CN108586389B - 一种合成卡利拉嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,提供了一种合成卡利拉嗪的方法。该新方法包括:(1)将反式‑2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪进行缩合反应,得到3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲;(2)通过硼烷还原3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲得到卡利拉嗪。该方法大大缩短了工艺步骤,确保了最终产品的纯度,总收率明显提高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种合成卡利拉嗪的方法。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine,CAS登记号:839712-12-8),是由美国Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制药公司共同研发第三代抗精神病新药,用于治疗精神分裂症、狂躁症、重度抑郁症;于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基甲酰基-环己胺,结构式如下:
国际专利WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266以及文献JMC2013,56(22),9199-9221,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22,(2012),3437-3440均报道了卡利拉嗪的合成方法,总结如下:
其中,化合物1经高压氢化、酯化、氨基保护得到化合物2。化合物2经不同的还原方法得到化合物3或4,后续再经还原胺化/缩合,脱保护,酰基化反应得到卡利拉嗪。
虽然上述方法中对于各个基团链接方式和次序以及相关官能团的形成途径存在差异,对于核心基团“反式-1,4-二取代环己基”的形成是相同的。已报道合成路线存在如下不足或缺陷:步骤1硝基苯乙酸还原需要高温高压及大量的钯/铂催化剂,试剂昂贵且对设备要求高;并且还原后还需进行酯化、重结晶才能得到较纯的反式构型产物。另外,大部分文献均未提供反式构型产物的纯度数据。
专利CN104496854采用4-氨基环己酮为原料,与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰基化,再经Wittig-Horner反应,加氢还原得到2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯。反应工艺如下:
该工艺未阐明还原后中间体的顺反构型比例。本发明人在研究过程中重复该实验,证明氢化后的产品实际上为混合物,无法用于制备药用标准的卡利拉嗪。专利CN106565510报道了通过成盐纯化反式4-氨基环己基乙酸酯的制备方法,纯化收率仅30%,且仍然含有1%-2%的顺式构型产物。
Synthesis(Germany)2016,48(18),3120-3126报道合成工艺如下:
其中,化合物1经Wittig-Horner反应、氢化还原得到化合物3(顺反构型约1:1.7),再经脱保护、酰基化得到化合物4。化合物4水解后,通过重结晶得到高纯度的反式构型化合物5,再经酯化、还原、卤化,最后与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪缩合得到卡利拉嗪。本工艺提供了制备高纯度反式构型中间体的方法,但总反应步骤较长。
发明内容
针对现有技术中上述的不足,本发明的目的在于提供了一种合成卡利拉嗪的方法,该方法采用高纯度的反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪经缩合后还原得到卡利拉嗪,大大缩短了工艺步骤,确保了最终产品的纯度,总收率明显提高。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案,包括:
一种合成卡利拉嗪的新方法,包括:(1)将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应,得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;(2)通过硼烷还原3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲得到卡利拉嗪。
本合成方法的反应路线如下所示:
具体地,步骤(1)在本申请中包括但不限于四种方法:
方法1:向悬浮有反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加二氯亚砜或草酰氯,回流3-5h,浓缩至干得到酰氯溶液;准备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺(ET3N)和二氯甲烷形成的混合溶液,冰浴下向混合溶液中加入酰氯溶液,反应3-5h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲。
方法2:向悬浮有反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和氯甲酸异丁酯,反应得到混酐溶液;准备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷的混合溶液,将混合溶液加入混酐溶液中反应2h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲。
方法3:向悬浮有反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和羰基二咪唑,反应1-2h后加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪,反应2h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲。
需要说明的是,在方法1-3中,有机溶剂包括四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。
方法4:将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪溶于有机溶剂中,加入缩合剂和三乙胺,反应2-4h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲。
需要说明的是,方法4中,有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种;缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二酰亚胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种。
具体地,步骤(2)包括但不限于三种方法:
方法1:向溶有3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠;接着滴加三氟化硼乙醚后反应过夜:接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到卡利拉嗪。
方法2:向溶有3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠;滴加单质碘的四氢呋喃溶液后反应4-6h:接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到卡利拉嗪。
方法3:3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲直接与商用的硼烷溶液反应;接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到卡利拉嗪。
本发明有益效果是:
本发明采用反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪缩合,再经硼烷还原得到卡利拉嗪。与现有技术相比,改方法避免了反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的重新酯化、还原再卤化的步骤,工艺步骤缩短,且总收率明显提高。
具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1:3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的合成:
将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸(105g,0.46mol)悬浮于二氯甲烷(500ml)中、低温下缓慢加入二氯亚砜(82.1g,0.69mol),加毕,体系升温至回流搅拌4h。反应液减压浓缩至干,加入300ml二氯甲烷得到酰氯溶液,备用。
在另一反应瓶中加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(135.4g,0.51mol)、三乙胺(116.2g,1.15mol)和二氯甲烷(1.3L),冰水浴冷却。控温<15℃滴加制备好的酰氯溶液,加毕,室温反应2h。反应完毕后,有机相倾入水中(1L),分液,水相用二氯甲烷萃取一次(500ml)。合并有机相,依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得到粗品,加入乙酸乙酯(500ml)打浆,过滤干燥得到白色固体195g,收率96.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.22-7.12(m,2H),6.94-6.88(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.70-3.52(m,3H),3.05-2.95(m,4H),2.88(s,6H),2.25(d,J=6.4Hz,2H),2.08-1.98(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.34-1.06(m,5H).
