KR101154023B1

KR101154023B1 - 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법

Info

Publication number: KR101154023B1
Application number: KR1020067014516A
Authority: KR
Inventors: 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 다르마라즈 라마챤드라 라오
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2012-06-07
Also published as: JP5250205B2; WO2005061432A1; US20070142479A1; CA2551501C; JP2007517009A; CA2551501A1; US7538249B2; EP1701932B1; EP1701932A1; KR20060132873A

Abstract

결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기, 순도가 향상된 톨테로딘, 그 조성물 및 그 용도, 그리고 그 제조방법.

Description

톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법{Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same}

본 발명은 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법에 관한 것이다.

톨테로딘, (+)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필-아민은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.

톨테로딘은 항콜린제이고, 특히 요실금의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 톨테로딘의 제조는 US 5,382,600 에 하기 반응 개요와 같은 방법이 개시되어 있다.

히드록시 보호기의 제거에 의한 탈보호는 US 5,382,600에 개시된 방법에 따르면 브롬산, 보론트리브로마이드로 처리함으로써 또는 촉매적 수소화에 의해서 이루어진다. 탈보호가 피리딘 염산의 존재 하에서 수행되는 경우, 그러한 탈보호는 고온(200℃ 초과의 온도)에서 용매가 존재하지 않는 상태에서 이루어진다. 그리하여 얻어진 반응 혼합물은 매우 점도가 높고, 물을 부가하기 전에 약 80-90℃로 급 냉하는 것이 필요하다. 그러한 기술을 사용할 경우, 100℃에서 교반이 불가능한 딱딱한 덩어리가 얻어지며 그 결과 그것을 급냉할 수 없게 된다.

종래의 제조 기술과 관련된 또 다른 문제는 제조된 톨테로딘 타르트레이트에 일반적으로 다이머 불순물이 전형적으로 약 0.15-2%의 수준으로 결합되어 있다는 것이다. 전형적인 불순물은 하기 구조식을 갖는 2(3-{[3-(2-히드록시, 5-메틸-페닐)-3-페닐-프로필]-이소프로필-아미노}-1-페닐-프로필)-4-메틸-페놀, 및/또는 (3-{2-[2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페녹시메톡시]-5-메틸-페닐}-3-페닐-프로필)-디이소프로필-아민일 수 있다.

다이머 1:

다이머 2:

그러므로, 종래 기술을 이용함으로써 발생되는 상기 문제가 완화될 수 있고 생성물이 향상된 순도로 얻어진 수 있는 톨테로딘의 개선된 제조방법이 필요하다. 이는 본 발명에 의해 이루어졌다.

본 발명은 실질적으로 순수한 (+)톨테로딘 타르트레이트의 제조를 가능하게 하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 제공한다. 본 발명은 또한 약 0.2% 미만의 다이머 불순물을 함유하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 제공한다. 본 발명에 따른 톨테로딘에 결합된 다이머 불순물은 하기 불순물 중 하나 또는 두 가지 모두일 수 있다:

다이머 1:

다이머 2:

본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 보호된 중간체 [3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-페닐-프로필]-디이소프로필아민을 탈보호하는 단계를 포함하며, 탈보호 후에 얻어진 반응 혼합물에 용매가 존재하고, 그 용매는 70 내지 100℃ 범위의 온도에서 실질적으로 유동성인 반응 혼합물이 얻어지도록 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기의 제조방법을 제공한다:

화학식 Ⅱ의 보호된 중간체 [3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-페닐-프로필]-디이 소프로필아민은 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법, 즉 US 5,382,600에 대해 앞서 나타낸 반응 개요에 따라, 그리고 실질적으로 하기 첨부된 실시예에 자세하게 기재된 바에 따라 제조된다.

적절하게는, 탈보호는 용매의 부존재 하에서 수행하며, 상승된 온도에서, 적절하게는 200 내지 220℃ 범위의 온도에서, 전형적으로는 불활성 분위기 하에서, 바람직하게는 피리딘 염산을 이용한다. 바람직하게는, 그런 다음 그 결과 생성된 반응 혼합물을 110 내지 130℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 상기한 바와 같은 실질적으로 유동성의 반응 혼합물을 획득하기 위해 용매를 거기에 부가한다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.

