosylatet (XXVIII) fra eksempel 4 c). HC1 saltet hadde sm.p. 184-185° (aceton-metanol-IPE).
C33H38N02C1(516,1)
c) N- tert. butvl- 3- f2- benzvloksvfenvl)- 3- fenvlpropylamind ( LII). hydro<g>enoksalat
Den fri base ble erholdt i 84% utbytte fra tosylatet (XXIX) fra eksempel 4 d). Oksalsyresaltet hadde sm.p. 198°
(aceton-eter).
d) N- tert. butvl- 3-( 2- metoksv- 5- metylfenyl)- 3- fenylpropylamin ( Lill). h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i 90% utbytte fra tosylatet (XXX) fra eksempel 4e). Etter behandling med eterisk HCl ga det et noe hygroskopisk salt som syntes å bli tilknyttet 1/4 mol vann. Sm.p. 171° (etanol-eter).
<C>2iH29NO.HCl.1/4H20(352,5)
e) N- tert. butvl- 3- f2- metoksy- 4- metylfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LIV), h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i kvantitativt utbytte fra tosylatet (XXXI) fra eksempel 4 b). HCl-saltet hadde sm.p. 138-149° (metanol-isopropanol). Det ble assosiert med 3/4 mol vann.
C2 XH3 0NOC1.3/4H20(361,5)
f) N- tert. butvl- 3, 3- bis-( 2- metoksy- 5- metvlfenvl)- propylamin ( LV). h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i kvantitativt utbytte fra tosylatet (XXXII) fra eksempel 4 f). HCl-saltet hadde sm.p. 242° (aceton).
<C>23H34N0C1(392,0)
cr) N- tert.- butyl- 3-( 2 , 5- dibenzvloksyfenyl) - 3- fenylpropylamin ( LVD. hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 85% utbytte fra tosylatet (XXXIII) fra eksempel 4 g). HC1 saltet hadde sm.p. 188°
(etanol-eter).
<C>33H38N02C1(516,1)
h) N- tert. butyl- 3. 3- bis-( 2- benzyloksY- 4- metylfenyl)-propylamin ( LVII). hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 94% utbytte fra tosylatet (XXXIV) fra eksempel 4 h). HCl-saltet hadde sm.p. 210° (aceton-eter).
C35H42N02C1(544,2)
i) N- tert. butyl- 3-( 2. 4- dimetoksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LVIII). h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i 84% utbytte fra tosylatet (XXXV) fra eksempel 4 i). HCl-saltet hadde sm.p. 196° (aceton-etanol-eter).
C21H30NO2Cl(363,9)
i ) N- tert. butyl- 3. 3- bis-( 2 . 4- dimetoksvfenyl)- propylamin ( LIX). hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 60% utbytte fra tosylatet (XXXVI) fra eksempel 4 j). HCl-saltet hadde sm.p. 251° (metanol-aeton).
C23H34N04C1(424,0)
k) N- tert. butvl- 3- f4- fluorfenvl)- 3- f2- metoksvfenvl)-propylamin ( LX). hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 89% utbytte fra tosylatet (XXXVII) fra eksempel 4 k). HCl-saltet hadde sm.p. 194°
(etanol-aceton).
<C>20H27NOFC1(351,9)
1) N- tert. butvl- 3- f2- metoksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LXI), hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 88% utbytte fra tosylatet (XLVIII) fra eksempe 41). HCl-saltet hadde sm.p. 205°.
<C>20H28NOCl(333,9)
m) N- ( 1. 1- dimetylpropyl) - 3- f 2- metoksv- 5- metylf enyl) - 3-fenylpropylamin ( LXII), hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 95% utbytte fra tosylatet (XXX) fra eksempel 4 e) og tert. amylamin. HCl-saltet hadde sm.p. 188-189° (etanol-aceton).
<C>22H32NOC1(362,0)
n) N-( 1. 1- dimetylpropyl)- 3. 3- bis-( 2- metoksv- 5- metvlfenvl) propylamin ( LXIII), hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 94% utbytte fra tosylatet (XXXII) fra eksempel 4 f) og tert. amylamin. HCl-saltet hadde sm.p. 210° (etanol-aceton).
C24H36NO2Cl(406,0)
o) N- tert.- butyl- 3-( 5- klor- 2- metoksyfenvl)- 3- fenylpropylamin
Tosylatet fra eksempel 4 m) (43,1 g, 0,1 mol) i 100 ml acetonitril ble behandlet med tert.butylamin (37 g, 0,5 mol) og blandingen ble oppvarmet i en trykkflaske ved 80° i 4 dager. Den vanlige opparbeidelse ga 32 g (100%) grov tittelforbindelse. Basen i eter-aceton' ble behandlet med eterisk HC1 som ga hydrokloridsaltet, sm.p. 216-218°.
C20H2 6CINO-HC1(3 68,3 6)
EKSEMPEL 7
Fremstilling av tertiære 3, 3- difenylpropylaminer fra sekundære aminer
a) N- metyl- N- tert. butvl- 3- f 2- metoksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LXV), h<y>droklorid
En blanding av det sekundære amin (LXI) fra eksempel 61)
(29,7 g, 0,1 mol), maursyre (13,8 g, 0,3 mol) og 37% formaldehydoppløsning (12,5 g, 0,12 mol) ble kokt under tilbakeløp i 18-24 timer. Blandingen ble så avkjølt, gjort basisk med NaOH og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 29,3 g (94%) av en grovolje. HCl-saltet ble fremstilt fra eterisk HC1 på vanlig måte, sm.p. 199°.
<C>2iH30NOCl(347,9)
b) N- metyl- N- tert. butyl- 3-( 2- metoksy- 5- metvlfenvl)- 3- fenylpropylamin ( LXVI), hydroklorid
Den fri base ble erholdt på samme måte i 89% utbytte fra aminet (LIII) fra eksempel 6 d). HCl-saltet hadde sm.p. 161° (aceton).
<C>22H32NOCI(362,0)
c) N- metyl- N- tert.- butvl- 3. 3- bis- f2- metoksyfenyl) propylamin LXVII). h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i 96% utbytte fra aminet (L) fra eksempel 6a). HCl-saltet hadde smp. 187-190°C (acetoneter).
<c>22H33NOC1(378,0)
d) N- metvl- N- tert. butvl- 3- f 2- metoksy- 4- metylfenyl- 3-fenylpropylamin ( LXVIII)
Den fri base ble erholdt i 96% utbytte fra aminet (LIV) fra eksempel 6 e). Sm.p. 64° (IPE).
C22H3iNO(325,5)
e) N- metyl- N- tert. butyl- 3. 3- bis-( 2- metoksv- 5- metylfenvl)-propylamin ( LXIX)
Den fri base ble erholdt i 97% utbytte fra aminet (LV) fra eksempel 6 f). Sm.p. 95° (IPE).
C24H35N02(370,0)
f) N- metyl- N- tert. butvl- 3- f4- fluorfenyl)- 3-( 2- metoksyfenvl) propylamin ( LXX). hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 82% utbytte fra aminet (LX) fra eksempel 6 k). HCl-saltet hadde sm.p. 218° (etanol-aceton).
C21H29NOCIF(3 65,9)
q) N-( 1. 1- dimetylpropyl)- N- metvl- 3-( 2- metoksy- 5- metylfenvl)- 3- fenylpropylamin ( LXXI), hydroklorid Den fri base ble erholdt i 98% utbytte fra aminet (LXII) fra eksempel 6 m). HCl-saltet hadde sm.p. 176-177° (aceton).
