CN1364757A - N,n－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺的制备方法 - Google Patents

N,n－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺的制备方法 Download PDF

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吴范宏
唐国正
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Abstract

本发明公开了一种N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺的制备方法。N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺是一种重要的医药中间体,也是制备高效抗尿失禁新药托特罗定的重要中间体,本发明以6－甲基－4－苯－3,4－二氢香豆素为原料,经过开环甲基化,酰胺化,还原,脱甲基化四步反应制得N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺。本发明的方法反应缩短了工艺路线,提高了收率;采用廉价易得的原料、试剂,实现了多位阻低活性酰胺的还原,大大降低了生产成本;反应条件温和,可实现工业化生产。

Description

N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法。
技术背景
N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺是一种重要的医药中间体，也是制备高效抗尿失禁新药托特罗定的重要中间体，其结构通式如下：
其中，R2＝Me，R1，R3，R4＝H，R5，R6＝CH(CH3)2。
欧洲专利(EP 0325571)曾对托特罗定进行了报道，其中即涉及N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法。
Figure A0113206300051
上述专利所披露的技术以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，经过五步反应制备得N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺，该方法存在着十分明显的缺陷：
1)采用碘甲烷使香豆素开环，碘甲烷价格昂贵，成本太高。
2)采用LiAlH4对酯还原。LiAlH4很活泼，易燃易爆，需无水操作，操作要苛刻；且LiAlH4价格十分昂贵，成本太高，故不能实现工业化生产及利润要求。
3)采用BBr3实现脱甲基反应，BBr3价格较昂贵，成本太高。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺新的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，经过开环甲基化，酰胺化，还原，脱甲基化四步反应制得N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸的合成：以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，以碱性物质为催化剂与硫酸二甲酯反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸；
反应时间为2-5小时，反应温度为10-90℃.，pH＝8～12，各物料的摩尔比为：
6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素∶碱性物质∶硫酸二甲酯＝1∶1～5∶1.2～5；
所说的碱性物质为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐及其混合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等中的一种及其混合物；
其中：6-甲基4-苯-3，4-二氢香豆素，由肉桂酸和对甲基苯酚在浓硫酸催化下合成，具体合成方法可参见文献《Simpson and Israelstam，J.S.African Chem.Inst.，1949，2，165.》所报道的技术；
(2)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺的合成：以3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸为原料，苯或二氯甲烷为溶剂，在吡啶催化下，与酰化试剂在50-100℃下反应1-5小时，再在-10--25℃下与二异丙胺在15-35℃下反应1-4小时，冷却，酸洗至pH＝2-5，分离，有机相干燥，石油醚重结晶，得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺；各物料的摩尔比为：
3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸∶酰化试剂∶二异丙胺＝1∶2～15∶1～8；
所说的酰化试剂包括POCl3、SOCl2、PCl5或PCl3等中的一种；
(3)化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的合成：以N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺为原料，先与络合试剂生成离子淤生物，再与还原试剂反应，还原得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。其中酰胺可回收。
反应时间为2-10小时，反应温度为10-100℃；各物料的摩尔比为：
N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺∶络合试剂∶还原试剂＝1∶1.2～20∶2～8；
所说的络合试剂为POCl3、SOCl2、PCl5、AlCl3、TiCl4、FeCl3等中的一种；
所说的还原试剂包括锌粉或硼氢化钠等中的一种；
(4)化合物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的合成：以N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺为原料，与2-8倍摩尔比的吡啶和3-10倍摩尔比的卤化氢溶液或吡啶嗡卤化物反应，然后从产物中用常规的方法收集目标产物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；
反应时间1-5小时，反应温度100-250℃。
上述四个反应步骤的反应式如下所示：
Figure A0113206300061
Figure A0113206300071
由上述公开的技术方案可见，本发明的方法反应缩短了工艺路线，提高了收率；采用廉价易得的原料、试剂，实现了多位阻低活性酰胺的还原，大大降低了生产成本；反应条件温和，可实现工业化生产。
具体实施方式
                            实施例1
化合物3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸的制备：
取4.76克(0.02mol)6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素置于50ml三口烧瓶中，加入10ml 22％的氢氧化钠水溶液，在20℃下滴加5.02克(0.042mol)硫酸二甲酯，反应温度在20℃，搅拌1小时。再加入6ml 17％的氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应2小时至澄清，冷却至30℃，加入过量浓盐酸(8ml，pH＝2)，油层缓慢结晶，过滤，水洗，干燥。用16ml异丙醇重结品，即得到3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸5.1g，收率91％。mp 133-134℃.1H-NMR(ppm，CDCl3)：2.18(s，3H)，3.10(d，2H)，3.73(s，3H)，4.90(t，1H)，7.20(m，8H)
                              实施例2
化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺的制备：
取10克(37mmol)3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸溶于40ml苯中，加入5滴吡啶，再滴加30ml二氯亚砜，加热，60℃反应4小时。减压蒸除二氯亚砜和苯。残留物溶于40ml苯，在0℃滴加25ml(179mmol)二异丙胺，25℃反应2小时，倒入150ml冰水中，加入45ml 10％的盐酸，pH＝3，分离有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残留物用20ml石油醚重结晶，得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺9.3g，收率71％。mp 82-83℃.1H-NMR(ppm，CDCl3)：1.20(m，12H)，2.22(s，3H)，3.30(d，2H)，3.38(m，1H)，3.70(s，3H)，4.05(m，1H)，4.90(t，1H)，7.20(m，8H)。
                             实施例3
化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备：
取3.53g(0.01mol)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺置于100ml三口烧瓶，加入30ml三氯氧磷，加热至80℃.反应3小时。20℃(10mm)减压蒸干过量的三氯氧磷。称取5.0克活化锌粉，加入40ml无水乙醇，配成悬浊液，在冰盐浴冷却(5℃)下，缓慢加入上述反应体系，加热，78℃回流2小时。蒸除乙醇，分别用10ml乙酸乙酯，10ml水，10ml乙酸乙酯洗，抽滤。将滤液混合，加入2％的乙酸水溶液60ml，调节pH＝3，搅拌3小时。分液，酯相回收，得到1.8g酰胺。往水相中加入20ml乙酸乙酯，用35ml氨水碱化，pH＝10，搅拌3小时。分液，酯相干燥，过滤，旋干，得1.4gN，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。收率86％。1H-NMR(ppm，CDCl3)：0.95(m，12H)，2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.38(m，2H)，3.02(t，2H)，3.72(s，3H)，4.38(t，1H)，7.20(m，8H)
                               实施例4
化合物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备：
取5.0克(14.75mmol)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺，搅拌下加入3.6ml(45mmol)吡啶，5ml浓盐酸，反应0.5小时。减压(0.1Mpa)蒸馏，残留物加热至210℃，反应2小时。冷却至25℃，加入1ml水，加热80℃反应15分钟，冷却至25℃。加入4ml 2N的盐酸，抽滤，干燥。用10ml无水乙醇重结晶，得到N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺盐酸盐3.6克，收率75％，mp209-211℃。1H-NMR(ppm，CDCl3)：1.20(m，12H)，2.15(s，3H)，2.70(m，2H)，2.90(m，2H)，3.51(t，2H)，4.50(t，1H)，7.25(m，8H).。