그런 다음, 그 결과 생성된 반응 혼합물에 존재하는 조 라세믹 톨테로딘의 염산염을 전형적으로 암모니아를 이용하여 염기성화 한 다음, 그 결과 생성된 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 추출 및 정제하여 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 생성시켰다. 바람직하게는, 제조방법은 상기 획득된 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 선택된 유기 용매 중에 녹인 다음 침전시켜 약 0.1% 미만의 다이머 불순물을 함유하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유기 염기를 획득하는 정제 단계를 더 포함한다. 적절한 용매는 n-헥산과 같은 알칸일 수 있다.

그러므로, 본 발명은 또한 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 결정형의 라세믹 톨테로딘 유기 염기를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 약 0.2% 미만의 다이머 불순물을 함유하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유기 염기를 제공한다.

상기 방법은 바람직하게는 획득된 라세믹 톨테로딘 유기 염기를 분할하여 약 0.1% 미만의 다이머 불순물을 함유하는 (+)톨테로딘 타르트레이트를 획득하는 단계를 더 포함하며, 따라서 본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 (+)톨테로딘 타르트레이트를 제공한다.

본 발명에 따르면, 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기는 택일적으로 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 Ⅲ의 벤질로 보호된 중간체를 탈보호하는 단계를 포함하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 제조하는 방법을 제공한다:

상기 화학식 Ⅲ에서, R_a는 비치환된 벤질을 나타내거나, 또는 전형적으로는 할로 또는 C₁ _- ₄알콕시로 치환된 벤질과 같은 적절하게 치환된 벤질 보호기를 나타낸다. 상기 방법은 선택적으로는 실질적으로 앞서 기재된 바와 같은 정제 단계를 더 포함할 수 있으며, 추가적으로는 그리하여 획득된 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 분 할하여 약 0.1% 미만의 다이머 불순물을 함유하는 (+)톨테로딘 타르트레이트를 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기 및/또는 (+)톨테로딘 타르트레이트를 제공한다.

바람직하게는, R_a는 비치환된 벤질을 나타낸다. 전형적으로, 탈보호는 적절하게는 Pd/C의 존재 하에서 수소화를 이용한다.

상기 화학식 Ⅲ의 중간체 화합물은 적절하게는 디이소프로필아민을 화학식 Ⅳ의 중간체과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 화학식 Ⅳ에서, R_a는 상기 정의된 바와 같고, X는 알킬 또는 아릴술포닐옥시기, 바람직하게는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. 전형적으로는, 상기 반응은 90 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행한 다음, 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축함으로써 수행한다.

화학식 Ⅳ의 중간체 화합물은 전형적으로는 알킬 또는 아릴 술포닐 할라이드(예: p-톨루엔술포닐 클로라이드)와의 반응에 의해 하기 화학식 V의 중간체 화합물로부터 적절하게 제조된다:

적절하게는, 화학식 V의 화합물 및 술포닐 할라이드를 각각의 유기 용매 중에 용해시키고, 반응을 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 술포닐 할라이드는 화학식 V의 화합물에 실온에서 교반하면서 오랜 시간에 걸쳐 부가할 수 있다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, 산으로 세척한 다음, 적절한 염기로 중화한다.

적절하게는, 화학식 V의 화합물은 화학식 Ⅵ의 중간체를 그룹 R_a의 도입에 의해 보호함으로써 제조될 수 있다:

.

적절하게는 화학식 Ⅵ의 화합물을 아세톤과 같은 적절한 유기용매 중에서 용해하고, 예를 들어 벤질 클로라이드와 같은 벤질 할라이드를 가한다. 이러한 반응에 적절한 염기는 알칼리 금속의 카보네이트 또는 하이드록시드이고, 바람직한 염기는 무수 탄산칼륨이다. 요오드화칼륨과 같은 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 적절하게 환류한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다.

적절하게는, 화학식 Ⅵ의 화합물은 6-메틸-4-페닐-크로만-2-온으로부터 제조할 수 있으며, 이는 당해 기술분야, 예를 들어 US 5382600에 공지되어 있다. 전형적으로는 소듐 보로하이드라이드를 6-메틸-4-페닐-크로만-2-온에 부가한 다음, 교반한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 아세트산과 같은 유기산으로 적절히 처리한 다음, 진공 하에서 농축시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성시킨다.