<C>23H34N0C1(376,0)
h) N- ( 1. 1- dimetylpropvl) - N- metvl- 3 , 3- bis- (' 2- metoksv- 5-metvlfenyl)- propylamin ( LXXII), hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 89% utbytte fra aminet (LXIII) fra eksempel 6 n). HCl-saltet hadde sm.p. 147° (aceton-eter).
C25H37N02C1(420,1)
i) N- metyl- N- tert. butvl- 3- f 2. 4- dimetoksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LXXIII)
Denne forbindelse ble erholdt som en olje i kvantitativt utbytte fra aminet (LVIII) fra eksempel 6 i).
NMR: 6,5-7,3 (m 8H), 4,3 (t 1H), 3,8(s 6H), 2,3 (s 3 H), 1,0 (s 9H).
j) N- metyl- N- tert. butyl- 3-( 2. 5- dibenzyloksyfenvl)-3-fenylpropylamin ( LXXIV)
Denne ble erholdt som en olje i 95% utbytte fra aminet (LVI) fra eksempel 6 g).
k) N- metyl- N- tert. butyl- 3, 3- bis-( 2- benzyloksy- 4- metylfenyl) propylamin ( LXXV), h<y>droklorid
Den fri base ble erholdt i 92% utbytte fra aminet (LVII) fra eksempel 6 k). HCl-saltet hadde sm.p. 170-171° (aceton-eter).
C36H44N02C1(558,2)
1) N- metyl- N- tert. butvl- 3. 3- bis- f 2, 4- dimetoksyfenyl) propylamin CLXXVI), hydroklorid
Den fri base ble erholdt i 96% utbytte fra aminet (LIX) fra eksempel 6 j). HCl-saltet hadde sm.p. 180-190° og synes å være assosiert med 1/4 mol vann.
c24H36N04cl V4 H20 (447,0)
m) N- metyl- N- tert. butvl- 3- f2, 3- dibenzyloksyfenvl)- 3-fenylpropylamin ( LXXVTI)
Denne ble erholdt som en olje i 98% utbytte fra aminet (LI fra eksempel 6 b).
NMR: S 6,9-7,3 (m 18H), 2,1 (s 3H), 1,0 (s 9H).
n) N- metvl- N- tert. butyl- 3-( 2- benzyloksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LXXVIII)
Denne ble erholdt som en olje i 97% utbytte fra aminet (LII) fra eksempel 6 c).
NMR: S 6,9-7,3 (m 14H), 5,0 (s 4H), 4,5 (t 1H), 2,2 (s 3H), 0,9 (s 9H).
o) N- metvl- N- tert. butyl- 3- f5- klor- 2- metoksyfenyl)- 3-fenylpropylamin
Sekundæraminet fra eksempel 6 o) (25,3 g, 0,07 6 mol) ble kokt under tilbakeløp i 18 timer med maursyre (9,2 g, 0,2 mol) og 35% formaldehydoppløsning (8,5 g, 0,1 mol). Opparbeidelse ga 25,6 g, (97,5%) grov base. Dette ble oppløst i aceton og behandlet med en ekvimolar mengde av oksalsyre i aceton og ga beige krystaller av tittelforbindelsen, hydrogenoksalat, smp. 165°.
C21H28C1N0.C2H204 (436,0)
p) N-( 2 - hydroksy- 1. 1- dimetyletvl)- N- mety1- 3-( 2- benzy1-oksvfenvl)- 3- fenylpropylamin
Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 5 p). Det ble erholdt en klebrig olje som ble omdannet til den fri hydroksyforbindelsen fra eksempel 9ad).
a ) N- l- adamantyl- N- metyl- 3- ( 2- benzyloksvfenyl) -3-fenyl-propvlamin
Denne forbindelse ble lignende fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 5 q). Det ble erholdt en klebrig olje som ble omdannet til den fri hydrokseforbindelsen fra eksempel 9 ae) uten videre rensing.
EKSEMPEL 8
Fremstilling fra olefine precursorer
a) N- tert. butyl- 3-( 2 , 6- dimetoksvfenvl)- 3- hydroksv- 3-fenylpropylamin ( LXXIX)
En oppløsning av diisopropylamin (10,1 g, 0,1 mol) i tørr eter(100 ml) ble avkjølt til -10°. En oppløsning av butyllitium i heksan (65 ml, 0,1 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -10° i 20 min. En oppløsning av N-etyliden-tert.butylamin (10 g, 0,1 mol) i tørr eter (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter. Etter avkjøling til -30°C ble en oppløsning av 2,6-dimetoksybenzofenon (24,1 g, 0,1 mol) i tørr eter (100 ml), inneholdende 3 0 ml THF tilsatt. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer og hydrolysert med vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 32 g (94%) av N-[3-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-hydroksy-3-fenylpropyliden]tert.butylamin som en olje.
Denne olje ble oppløst i absolutt etanol (250 ml), opp-løsningen ble avkjølt til -5°, og NaBH4 (5,7 g, 0,15 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 0° i 1/2 time, derpå ved romtemperatur i 3 timer. Det meste av oppløsningsmiddelet ble destillert av i vakuum, residuet ble behandlet med vann, ekstrahert med eter, vasket med vann og ekstrahert med 2N HC1. Ekstraktet ble vasket med eter, gjort basisk med NaOH, ekstrahert med eter, tørket og inndampet for å gi 30 g av tittelaminet.
HCl-saltet hadde smp. 203-204° (aceton-eter) og synes å være assosiert med 1/4 mol vann.
<C>21H29N03•HCl. 1/4 H20 (384,5)
b) N- tert. butvl- 3-( 2 , 6- dimetoksyfenyl)- 3- fenyl- 2- propen- l-amin fLXXX)
Ovenfornevnte amin fra trinn a) (21 g, 0,061 mol) ble tilsatt 6,3N H2SO4 (20 ml, 0,126 mol). Blandingen ble omrørt på et kokende vannbad i 2 timer, avkjølt, basifisert og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet for å gi 17,8 g (90%) av tittelolefinet som en klar olje. HCl-saltet hadde smp. 22 0-22° og ble assosiert med 1/4 mol vann.
<C>21H27N02-HC1* V4 H20
c) N- metvl- N- tert. butvl- 3-( 2 . 6- dimetoksyfenvl)-3-fenyl-<p>rop<y>lamin ( LXXXI), hvdroaenfumarat
Olefinaminet fra trinn b) (16,3 g, 0,05 mol) i metanol (250 ml) inneholdende 0,5 g 10% Pd/C katalysator, ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk. Blandingen ble deretter filtrert gjennom Celaton, filtratet ble tørket for å gi 16,3 g (100%) av N-tert.butyl-3-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-fenylpropylamin. HCl-saltet hadde sm.p. 244° (etanol).
C21H29N02.HC1 (363,9)
Ovenfornevnte sekundæramin, som de fri base, ble metylert med formaldehydsyre som beskrevet i eksempel 7, og ga tertiæraminet i 96% utbytte. Fumarsyresaltet hadde sm.p. 185-190° (aceton).
C26H35N05(457,6)
EKSEMPEL 9
Fjerning av O- beskyttende grupper
a) N. N- diisopropvl- 3-( 2- hvdroksvfenyl)- 3- fenylpropylamin ( LXXXII1, h<y>droklorid
Aminet (XLIX) fra eksempel 5 k) (20,8 g, 0,064 mol) i metylenklorid (150 ml) ble avkjølt under 0°. En IN oppløs-ning av BBr3 i CH2CI2 (64 ml, 0,064 mol) ble så tilsatt dråpevis, oppløsningen ble holdt i kjøleskap (5°) i 2-5 dager og flyktig materiale ble destillert av ved <50°. Den gjenværende sirup ble gjort basisk, ekstrahert med eter, ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet og ga en viskøs sirup. HCl-saltet hadde sm.p. 222° (metanol-eter), utbytte 31%.