实施例2:3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的合成:
将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸(10g,43.8mmol)悬浮于二氯甲烷(80ml)中,加入三乙胺(6.6g,65.7mmol),反应液降温至<-15℃,缓慢加入氯甲酸异丁酯(6g,44mmol)。加毕,控温-15~-10℃搅拌1h,得到混酐溶液,备用。
在另一反应瓶中加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(12.9g,48.2mmol)、三乙胺(5.3g,53mmol)和二氯甲烷(60ml),搅拌均匀,缓慢滴入制备好的混酐溶液中,控温<5℃。加毕,自然升温至室温搅拌2h。反应完毕后,反应液加入100ml水淬灭,用6N盐酸溶液调至酸性,分离有机相。有机相浓缩后得到粗品,加入乙酸乙酯(200ml)打浆,过滤干燥得到白色固体16.4g,收率85.0%。
实施例3:3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的合成:
将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸(10g,43.8mmol)悬浮于二氯甲烷(80ml)中,加入三乙胺(6.6g,65.7mmol),反应液降温至<-5℃,分批加入羰基二咪唑(8.5g,52.6mmol)。加毕,反应液升温至10-15℃搅拌1-2h,分批加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(12.9g,48.2mmol)、控温<15℃。加毕,自然升温至室温搅拌2h。反应完毕后,反应液加入100ml水淬灭,用6N盐酸溶液调至酸性,分离有机相。有机相浓缩后得到粗品,加入乙酸乙酯(200ml)打浆,过滤干燥得到白色固体17.1g,收率88.6%。
实施例4:3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的合成:
将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸(10g,43.8mmol)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(12.9g,48.2mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10g,52.5mmol)加入至反应瓶中,加入120mL二氯甲烷搅拌均匀后,加入三乙胺(9.8g,96.4mmol),加毕,室温搅拌过夜。反应液用稀盐酸溶液调至酸性,分离有机相。有机相浓缩后得到粗品,加入乙酸乙酯(200ml)打浆,过滤干燥得到白色固体17.5g,收率90.6%。
实施例5:卡利拉嗪的合成:
将3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲(19.1g,43.3mmol),硼氢化钠(4.9g,128.9mol)溶于四氢呋喃(200ml)中,搅拌均匀后,控温<20℃,滴加三氟化硼乙醚(24.5g,172.6mmol),加毕,自然升温搅拌16h。TLC检测反应完全。向体系中缓慢滴加20ml水淬灭反应。淬灭完毕后,体系加入稀盐酸回流3h,减压浓缩除去大部分有机溶剂。用氢氧化钠调至碱性,二氯甲烷萃取(200mL*2)。有机相浓缩至干,乙腈重结晶得到17.2g白色固体,收率93.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.15-7.08(m,2H),6.97-6.90(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.14-2.97(br,4H),2.86(s,6H),2.69-2.53(br,4H),2.45-2.36(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.30-1.16(m,1H),1.15-0.98(m,4H).
实施例6:卡利拉嗪的合成:
将3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲(8.9g,20.2mmol),硼氢化钠(2.3g,60.5mmol)溶于四氢呋喃(90ml)中,降温<10℃。将单质碘(10.3g,40.5mmol)溶于THF(80ml)中,控温<20℃滴入反应体系中,加毕,升温至60℃搅拌4h。TLC检测反应完全,反应液降至室温。向体系中缓慢滴加20ml水淬灭反应。淬灭完毕后,体系加入稀盐酸回流3h,减压浓缩除去大部分有机溶剂。用氢氧化钠调至碱性,二氯甲烷萃取(150ml*2)。有机相浓缩至干,乙腈重结晶得到7.6g白色固体,收率88.4%。
Claims (3)
1.一种合成卡利拉嗪的方法,其特征在于,包括:
(1)将反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应,得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;
(2)通过硼烷还原所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲得到所述卡利拉嗪;
其中,步骤(1)的具体操作包括以下A、B、C或D中一种;
A:向悬浮有所述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加二氯亚砜或草酰氯,回流3-5h,浓缩至干得到酰氯溶液;准备所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷形成的混合溶液,冰浴下向所述混合溶液中加入所述酰氯溶液,反应3-5h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;
B:向悬浮有所述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和氯甲酸异丁酯,反应得到混酐溶液;准备所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷的混合溶液,将所述混合溶液加入所述混酐溶液中反应2h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;
C:向悬浮有所述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和羰基二咪唑,反应1-2h后加入所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪,反应2h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;
D:将所述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸和所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪溶于有机溶剂中,加入缩合剂和三乙胺,反应2-4h;接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲;所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二酰亚胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种;
步骤(2)的具体操作包括以下E或F中一种;
E:向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠;接着滴加三氟化硼乙醚后反应过夜;接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到所述卡利拉嗪;
F:向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠;接着滴加单质碘的四氢呋喃溶液后反应4-6h;接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到所述卡利拉嗪。
2.根据权利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法,其特征在于:当步骤(1)的具体操作为A、B、C中的一种时,所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法,其特征在于:当步骤(1)的具体操作为D时,所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种。
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