화학식 V 및 Ⅵ의 중간체 화합물은 그 자체가 신규한 화합물이고, 이러한 새로운 중간체들은 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.

본 발명이 제공하는 톨테로딘은 항콜린제로서의 사용하기에 적절하며, 본 발 명은 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명이 제공하는 톨테로딘을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 적절한 조성물은 허용되는 약제학적 방법에 따라 경구용, 주사용 등으로 사용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물은 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 본 발명이 제공하는 톨테로딘을 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체 물질 또는 희석제와 함께 포함할 수 있다. 담체는 경구, 경피, 또는 주사투여에 적절한 유기 또는 무기의 임의의 불활성 물질(예: 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드 실리카 등)을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 다른 약학적 활성 물질 및 종래의 첨가제(예: 안정화제, 습윤제, 유화제, 방향제, 완충제 등)를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 정제, 캅셀, 산제, 시럽제, 또는 엘릭실제 등과 같은 경구 투여를 위한 고체 또는 액체 형태, 또는 주사 투여를 위한 멸균 용액, 현탁액, 또는 유제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한, 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 본 발명이 제공하는 톨테로딘을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 콜린성 질병, 특히 요실금을 치료하는데 유용하다.

그러므로, 본 발명은 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 본 발명이 제공하는 톨테로딘을 치료학적으로 유효한 양만큼 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항콜린제의 투여에 의해 예방, 경감, 또는 제거될 수 있는 상태를 치료하는 방법을 제공 한다. 특히, 그러한 방법은 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 본 발명이 제공하는 톨테로딘의 투여에 의한 요실금의 치료를 포함한다.

본 발명은 또한 요실금 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명이 제공하는 톨테로딘의 용도를 제공한다. 잘 알려져 있는 바와 같이, 투여량은 투여방법, 환자의 나이 및 체중, 치료하는 상태의 심각 정도 등과 같은 여러 가지 인자에 의해 결정된다. 예를 들어, 하루 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 4 mg 일 수 있으며, 각각 약 0.05 내지 약 200 mg을 함유하는 1회 이상의 투여 횟수로 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 중간체 및 실시예로 더욱 구체적으로 설명하지만,이러한 예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.

중간체

중간체 1

6- 메틸 -4- 페닐 - 크로만 -2-온의 합성

신남산(100 g) 및 p-크레졸(76.6 g)을 깨끗하고 건조된 플라스크에 질소 하에서 가하고 교반하였다. 진한 황산을 서서히 가하고, 그 반응 혼합물을 6 시간동안 125℃-130℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고, 약 50 mL의 물 및 약 300 mL의 톨루엔을 교반하면서 가하였다. 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 중탄산나트륨 및 물의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 50℃ 미만의 온도에서 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 2 x 100 ml IPA로 벗겨냈다. 잔사를 이소프로판올 200 mL 중에 용해하고, 5℃로 냉각한 다음, 2 시간동안 교반하였다. 획득된 고체를 여과하고, 4-5 시간동안 약 60℃에서 건조하여 표제 생성물을 약 135 내지 137 mg 수득하였다.

중간체 2

3-(2-히드록시-5-메틸 페닐)-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르의 합성

아세톤(200 mL) 및 메탄올(200 mL)를 건조된 플라스크에 넣고, 거기에 100 g의 중간체 1을 교반하면서 가하였다. 탄산칼륨 71g 및 디메틸술페이트 66 mL를 거거기에 부가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 약 50℃ 내지 55℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무기 물질을 여과하였다. 투명한 여액을 진공 하에서 농축시켜 오일상의 잔사를 획득하였다. 그 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 오일상의 표제 화합물(117-119 g)을 수득하였다.