<C>21H29NO.HCI (347,9)
De følgende forbindelser ble erholdt på samme måte.
b) N- T 3- f2- hvdroksvfenvl)- 3- fenvlpropyl1- 2. 2. 6. 6- tetra-metylpiperidin CLXXXIII), hvdrogenfumarat
Fra aminet (LXIV) fra eksempel 51). Grovt utbytte 78%. Sm.p. fumarsyresalt = uklart.
C28H37°5(467,6)
c) N. N- diisopropvl- 3-( 2- hvdroksv- 5- metvlfenyl)- 3- fenylpropylamin CLXXXIV), hydroklorid
Fra aminet (XL) fra eksempel 5 c) . Grovt utbytte 85%. HC1-salt, sm.p. 209-210° (aceton-eter).
<c>22H31NO-HC1- V4 H20 (366,5)
dl N- metvl- N- tert. butvl- 3-( 2- hvdroksv- 5- metvlfenvl)-3-fenyl<p>ropylamin ( LXXXV), hydroklorid
Fra aminet (LXVI) fra eksempel 7b). Grovt utbytte 100%. HCl-salt, sm.p. >260° (etanol).
<C>21H29NO.CHI (347,4)
e) N. N- diisopropyl- 3, 3- bis- f2- hvdroksvfenyl) propylamin fLXXXVI). h<y>droklorid
Fra aminet (XXXVIII) fra eksempel 5 a). Grovt utbytte 57%. HCl-salt, sm.p. 257° (etanol-eter).
C21H29N02-HC1 (363,9)
f) N- metyl- N- tert. butvl- 3. 3- bis- f 2- hydroksyfenvl) propylamin ( LXXXVII). h<y>droklorid
Fra aminet (LXVII) fra eksempel 7 c). Grovt utbytte 100%, sm.p. 190°. HCl-salt, sm.p. 252° (etanol).
C20H27NO2.HCI (349,9)
q) N. N- diisopropyl- 3- f 2- hvdroksv- 4- metvlfenvl)- 3- fenyl-prop<y>lamin ( LXXXVIII), h<y>droklorid
Fra aminet (XLI) fra Eksempel 5 d). Grovt utbytte 90%. HCl-salt, sm.p. 217° (etanol).
C22H31N0.HC1. 1/4 H20 (366,5)
h) N. N- diisopropvl- 3 , 3- bis- ( 2- hvdroksy- 5- nietylfenvl) propylamin ( LXXXIX). h<y>droklorid
Fra aminet (XLII) fra eksempel 5 e). Grovt utbytte 93%, sm.p. 166°. HCl-salt, sm.p. 220° (etanol).
C23H33NO2.HCI (392,0)
i) N- metyl- N- tert. butyl- 3, 3- bis-( 2- hydroksy- 5- metylfenvl) propylamin ( XC), hydroklorid
Fra aminet (LXIX) fra eksempel 7 e). Grovt utbytte.79%, sm.p. 199-201° (IPE). HCl-salt, sms.p. 220° (aceton).
C22H31N02'HC1 (378,0)
j) N- metyl- N- tert. butyl- 3-( 2- hydroksy- 4- metylfenvl)- 3-fenylpropylamin ( XCI). h<y>droklorid
Fra aminet (LXVIII) fra eksempel 7 d). Grovt utbytte 100%. HCl-salt, sm.p. 240° (etanol).
<C>21H29NO.HCI (347,9)
k) N. N- diisopropyl- 3-( 4- fluorfenvl)- 3-( 2- hvdroksyfeyl)-propylamin ( XCII). h<y>droklorid
Fra aminet (XLVII) fra eksempel 5 j). Grovt utbytte 72%. HCl-salt, sm.p. 183° (aceton-etanol).
<C>21H27FN0.HC1 (364,9)
1) N, N- diisopropvl- 3-( 2. 4- dihydroksYfenyl)- 3- fenylpropylamin ( XCIII). hydroklorid Fra aminet (XLV) fra eksempel 5 h). Grovt utbytte 31%. HCl-salt, sm.p. 205-210° (etanol-aceton-eter). C21<H>29N°2-HC1 (363,9)
m) N-( 1, 1- dimetylpropyl)- N- metyl- 3, 3- bis- f2- hydroksy- 5-metylfenvl)- propylamin ( XCIV). hydroklorid
Fra aminet (LXXII) fra eksempel 7 h). Grovt utbytte 100%, sm.p. 190-195°, HCl-salt, sm.p. 235-240° (etanol-aceton-eter) .
C23H33NO2.HC1 (392,0)
n) N- metvl- N- tert. butvl- 3- f2, 4- dihydroksyfenvl)- 3- fenyl-pro<p>ylamin ( XCV) . hydrobromid
Fra aminet (LXXIII) fra eksempel 7 i). Grovt utbytte 78%, sm.p. 260°. HBr-salt, sm.p. >260° (etanol).
<c>20H25NO2-HBr (394,4)
o) N. N- diisopropvl- 3. 3- bis-( 2 . 4- dihydroksvfenyl) propylamin rxcvi). h<y>droklorid
Fra aminet (XLVI) fra eksempel 5 i). HCl-saltet, som besto av et amorft brunt pulver, ga ikke tilfredsstillende elementanalyse på grunn av ufullstendig forbrenning.
<p>) N- metvl- N- tert. butvl- 3. 3- bis-( 2 . 4- dihydroksvfenyl)-pro<p>ylamin fXCVTI). hydroklorid
Fra aminet (LXXVI) fra eksempel 7 1). Grovt utbytte 87%, sm.p. 260°. HCl-saltet ga ikke tilfredsstillende elementanalyse p.g.a. ufullstendig forbrenning.
q) N, N- diisopropvl- 3-( 2 . 5- dihydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( XCVIII). hydroklorid
Aminet (XLIII) fra eksempel 5 f) i form av den fri base (32 g, 0,063 mol) i metanol (500 ml) inneholdende 5 g av en 5% Pd/C katalysator ble hydrogenert ved vanlig temperatur og trykk. Etter 2 timer var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble filtrert, filtratet ble ført til tørrhet, residiet ble oppløst i aceton og behandlet med eterisk HC1, noe som ga 19,8 g (87%) av et grovsalt, sm.p. 260°. Rekrystallisering fra metanol ga hvite krystaller, sm.p. 2 60°.
<C>21H29N02-HC1- V4 H20 (368,6)
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte.
r) N- metyl- N- tert. butvl- 3- r2, 5- dihvdroksvfenyl)- 3- fenylpropylamin ( XCIX), h<y>droklorid
Fra aminet (LXXIV) fra eksempel 7 j), Grovt utbytte 90%. HCl-salt, sm.p. >270° (metanol-vann).
c20H27NO2-HC1 (349,9)
s) N. N- diisopropyl- 3, 3- bis-( 2 - hvdroksv- 4- metylfenvl) propylamin ( C), hydroklorid
Fra aminet (XLIV) fra eksempel 5 g). Grovt utbytte 100%. HCl-salt, sm.p. 253° (metanol-eter) .
C23H33N02.HC1 (392,0) t) N- metvl- N- tert. butvl- 3 , 3- bis-( 2- hvdroksy- 4- metylfenvl) propylamin ( CI), hydroklorid
Fra aminet (LXXV) fra eksempel 7 k). Grovt utbytte 97%, et gult pulver. HCl-salt, sm.p. 260° (metanol-aceton).
C2<2>2H31N02-HC1 (378,0)
u) N. N- diisopropyl- 3-( 2 , 3- dihydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin fCII), hydroklorid
Fra aminet (XXXIX) fra eksempel 5 b). Grovt utbytte 100%. HCl-salt, sm.p. 174-176° (aceton).