Claims (6)

1.一种N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，以碱性物质为催化剂与硫酸二甲酯反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸；
反应时间为2-5小时，反应温度为10-90℃；
(2)以上述反应产物为原料，苯或二氯甲烷为溶剂，在吡啶催化下，与酰化试剂在50-100℃下反应1-5小时，再在-10--25℃下与二异丙胺在15-35℃下反应1-4小时，然后从反应产物中收集N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺；
(3)以步骤2的反应产物为原料，先与络合试剂生成离子衍生物，再与还原试剂反应，还原得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；
反应时间为2-10小时，反应温度为10-100℃；
(4)以步骤3的反应产物为原料，与吡啶和卤化氢溶液或吡啶嗡卤化物反应，然后从产物中用常规的方法收集目标产物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；
反应时间1-5小时，反应温度100-250℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中各物料的摩尔比为：6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素∶碱性物质∶硫酸二甲酯＝1∶1～5∶1.2～5；
所说的碱性物质为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐及其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中各物料的摩尔比为：3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸∶酰化试剂∶二异丙胺＝1∶2～15∶1～8；
所说的酰化试剂包括POCl3、SOCl2、PCl5或PCl3中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中各物料的摩尔比为：N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺∶络合试剂∶还原试剂＝1∶1.2～20∶2～8；
所说的络合试剂为POCl3、SOCl2、PCl5、AlCl3、TiCl4、FeCl3中的一种；
所说的还原试剂包括锌粉、硼氢化钠、硼氢化钾或铁粉。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以步骤(3)的反应产物为原料，与2-8倍摩尔比的吡啶和3-10倍摩尔比的卤化氢或吡啶嗡卤化物反应。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的pH＝8～12。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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