중간체 3

3-(2- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로판-1-올의 합성

THF(200 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 16 g을 깨끗한 건조된 플라스크에 질소 하에서 가하였다. 혼합물을 약 -10℃로 냉각하고 테트라하이드로퓨란 250 mL 중에 용해된 100 g의 중간체 2를 0℃ 내지 -10℃ 범위의 온도에서 2-3 시간에 걸쳐 서서히 부가하였다. 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도를 유지하면서 보론 트리플루오라이드 에테르에이트 72 mL를 3 시간에 걸쳐 서서히 부가하였다. 부가를 완료한 후에, 온도를 25℃ 내지 30℃ 범위로 서서히 올리고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였 다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하고, 3 M 염산 용액을 서서히 부가하여 pH를 1-3 범위로 조정하였다. 그 반응 혼합물을 여과하였다. 깨끗한 여액을 감압 하에서 농축하여 오일상의 표제 화합물(95 g)을 수득하였다.

중간체 4

톨루엔-4-술폰산-3-(2- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 프로필 에스테르의 합성

MDC(200 mL) 및 중간체 3(100 g)을 깨끗한 건조된 플라스크에 질소 하에서 가하고 교반하였다. TEA 175 mL를 부가하고, 반응 혼합물을 약 -5℃로 냉각시켰다. MDC 500 mL 중의 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 190 g의 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 2 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 그 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 250 mL를 10℃ 미만에서 가하였다. 유기층을 분리하고 2 N HCl 2 x 150 mL로 세척하고, 최종적으로 물 3 x 200 mL로 세척하였다. 유기층을 건조한 다음, 45℃ 미만의 진공 하에서 농축하여 오일을 획득하였다. 그 오일을 아세톤 100 mL 및 n-헥산 600 mL의 혼합물 중에 용해하고, 서서히 5℃로 냉각시키고, 2 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공하에서 50℃에서 4 시간동안 건조하여 표제 화합물(135-138 g)을 수득하였다.

중간체 5

[3-(2- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로필]- 디이소프로필 아민의 합성

200 mL의 아세토니트릴 중의 100 g의 중간체 4 및 324 mL의 디이소프로필아민의 혼합물을 오토클레이브에 넣고 120℃ 내지 125℃에서 가압 하에서 4-5 시간동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 60℃ 미만에서 진공 하에서 농축하여 잔사를 획득하였다. 잔사를 디이소프로필에테르 중에 용해하였다. 2N NaOH 60 mL를 부가하고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 유기층을 3N HCl로 추출하였다. 그리고 나서, 수층을 4 N NaOH로 염기성화 하고, 생성물을 MDC로 재추출 하였다. 그런 다음, 유기층을 건조하고 농축하여 오일(65 g)을 수득하였다.

중간체 6

2-(3-히드록시-1- 페닐 -프로필)-4- 메틸 -페놀

6-메틸-4-페닐-크로만-2-온 250 g을 메탄올 1.25 L 중에서 실온에서 교반하였다. 실온으로 온도를 유지하는 동안 소듐 보로하이드라이드 70 g을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 아세트산을 이용하여 pH 5로 조정하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 물 2 L를 부가하였다. 그 반응 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 고체를 뜨거운 공기 오븐 중에서 20 시간동안 55℃에서 건조하였다. 생성물의 중량은 248 g 이었다.

정제:

상기한 바와 같이 제조된 조 중간체 I를 톨루엔 70 mL 중에 용해하고, 85℃-87℃로 가열하였다. 깨끗한 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고 30 분간 교반하였다. 고체를 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 고체를 뜨거운 공기 오븐 중에서 55℃-60℃에서 건조하였다. 수율: 222 g. Mp (117-119℃).

중간체 7

3-(2- 벤질옥시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로판-1-올

중간체 6(75 g)을 아세톤 750 mL 중에 용해하였다. 무수 탄산칼륨(170 g) 및 요오드화칼륨(0.75 g)을 부가하였다. 벤질 클로라이드 60 mL를 서서히 부가하고, 그 반응 혼합물을 42 시간동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 아세톤을 진공 하에서 농축하였다. N-헥산 300 mL를 그 오일 상의 생성물에 부가하고, 20℃에서 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 고체를 뜨거운 공기 오븐 중에서 50℃-55℃에서 3 시간 동안 건조하였다. 수율: 102 g. (mp 69-71℃).

중간체 8

톨루엔-4-술폰산-3-(2- 벤질옥시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 프로필 에스테르

중간체 7(50 g)을 메틸렌 클로라이드 300 mL 중에 용해하였다. 트리에틸아민(45.6 g)을 부가하였다. 그 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 140 mL 중에 용해된 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 34.3 g을 서서히 부가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물 100 mL로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 2 N HCl 75 mL로 세척하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 중성의 pH가 되도록 하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하여 오일을 획득하였다. 수율: 73 g.