C21H29N02-HC1 (363,9)
w) N- metyl- N- tert. butvl- 3- f2. 3- dihydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin ( CIII), hydroklorid
Fra aminet (LXXVII) fra eksempel 7 m). Grovt utbytte 100%, et hvitt pulver. HCl-salt, sm.p. 209-210°, sakte opp-varming, (metanol-aceton).
c20H27NO2«HC1. 1/4 H20 (358,9)
x) N- metyl- N- tert. butyl- 3- f2- hydroksyfenvl)- 3- fenylpropylamin ( CIV). h<y>droklorid
Fra aminet (LXXVIII) fra eksempel 7 n). Grovt utbytte 100%. HCl-salt, sm.p. 255° (aceton-eter).
<C>20H27NO.HCII (333,9)
y) N- metvl- N- tert. butvl- 3-( 2 . 6- dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin ( CV). h<y>droklorid
Fra aminet (LXXXI) fra eksempel 8 c) med BBr3, i lavt utbytte. HCl-salt, sm.p. 170° (etanol-eter).
c2 0H27NO2-HC1' V2 H20 (358,9)
z) N, N- diisopropyl- 3-( 5- klor- 2- hvdroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin
Basen fra eksempel 5 m) (11,7 g, 0,032 mol) ble behandlet med pyridin (7,6 g, 0,096 mol) og kons. HC1 (13 g). Blandingen ble ført til tørrhet i våkum og residiet ble varmet i et oljebad ved 205-215° i 1 1/2 time. Smeiten ble avkjølt noe, vann ble tilsatt, blandingen ble brudt ned i et kokende vannbad og avkjølt. 2N HC1 ble tilsatt, saltet ble filtrert av, vasket med 2 N HC1 og tørket, noe som ga 11,0 g (90%) hvitt salt sm.p. 200°. Rekrystallisering av aceton ga hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 202-203°.
C212H28CINO-HC1 (382,4)
aa) N- metvl- N- tert. butvl- 3-( 5- klor- 2- hydroksyfenvl- 3-fenylpropylamin
Den fri base fra eksempel 7 o) (10,5 g, 0,03 mol) ble behandlet med pyridin (7,0 g, 0,09 mol) og kons. HC1 (12 g) . Blandingen ble ført til tørrhet i vakuum og residuet ble oppvarmet i et oljebad ved 2 05-215° i 1 1/2 time. Smeiten ble avkjølt noe, overskudd av 2 N NaOH ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eter, ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 7,5 g (88%) grov sirup. Dette ble oppløst i eter og behandlet med eterisk HC1, noe som ga 8 g (83%) av hydroklorklorsaltet. Rekrystallisering fra aceton-2 N HC1 ga hydrokloridet av tittelforbindelsen, smp. 260°.
C2 0H2 6CINO-HC1 (368,4)
ab) N- f 3-( 2- hvdroksyfenyl)- 3- fenvlpropyl1- 2. 2, 5, 5- tetrametylpyrrolidin
Det grove amin fra eksempel 5 n) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 9 g). Det frie amin ble erholdt som en olje som ble omdannet til hydroklorid og krystallisert fra 2-propanol. Sm.p. 250°C.
<C>23H31N0.HC1 (374,0)
ae) N- r 3-( 2- hydroksyfenvl)- 3- fenvlpropvl)- 4- hydroksy-2. 2. 6. 6- tetrametvlpiperidin
Benzyloksyforbindelsen fra eksempel 5 o) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 9 q). Den frie base ble omdannet til hydrokloridsemihydratet som ble krystallisert fra aceton. Forbindelsen smelter med oppløsning ved omkring 150°.
C24H33N02.HC1. 1/2 H20 (413,0)
ad) N-( 2- hvdroksy- l, 1- dimetyletyl)- N- metyl- 3-( 2- hydroksy-fenyl)- 3- fenylpropylamin
Benzyloksyforbindelsen fra eksempel 7 p) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 9 q). Aminet, erholdt som en glassaktig masse, ble omdannet til hydrokloridet som ble erholdt som et amorft faststoff ved utfelling fra etanol med eter.
C20H27N02.HC1 (349,9) ae) N- l- adamantvl- N- metyl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- 3- fenyl-prop<y>lamin
Benzyloksyforbindelsen fra eksempel 7 q) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 9 q). Det fri hydroksyaminet ble erholdt som en glassaktig masse. Det ble oppløst i vannfri eter og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i eter. Hydrokloridet ble felt ut som et pulver som løste seg opp ved omkring 22 0°.
<c>26H33NO-HC1 (412,0)
EKSEMPEL 10
Reduksjon av amider
a) N. N- diisopropyl- 3-( 2- metoksv- 5- mevlfenvl)- 3- fenylpropylamin
3-(2-metoksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionsyre (12,8 g, 0,05 mol) (J.D. Simpson & H. Stehphen, J. Chem. Soc. 1956 1382) og tionylklorid (50 ml) oppvarmes på et vannbad i 3 timer. Overskuddet av tionylklorid destilleres fra under redusert trykk. Det gjenværende grove 3-(2-metoksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionylklorid oppløses i 50 ml diklormetan og tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (20,2 g, 0,20 mol) i 200 ml diklormetan ved omkring 0°C. Oppløsningen oppbevares i 2 timer, oppløsningsmiddelet destilleres fra og det gjenværende materiale behandles med vann. Det faste produkt omfattende en N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionamid filtreres fra, tørkes og tilsettes i små deler til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (6,0 g, 0,16 mol) i tørr eter (700 ml). Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 døgn. Overskudd av hydrid ødelegges ved forsiktig tilsetning av vann, eterlaget separeres og tørkes med vannfri natriumsulfat. Etter filtrering tilsettes oppløsningen til en oppløsning av overskudd av fumarsyre i eter. Det utfelte salt samles opp
og krystalliseres fra 2-propanol. Hydrogenfuirtaratet smelter ved 176°C. b) N- metyl- N- tert. butyl- 3-( 2- metoksy- 5- metylfenyl)- 3-fenyl<p>ropylamin ble lignende fremstilt. Hydrokloridet
smelter ved 161°C.
EKSEMPEL 11
a) N- metyl- N- tert. butvl- 3-( 5- klor- 2- hydroksyfenyl)- 3-fenylpropylamin
En oppløsning av klorin (7,1 g, 0,10 mol) i eddiksyre (500 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-tert. butyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin (29,7 g, 0,10 mol) i eddiksyre (200 ml) under omrøring. Etter 2 timer blir løsningsmiddelet destillert av under redusert trykk og gjenværende grovt hydroklorid krystalliseres fra 2-propanol. Smeltepunkt 260°. b) N. N- diisopropyl- 3-( 5- klor- 2- hydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin fremstilles på lignende måte. Hydrokloridet
smelter ved 202-3°C.
EKSEMPEL 12
Separasjon av (+)- og f-)- enantiomere
(+/-)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin (31,1 g, 0,10 mol) oppløses i 300 ml etanol. En oppløsning av L(+)-vinsyre (15,0 g, 0,10 mol) i 400 ml etanol .tilsettes. Blandingen oppvarmes et par minutter i et kokende vannbad og podes med krystaller erholdt ved avkjøling og riping av en liten prøve av hovedoppløsningen. Blandingen avkjøles til omkring 4°C over natten, hvorpå det krystal-linske presipitat filtreres av, vaskes med kald etanol og rekrystalliseres gjentatte ganger fra etanol. Det rene (-)-N. N- diisopropvl- 3- f2- hydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin-hydrocren L- f+) - tartrat således erholdt har en (a)<20->l0,6° (c = 5% i metanol). Det fri amin erholdes ved alkalisering av
en vanndig oppløsning, ekstraksjon i eter, tørking og inndamping av oppløsningsmiddelet. Klebrig olje, (cx)20-5,4°
(c = 5% i metanol).
(+)- N. N- diisopropvl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- 3- fenylpropylamin fremstilles på lignende måte ved å bruke D-(-)-vinsyre. Hydrogen- D-(-) tartratet har (o:)^0 +10,0°. Det fri amin har (ot) 2£° + 5,6°, begge målt som 5% oppløsninger i metanol.
EKSEMPEL 13 (fortsettelse av eksempel 1)
Fremstillin<g> av 4- fenvl- 3, 4- dihydrocoumariner
g) 4-( 2- metoksyfenyl) 6- metyl- 3, 4- dihydrocoumarin ( CVI)
En blanding av 2-metoksykanelsyre (178 g, 1,0 mol), p-cresol
(108 g, 1,0 mol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (47,5 g, 0,25 mol) ble omrørt på et kokende vannbad i omkring 2 timer mens systemet ble tømt med en vannpumpe for å fjerne dannet vann. Faststoffet ble deretter brukket opp og vasket rikelig med vann. Det granulære materiale ble deretter omrørt med en stor del mettet NaHC03 oppløsning inneholdende noe 10% aceton. Produktet ble filtrert av, vasket, tørket og rekrystallisert fra aceton for å danne 167 g (62,5%) hvite krystaller av det ønskede laktonet, sm.p. 140°.
C17H1603 (268,3)
h) 6- klor- 4-( 2- metoksvfenyl)- 3, 4- dihvdrocoumarin ( CVII) ble fremstilt på lignende måte i 49% utbytte fra 2-metoksykanelsyre og p-klorfenol, reaksjonstemperaturen er 13 0° i dette tilfellet. Sm.p. 172-173° (aceton).
Cl6Hl3°3 (288,7)
EKSEMPEL 14 (fortsettelse av eksempel 2)
Fremstilling av 3, 3- difenvlproionsyreestere
1) Metyl- 3-( 2- metoksyfenyl)- 3-( 2- metoksy- 5- metvlfenvl)-propionat ( CVIII) ble erholdt som en olje i 75% utbytte fra laktonet (CVI) fra eksempel 13 g) på måten beskrevet for esteren VI fra eksempel 2 a).
m) Metvl- 3-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 3-( 2- metoksyfenyl)-propionat ( CIX) ble erholdt som en olje på samme måte i 97% utbytte fra laktonet (CVII) fra eksempel 13.
EKSEMPEL 15 (fortsettelse fra eksempel 3)
Fremstillin<g> av 3. 3- difenylpropanoler
m) 3-( 5- klor- 2- metoksvfeny1)- 3- f 2- metoksvfenvl) propanol ( CX) ble erholdt i 84% utbytte fra esteren (CIX) fra eksempel 14 m) på måten beskrevet for propanolen (XVI) fra eksempel 3 a), bortsett fra at reduksjonen ble foretatt i toluen med et 10% molart overskudd av en 3,4 M toluen-oppløsning av natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid (SMEAH) i stedet for LiAlH4. Sm.p. 70-72° (IPE).
n) 3-( 2- metoksvfenvl)- 3-( 2- metoksv- 5- metvlfenvl) propanol ( CXI) ble erholdt på samme måten i kvantitativt utbytte fra esteren (CVIII) fra eksempel 14 1). Produktet besto av en gyllen olje av 89% renhet ifølge GC.
EKSEMPEL 16 (fortsettelse fra eksempel 4)
Fremstilling av 3. 3- difenvlpropyl- p- toluensulfonater
n) 3-( 2- metoksvfenvl)- 3-( 2- metoksv- 5- metylfenyl) propyl- p-toluen- sulfonat ( CXII) ble fremstilt på samme måten som tosylatet (XXVII) fra eksempel 4 a) i kvantitativt utbytte fra propanolen (CXI) fra eksempel 15 n) ved å bruke CH2C12 som løsningsmidddel i stedet for kloroform. Sm.p. 101°
(eter/IPE).
C25H28°5S (440,57)
o) 3- ( 5- klor- 2- metoksyfenyl)-3-( 2- metoksyfenyl) propyl- p-toluensulfonat ( CXIII) ble erholdt på samme måten i kvalitativt utbytte fra propanolen (CX) fra eksempel 15 m). Sm.p. 97-98° (aceton/IPE). C24H25CIO5S (460,92)
EKSEMPEL 17 (fortsettelse av eksempel 5)
Fremstilling av tertiære 3. 3- difenylpropylaminer
r) N. N- diisopropvl- 3-( 5- klor- 2- metoksyfenvl)- 3-( 2- metoksyfenyl)- propylamin ( CXIV) ble erholdt som en olje i 94% utbytte fra tosylatet (CXIII) fra eksempel 16 o) på måten beskrevet for aminet (XXXVIII) fra eksempel 5 a). Renhet ved GC = 99,9%.
s) N. N- diisopropyl- 3-( 2- metoksvfenyl)-3-f 2-metoksy-5-metylfenyl)- propylamin ( CXV) ble erholdt på samme måte i 49% grovt utbytte fra tosylatet (CXV fra eksempel 16 n). Etter kromatografisk rensing på en Si-gel 60 kolonne (eluering med lett petroleum) hadde produktet (olje) en renhet på 100% ifølge GC.
t) N- r f2- benzvloksv- 5- metvl)- 3- fenvl1- 2. 2. 5. 5- tetrametvl-pyrrolidin ( CXVI) ble fremstilt fra 3-(2-benzyloksy-5-metyl)-3-fenylpropyl tosylat og 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin ved å følge direksjonene gitt i eksempel 5 a). Det ble erholdt som en klebrig olje som ble omdannet til den fri hydroksyforbindelse fra eksempel 2 0 aj).
EKSEMPEL 18 (fortsettelse fra eksempel 6)
Fremstillin<g> av sekundære 3, 3- difenylpropylaminer
p) N- tert. butvl- 3-( 5- klor- 2- metoksvfenyl)- 3-( 2- metoksyfenyl) propylamin ( CXVII) ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra tosylatet (CXIII) fra eksempel 16 o) på måten beskrevet for aminet (L) fra eksempel 6 a). HCl-saltet hadde smp. >260°.
C22H28C1N02-HC1 (398,38)
<g>) N- tert. butvl- 3- f2- metoksyfenvl)- 3-( 2- metoksv- 5- metylfenyl) propylamin ( CXVIII) ble erholdt på lignende måte i 89% grovt utbytte fra tosylatet CXII fra eksempel 16 n). HCl-saltet hadde sm.p. 225°. C22<H>32°2N-HC1 (377,97)
EKSEMPEL 19 (fortsettelse fra eksempel 7)
Fremstilling av tertiære 3. 3- difenylpropvlaminer fra sekundære aminer
r) N- metvl- N- tert. butvl- 3- f5- klor- 2- metoksvfenvl)- 3- f2-metoksvfenyl) propylamin ( CXIX) ble fremstilt i 89% utbytte fra aminet (CXVII) fra eksempel 18 p) på måten beskrevet for aminet (LXI) fra eksempel 7 a). HCl-saltet ble fremstilt ved å behandle en acetonisk oppløsning fra den fri base med konsentrert saltsyre. Sm.p. 13 0°.
<C>22H30C102N'HC1-H2° (430,42) s) N- metvl- N- tert. butyl- 3-( 2- metoksyfenyl)- 3-( 2- metoksy- 5-metvlfenyl) propylamin ( CXX) ble fremstilt på lignende måte i 98% utbytte fra aminet (CXVIII) fra eksempel 18 q). Den fri basen (olje) hadde en renhet på 96% ved GC.