중간체 9

[3-(2- 벤질옥시 -5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로필]- 디이소프로필 아민

중간체 8(50 g)을 아세토니트릴(150 mL) 중에 용해하였다. 디이소프로필아 민(150 g)을 부가하고 반응 혼합물을 오토클레이브에서 100℃-120℃에서 4 시간동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 톨루엔 200 mL 및 물 150 mL를 부가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 농축하여 오일을 수득하였다. 수율: 38 g.

실시예

실시예 1

[3-(2-히드록시-5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로필]- 디이소프로필 아민 ( 라세믹 톨 테로딘 유기 염기)

중간체 5 (100 g) 및 피리딘 HCl 107 g을 질소 하에서 2 L RB 플라스크에 가했다. 그 혼합물을 2 시간에 걸쳐 약 210℃의 온도로 서서히 가열하고, 그 온도에서 1.5 시간동안 유지하였다. 그 반응 혼합물을 약 120℃로 냉각한 다음, 디메틸포름아미드 100 mL를 서서히 부가하였다. 그 반응 혼합물을 약 70℃로 더 냉각하고, 얼음물 500 mL로 급냉시켰다. 그 혼합물을 약 5℃에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 차가운 물로 세척하여 표제 화합물을 염산염으로서 획득하였다.

조 염을 물에 용해하고, 액체 암모니아로 염기성화 한 다음, 라세믹 톨테로딘 염기를 n-헥산으로 추출하였다. 헥산층을 분리하고, 건조하고, 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 투명한 용액을 0℃-5℃로 냉각시키고 3 시간 동안 0℃-5℃ 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 40℃ 미만에서 건조하여, 라세믹 톨테로딘 염기 80 g을 수득하였다(HPLC: 약 99% 순도).

실시예 2

[3-(2-히드록시-5- 메틸 - 페닐 )-3- 페닐 -프로필]- 디이소프로필 아민( 라세믹 톨 테로딘 유기 염기)의 정제

실시예 1에 따라 획득된 조 염기(80 g)를 약 50℃에서 n-헥산 150 mL 중에서 용해하였다. 투명한 용액을 3 시간 동안 0℃-5℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 건조하여 약 70 g의 순수한 라세믹 톨테로딘 염기(HPLC > 99.8%)를 수득하였다.

실시예 3

S(+)2-( 디이소프로필아미노 -1- 페닐 -프로필)-4- 메틸 페놀 타르트레이트 ((+) 톨테로딘 타르트레이트 )

실시예 2에 따라 얻어진 순수한 라세믹 톨테로딘 유리 염기(70 g)을 알콜 400 mL 중에 용해하였다. L(+)타르타르산 45 g을 부가하고, 그 반응 혼합물을 30 분동안 약 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 10℃로 더 냉각하고 1 시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 (+)톨테로딘 타르트레이트 75 g을 수득하였다.

실시예 4

중간체 9 (35 g)을 메탄올 150 mL 중에 용해하였다. 10%w/w Pd/C 촉매(3.5 g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 오토클레이브에서 50℃에서 3 시간동안 50 psi의 수소 압력 하에서 수소화하였다. 반응 완료 후, 촉매를 여과하고, 투명한 여액을 진공 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 잔사를 n-헥산 100 mL 중에서 용해하였다. 투명한 용액을 0℃로 냉각하고 3 시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 실온에서 건조하여 라세믹 톨테로딘 염기를 생성시켰다. 염기를 에탄올 200 mL 중에 용해하고, L(+)타르타르산 10 g을 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하고, 25℃로 냉각하고, 2 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 진공 하에서 60℃에서 건조하여 (+)톨테로딘 타르트레이트를 생성시켰다.

실시예 5

본 발명이 제공하는 톨테로딘 타르트레이트와 결합된 다이머 불순물을 HPLC 방법에 의해 측정한 결과, 실질적으로 앞서 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 톨테로딘 타르트레이트는 약 0.1% 미만 수준의 다이머 불순물을 갖는 것으로 측정되었다.