EKSEMPEL 20 (fortsettelse fra eksempel 9)
Fjerning av 0- beskyttende grupper
af) N. N- diisopropyl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- 3- f2- hydroksy- 5-metylfenyl)- propylamin ( CXXI)
Aminet (CXV) fra eksempel 17 s) (26,5 g, 0,072 mol) i metanol ble behandlet med et lett overskudd av konsentrert saltsyre. Blandingen ble ført til tørking i våkum, pyridiniumklorid (25,4 g, 0,22 mol) ble tilsatt og blandingen ble deretter oppvarmet til 200-205° i 1 1/2 time. Blandingen ble avkjølt til omkring 80°, aceton (20 g) ble tilsatt fulgt av tilsetning av litt vann. Saltet ble filtrert av, vasket med fortynnet HC1 og tørket. Rekrystallisering fra absolutt etanol/eter ga 17,5 g (64,3%) av et hvitt salt, sm.p. >250°. Renhet ved GC = 100%.
C22H31N02-HC1 (377,97)
ag) N, N- diisopropyl- 3-( 5- klor- 2- hydroksvfenyl)- 3- 12 - hydroksyfenyl)- propylamin ( CXXII) ble fremstilt på samme måte i 37% utbytte fra aminet CXIV fra eksempel 17 r). HCl-saltet hadde sm.p. 214° (etanol). C22H28N02.HC1 (398,38) ah) N- metyl- N- tert. butvl- 3-( 2- hydroksvfenvl)- 3- f2- hydroksy-5- metvlfenvl) propylamin fCXXIII) ble fremstilt på samme måte i 3 0% utbytte fra aminet (CXX) fra eksempel 19 s). HCl-saltet hadde sm.p. 240° (aceton). C22H29N02-HC1 (363,94) ai1 N- metvl- N- tert. butvl- 3-( 5- klor- 2- hvdroksvfenvl1-3-(2-hydroksyfenvl) propylamin ( CXXIV) ble fremstilt på samme måte i 24% utbytte fra aminet (CXIX) fra eksempel 19 r). Sm.p. >250°. c20H26clNO2-HC1 (384,36) ai ) N- f 3-( 2- hvdroksy- 5- metylfenvl)- 3- fenylpropyl1- 2, 2, 5, 5-tetrametvlpvrrolidin ( CXXV) ble erholdt når det O-benzylerte aminet (CXVI) fra eksempel 17 t) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 9 q. Hydrokloridet smelter ved 24 0°. <C>24H34CINO (388,0)
EKSEMPEL 21 (fortsettelse fra eksempel 10)
Reduksn on av amider
N, N- diisopropyl- 3- f 2- metoksvfenyl)- 3- fenvlpropionaminer N,N-diisopropyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropionamid ble erholdt som en blek gul olje i kvantitativt utbytte fra 3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropionsyre på måten beskrevet for amidet fra eksempel 10 a). Dette amid (27 g, 0,08 mol) i toluen (50 g) ble tilsatt dråpevis under r.t. til en 3,4 M toluenisk oppløsning av SMEAH (50 g, 0,17 mol) fortynnet med en lik vekt toluen. Blandingen ble rørt ved 60-70° i 2 timer, avkjølt, behandlet med overskudd av 2N NaOH. Den organiske fase ble separert, vasket med vann og ekstrahert med 2N HC1. Syreekstraktet ble vasket med eter, gjort basisk, ekstrahert med eter, tørket og inndampet for å gi 17,1 g (66%) fri base. Denne ble oppløst i aceton (75 ml) og behandlet med 6,6 fumarsyre oppløst i metanol, som frembragte 20 g av fumarsyresaltet, sm.p. 163-164°.
c22H31ON-C4H4°4 (441,58)
EKSEMPEL 22
Separasjon av (+)- oa (-)- enantiomere
(+)- N, N- diisopropyl- 3-( 2- hydroksy- 5- metylfenyl)- 3- fenyl-propylaminhydrogentartrat
Det racemiske amin (LXXXVIII) fra eksempel 9 g) (48,8 g, 0,15 mol) ble oppløst i 500 ml 95% etanol og blandet med en oppløsning av L(+)-vinsyre (22,5 g, 0,15 mol) i 500 ml etanol. Blandingen ble oppbevart over natten ved +4°. Det utfelte salt ble samlet opp ved filtrering og vasket med etanol og eter. Utbyttet av grovsalt med (cx)<2>^<5> +29,5° (C 5%, metanol) var 34,3 g. To rekrystalliseringer fra etanol ga 21,8 g med (cx)<2>^<5> +36,0°.
(-)- N. N- diisopropyl- 3- f2- hvdroksy- 5- metvlfenyl)- 3- fenyl-propylaminhydro<g>en D (-)- tartrat ble lignende fremstilt ved å bruke D(-)-vinsyre. (a)<25> -35,8°.
Flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn på anticholinergisk, antinoradrenalin og antikalsiumeffekter, toksisitet og effekt på hjertefrekvensen. Forsøksprosedyrene er beskrevet nedenfor og forsøksresultatene er angitt i tabell l. For sammenlig-ningsformål innebefattet forsøket også det kommersielt tilgjengelige legemiddel terodilin og en strukturelt lignende forbindelse, N,N-dimetyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropylamin, beskrevet som et antidepressivt middel i US-A-3.446.901, GB-A-1.169.944 og GB-A-1.169.945. Forsøks-resultatene viser klart at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne overfor de kjente forbindelser, spesielt med hensyn på selektivitet mellom den ønskede anticholinergiske aktivitet og de uønskede bivirkninger.
a) Anticholinerqisk aktivitet på isolert urinblære
Hannmarsvin med en vekt på 250-350 g ble avlivet med et
slag på hodet og tappet for blod. Urinblærene ble raskt fjernet og plassert i Na<+->Krebs, hvor de ble oppbevart gjennom hele dissekeringsprosedyren. Blærene ble skåret fri fra vedhengende fett og bindevev før de ble skåret åpne med et innsnitt på hver side fra basen mot toppen. Mukosa ble
forsiktig fjernet med en saks. Fire strimler omkring 3-5 mm lange ble fremstilt ved å skjære i en parallell retning til de langsgående muskelfibre på hver halvdel av blæren.
Blærestrimlene ble umiddelbart montert vertikalt i 5 ml organbad inneholdende Na<+->Krebs oppløsning aerert med karbogengass for å holde pH ved omkring 7,4. Temperaturen, 37°C, ble kontrollert termostatisk av en Lauda MS3 termo-statsirkulator. Preparatene ble suspendert mellom to kroker hvorav en var tilkoblet en Grass Instruments FT03 kraft-transduser. Den isomere spenning av preparatene ble nedtegnet av en Grass polygraf modell 79D. Hviletensjonen ble påført til omkring 5 mN. Strimlene ble tillatt å stabilere seg i minst 45 minutter. I løpet av denne periode ble hviletensjonen justert til 5 mN og preparatene ble vasket gjentatte ganger.
I de preliminære eksperimenter ble konsentrasjon-effekt-kurver for karbakol (karbamylcholinklorid) studert for å bestemme en passende agonistkonsentrasjon for inhiberings-studier med antagonist. Karbakolkonsentrasjonen som ble valgt, 3xl0"<6>M, ga en submaksimal kontrasjonsrespons (70%). I inhiberingsstudiene ble strimlene satt i kontakt med karbakol (3xlO~<6>M) hvert 15. minutt. Strimlene ble vasket tre ganger etter hver agonisttilsetning. Denne fremgangsmåte ble gjentatt inntil en reproduserbar kontraktant-respons ble observert. En variasjon på omkring 10% for tre påfølgende kontraksjoner ble akseptert som reproduserbar.