측정은 215 nm의 u.v. 검출기 및 25℃로 유지되는 5 ㎛의 입자 크기를 갖는 Inertsil C18 컬럼 25 cmX 4.6 mm가 장착된 Shimadzu H 2010 A에서, 용액 A(완충용액: O-인산으로 pH 3.5로 조정된 0.05 M KH₂PO₄) 및 용액 B(아세토니트릴)로 구성된 이동상으로, 하기 표에 기재된 바와 같은 구배법(gradient method)을 이용하여 수행하였다. 유속은 1.0 mL/분으로 유지하였다.

불순물의 상대적인 머무름 시간

데스-이소프로필 톨테로딘: 0.68

다이머 2: 1.43

다이머 1: 2.39

Claims

결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기.
다이머 불순물을 0.2% 미만 함유하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기.
제 2 항에 있어서, 상기 다이머 불순물은 하기 불순물 중 하나 또는 두 가지 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기:

다이머 1:

다이머 2:
보호된 화학식 Ⅱ의 중간체를 탈보호하는 단계를 포함하며, 탈보호 후에 얻어진 반응 혼합물에 용매가 존재하고, 그 용매는 70 내지 100℃ 범위의 온도에서 유동성인 반응 혼합물이 얻어지도록 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기의 제조방법:

[화학식 Ⅱ]
제 4 항에 있어서, 상기 탈보호는 피리딘 염산을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 탈보호는 200 내지 220℃ 범위의 온도에서 불활성 대기 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 탈보호 후에 상기 반응 혼합물을 110 내지 130℃ 범위의 온도로 냉각시키고 상기 용매를 거기에 부가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 생성된 조 라세믹 톨테로딘의 염산염을 염기성화 한 다음, 그 결과 생성된 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 추출 및 침전시켜 결정성의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 다이머 불순물을 0.2% 미만 함유하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 획득하기 위한 정제 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 획득된 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 분할하여 다이머 불순물을 0.1% 미만 함유하는 (+)톨테로딘 타르트레이트를 획득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 다이머 불순물은 하기 불순물 중 하나 또는 두 가지 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

다이머 1:

다이머 2:
삭제
삭제
화학식 Ⅲ의 벤질로 보호된 중간체를 탈보호하는 단계를 포함하는 결정형의 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 제조하는 방법:

[화학식 Ⅲ]

상기 화학식 Ⅲ에서, R_a는 비치환된 벤질, 또는 할로 또는 C_1-4알콕시로 치환된 벤질을 나타낸다.
제 15 항에 있어서, 그리하여 획득된 라세믹 톨테로딘 유리 염기를 분할하여 다이머 불순물을 0.1% 미만 함유하는 (+)톨테로딘 타르트레이트를 획득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 R_a는 비치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 중간체 화합물은 디이소프로필아민을 화학식 Ⅳ의 중간체 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Ⅳ]

상기 화학식 Ⅳ에서, R_a는 제 15 항에서 정의된 바와 같고, X는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시를 나타낸다.
제 18 항에 있어서, 상기 X는 아릴술포닐옥시를 나타내는 것을 특징으로 하 는 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 X는 토실레이트를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 18 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 중간체 화합물은 화학식 V의 중간체로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 V]

상기 화학식 V에서, R_a는 비치환된 벤질, 또는 할로 또는 C_1-4알콕시로 치환된 벤질을 나타낸다.
제 21 항에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Ⅵ의 중간체 화합물을 그룹 R_a의 도입에 의해 보호함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Ⅵ]

상기 R_a는 비치환된 벤질, 또는 할로 또는 C_1-4알콕시로 치환된 벤질을 나타낸다.
제 22 항에 있어서, 화학식 Ⅵ의 화합물은 6-메틸-4-페닐-크로만-2-온으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
삭제
하기 화학식 V의 중간체 화합물:

[화학식 V]

상기 화학식 V에서, R_a는 비치환된 벤질, 또는 할로 또는 C_1-4알콕시로 치환된 벤질을 나타낸다.
제 26 항에 있어서, R_a가 비치환된 벤질을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 중간체 화합물.
화학식 Ⅵ의 중간체 화합물:

[화학식 Ⅵ]
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 톨테로딘을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 요실금 치료용 약제학적 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제