Først ble hver antagonist undersøkt i en konsentrasjon på 10~<6>M på to blærestrimler fra forskjellige marsvin. Når en reproduserbar respons med 3xlO~<6>M karbakol ble erholdt, ble strimlene inkubert med antagonisten i 15 minutter før neste karbakol ble tilsatt. Dersom antagonisten ga mer enn 50% inhibering av responsen til karbakol, ble en fullstendig konsentrasjon-inhiberingskurve også utarbeidet. I de fullstendige inhiberingskurver ble strimlene så inkubert i 60 minutter med en fast konsentrasjon av antagonisten før neste tilsetning av karbakol. Effekten av antagonistene ble regnet ut som prosent inhibering av gjennomsnittet av de opprinnelige agonistinduserte konsentrasjoner. For å danne konsentrasjon-inhiberingskurver ble antagonistene studert i 6-8 konsentrasjoner, og for hver konsentrasjon ble et ferskt preparat brukt, dvs. strimlene ble eksponert til antagonisten kun én gang før de ble kastet.
b) Antagonistisk effekt til noradrenalin og kalsium av portalvenen
Fremstilling av isolert portalvene fra rotte
Dvr: Albino, hannrotter, vekt omkring 200 g.
Badvolum: 5 ml
Buffer: Na<+->Krebs, modifisert av K.E. Andersson Temperatur: 37°C
Gass: Karbogen (93,5% 02 + 6,5% C02)
Muskeltension: 0,5 g
Rottene avlives med et slag på nakken og hodet fjernes. Bukhulen åpnes, venen dissikeres fri for fett, skjæres åpen langsetter og monteres i et organbad. Forandringer i isomertensjon registreres ved en kraftforskyvningstransducer tilkoblet en forsterker og en skriveroscillograf.
Noradrenalin - antagonisme på portalvene
Doser: Noradrenalin 3xlO~<7>M
De valgte doser ga omkring 70% av maksimal respons. Agonisten tilsettes badet ved 10 minutters intervaller. Når reproduserbare sammentrekninger erholdes, blir en fast konsentrasjon av forsøkssubstansen tilsatt badet. Etter en inkuberingsperiode på 10 minutter tilsettes noradrenalin. Den neste konsentrasjon av forsøkssubstansen tilsettes når den opprinnelige respons av agonisten er erholdt.
Den antagonistiske effekt av substansen regnes ut som prosent inhibering av gjennomsnittsresponsen av tre påføl-gende doser av agonisten.
Kalsiumantagonistisk effekt på portanvene
10 mM K<+->oppløsning tilsettes Krebs bufferen for å stabili-sere den spontane myogene aktivitet i venen. Amplituden til muskelkontraksjonene måles. Forsøkssubstansen tilsettes badet i kummulative doser inntil total inhibering erholdes.
c ) Histaminantaqonisme på isolert ileum
Fremstilling av isolert ileum fra marsvin
Dyr: Marsvin av begge kjønn, vekt omkring 350 g.
Bad volum: 5 ml
Buffer: Na<+->Krebs, modifisert av K.E. Andersson Temperatur: 37°C
Gass: Karbogen (93,5% 02 + 6,5% C02)
Muskeltensi on: 0,5 g
Marsvinene avlives med et slag mot nakken og hodet fjernes. Buken åpnes og c. 2 cm av ileumet skjæres bort omkring 15 cm over det ileokale feste. Delen av ileum vaskes med buffer og monteres i et organbad. Endringer i isomertensjon observeres med en kraftforskyvningstransducer, tilkoblet en
forsterker og en skriveroscillograf.
Dose: 5xl0~<7> M histamin.
Den valgte histamindose gir ca. 70% av maksimalrespons. Agonisten tilsettes badet ved 3 minutters intervaller. Når reproduserbare kontraksjoner erholdes, tilsettes en fast konsentrasjon av forsøkssubstansen til badet. Etter en inkuberingsperiode på 2-10 minutter induseres en ny kon-traksjon histamin. Den neste konsentrasjonen av forsøks-substansen tilsettes når originalresponsen av agonisten erholdes.
Agonisteffekten av forsøkssubstansen regnes ut som prosent inhibering av den gjennomsnittlige respons fra tre påfølg-ende doser av histamin.
d) Akutt toksisitet i mus
Antagonistene som skal undersøkes ble oppløst i 0,9% NaCl.
Dersom de ikke var oppløselige i 0,9% NaCl ble de oppløst i dobbeltdestillert vann. Oppløsningene ble fremstilt samme dag som eksperimentet.
Prosedyre
Hvite hannmus, 25 g, ble plassert i en museholder. De undersøkte forbindelser ble gitt som i.v. bolusdoser i en av de fire halevener med et volum på 0,01 ml/g mus. Hver substanskonsentrasjon ble gitt til en gruppe på fire mus. 4-5 forskjellige konsentrasjoner av antagonistene ble laget og undersøkt.
Den akutte letale dose (LD1;L) var den laveste konsentrasjon av det anticholinergiske legemiddel hvor 4 mus av 4 undersøkte døde innen 5 minutter etter en i.v. bolusdose.
LD50-intervall: LD50-intervallet var mellom den høyeste dose hvor 4 mus overlevde og den laveste dose hvor 4 mus døde innen 5 minutter etter en i.v. bolusdose.
e) Effekt på hjertefrekvens i bevisst rotte
Dyret bedøves lett med eter og en infusjonskanyle settes inn
i en halevene. Mens den fremdeles sover plasseres rotten i en enkel anordning laget av grovt, noe elastisk nett som holder rotten i en konstant posisjon. Elektroder festes på ekstremitetene og tilkobles en ECG-puls preforsterker og en Grass polygraf. Ved å registrere ECG, kan hjertefrekvensen så bli bestemt.
Før noen substans blir gitt har dyret fått tilbake bevisst-heten og hjertefrekvensen har vært konstant i minst 15 minutter.
Substansen injiseres i.v. i infusjonskanylen og spyles med fysiologisk saltvann.
ECG nedtegnes 0,25, 0,5, 1, 2, 3 og 5 minutter etter fullstendig injeksjon og derpå hvert 5 minutt inntil den opprinnelige hjertefrekvens erholdes.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-difenylpropylaminer av formel I hvor R<1> betyr hydrogen eller metyl, R<2>, R<3> og R<4> betyr, uavhengig av hverandre, hydrogen, metyl, metoksyl, hydroksyl eller halogen, og X representerer en tertiær aminogruppe av formel II hvor hver av R<5> og R<6> betyr, uavhengig av hverandre, C^-g-alkyl som kan være forent for å danne en ring med aminnitrogenet, og hvorav hver kan bære en hydroksysubstituent, eller adamantyl og hvor R<5> og R<6> sammen inneholder minst 3 karbonatomer, fortrinnsvis minst 4 karbonatomer, deres salter med fysiologisk akseptable syrer samt, når forbindelsene kan være i form av optiske isomere, racemiske blandinger og/eller de enkelte enantiomere derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter: a) å omsette en reaktivt esterifisert 3,3-difenylpropanol av formel III hvor R<1->R<4> er som definert ovenfor hvor enhver hydroksylgruppe kan være beskyttet og Y er en avgangsgruppe, med et amin av formel IV hvor X er som definert ovenfor, eller b) å redusere et 3,3-difenylpropionamid av formel V hvor R-^R4 og X er som definert ovenfor og enhver hydroksylgruppe kan være beskyttet eller c) å N-metylere et sekundært 3,3-difenylpropylamin av formel VI hvor R<1->R<4> er som definert ovenfor og enhver hydroksylgruppe kan være beskyttet, og hvor Z har samme betydning som R<5> og R<6> med unntak av metyl, eller d) å redusere et 3,3-difenylpropylamin av formel Vila eller Vllb hvor R1-!*4 og X er som definert ovenfor og enhver hydroksylgruppe kan være beskyttet og W betyr en hydroksygruppe eller et halogenatom, og i) når nødvendig spalte av hydroksylbeskyttende grupper i de erholdte forbindelser, om ønsket etter mono- eller dihalogenering av en eller begge av fenylringene, og/eller ii) om ønsket omdanne de erholdte baser av formel I til salter derav med fysiologisk akseptable syrer, eller vise versa, og/eller iii) om ønsket spalte en erholdt blanding av optiske isomere til de individuelle enantiomere, og/eller iv) om ønsket metylere en ortohydroksygruppe i en erholdt forbindelse av formel I, hvor R<1> er hydrogen og/eller R<4> er hydroksy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor minst en av R<5> og R<6> er C1_6-alkyl omfattende en forgrenet karbonkjede, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser hvor X betyr enhver av de følgende grupper a) - f), hvorav hver kan være en hydroksy1substituent,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsene N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3-(2-hydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-mety1-N-tret.butyl-3-(2,4-dihydroksyfeny1)-3 - fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3,3-bis-(2-hydroksyfenyl)propylamin, N,N-di isopropy1-3,3-bis-(2-hydroksyfeny1)propylamin, N,N-diisopropyl-3-(2,5-dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.butyl-3-(2,5-dihydroksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N,N-diisopropy13-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-[3-(2-metoksyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,6,6-tetrametylpiperidin. karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO903085A 1988-01-22 1990-07-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3- difenyl-propylaminer NO173496C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8800207A SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Nya aminer, deras anvendning och framstellning
PCT/SE1989/000016 WO1989006644A1 (en) 1988-01-22 1989-01-20 New amines, their use and preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903085L NO903085L (no) 1990-07-11
NO903085D0 NO903085D0 (no) 1990-07-11
NO173496B true NO173496B (no) 1993-09-13
NO173496C NO173496C (no) 1993-12-22

Family

ID=20371146

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903085A NO173496C (no) 1988-01-22 1990-07-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3- difenyl-propylaminer
NO1998023C NO1998023I1 (no) 1988-01-22 1998-10-20 Tolterodin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998023C NO1998023I1 (no) 1988-01-22 1998-10-20 Tolterodin

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0325571B1 (no)
JP (1) JP2664503B2 (no)
AT (1) ATE65990T1 (no)
AU (1) AU635493B2 (no)
CA (1) CA1340223C (no)
DE (2) DE68900180D1 (no)
DK (1) DK172103B1 (no)
ES (1) ES2029384T4 (no)
FI (1) FI109900B (no)
GR (1) GR3002854T3 (no)
HK (1) HK64494A (no)
HU (2) HU212729B (no)
LU (1) LU90259I2 (no)
NL (1) NL980020I2 (no)
NO (2) NO173496C (no)
SE (1) SE8800207D0 (no)
WO (1) WO1989006644A1 (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
JP2000515525A (ja) * 1996-07-19 2000-11-21 アベーグ，グンナー 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1441706A2 (en) * 2001-11-05 2004-08-04 Pharmacia &amp; Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) * 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
ATE423769T1 (de) 2002-08-23 2009-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten
EP2177511A2 (en) 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
EP1581522B1 (en) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
PL377995A1 (pl) 2003-01-22 2006-02-20 Pfizer Health Ab Zmniejszona dawka tolterodyny i innych środków przeciwmuskarynowych do leczenia zaburzeń układu moczowego
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004218178A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Ranbaxy Laboratories Limited 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof
WO2004089281A2 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tolterodine tartrate
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214535B2 (en) 2003-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
EP1620389A1 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity
EP1633695B1 (en) * 2003-05-23 2012-02-15 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
KR101154023B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-07 씨아이피엘에이 엘티디. 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
US20080045602A1 (en) * 2004-12-24 2008-02-21 Casar Renata T Process for Preparation of 3-(2-Hydroxy-5Methylphenyl)-N, N-Disopropyl-3-Phenylpropylamine
ITMI20050249A1 (it) 2005-02-18 2006-08-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di tolterodina
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
TW200733975A (en) * 2005-12-20 2007-09-16 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combination for the treatment of luts
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
MEP9608A (en) 2006-03-20 2010-06-10 Pfizer Ltd Amine derivatives
EP2027103B1 (en) 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2007147547A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
CZ302585B6 (cs) * 2007-02-26 2011-07-20 Zentiva, A. S. Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou
EA016325B1 (ru) * 2006-08-09 2012-04-30 Зентива, К.С. Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
KR20120014583A (ko) * 2009-05-11 2012-02-17 라티오팜 게엠베하 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘
IL210279A0 (en) 2009-12-25 2011-03-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CN102329244A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种rs-托特罗定的制备方法及中间体化合物
ITMI20110410A1 (it) * 2011-03-15 2012-09-16 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
WO2022256480A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Conagen Inc. Arylcoumarin synthesis with azeotropic removal of water

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK111894A (no) * 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3002854T3 (en) 1993-01-25
FI903688A0 (fi) 1990-07-20
AU2932989A (en) 1989-08-11
HU210603A9 (en) 1995-05-29
ES2029384T3 (es) 1992-08-01
EP0325571B1 (en) 1991-08-07
WO1989006644A1 (en) 1989-07-27
AU635493B2 (en) 1993-03-25
HU891069D0 (en) 1991-11-28
ATE65990T1 (de) 1991-08-15
HUT58040A (en) 1992-01-28
DK172590D0 (da) 1990-07-19
NL980020I1 (nl) 1998-09-01
NO173496C (no) 1993-12-22
EP0354234A1 (en) 1990-02-14
NO1998023I1 (no) 1998-10-20
NL980020I2 (nl) 1999-02-01
EP0325571A1 (en) 1989-07-26
LU90259I2 (fr) 1998-09-16
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22
NO903085L (no) 1990-07-11
FI109900B (fi) 2002-10-31
DK172103B1 (da) 1997-10-27
CA1340223C (en) 1998-12-15
JPH03503163A (ja) 1991-07-18
HU212729B (en) 1996-10-28
NO903085D0 (no) 1990-07-11
DE68900180D1 (de) 1991-09-12
JP2664503B2 (ja) 1997-10-15
HK64494A (en) 1994-07-15
ES2029384T4 (es) 2011-05-30
DE19875024I2 (de) 2002-09-26
DK172590A (da) 1990-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173496B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-difenylpropylaminer
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
US6469010B1 (en) Medicament for the alleviation or treatment of symptom derived from the ischemic disease and compound useful thereof
SK282925B6 (sk) Substituované benzylaminopiperidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
CS276782B6 (en) PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
EP0030526B1 (en) New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
US20130303786A1 (en) Benzylpiperizine compound
EP0660819B1 (en) New n,n,n&#39;,n&#39;-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds
EP0106486A2 (en) Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines
JPH0260653B2 (no)
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
US4301290A (en) Organic compounds
US5846980A (en) N-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl methyl)-piperidine derivatives as antidepressants
US4937346A (en) Phenyl-azacykloalkanes
GB2117771A (en) Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes
KR940011134B1 (ko) N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체
AU2003268868B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
Johnson Gamma-arylpropylamines as analgetic agents
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
JPS6027668B2 (ja) １−（４−イソプロピルチオフエニル）プロパン誘導体
JPS609500B2 (ja) １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類
CS211381B2 (cs) Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired