HU231173B1 - Ipari eljárás cariprazine előállítására - Google Patents

Ipari eljárás cariprazine előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231173B1
HU231173B1 HU1700197A HUP1700197A HU231173B1 HU 231173 B1 HU231173 B1 HU 231173B1 HU 1700197 A HU1700197 A HU 1700197A HU P1700197 A HUP1700197 A HU P1700197A HU 231173 B1 HU231173 B1 HU 231173B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trans
cariprazine
process according
dichlorophenyl
cyclohexyl
Prior art date
Application number
HU1700197A
Other languages
English (en)
Inventor
József 60% Neu
Sándor 20% Garadnay
Tamás 20% Szabó
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU1700197A priority Critical patent/HU231173B1/hu
Priority to SI201731213T priority patent/SI3481811T1/sl
Priority to LTEPPCT/IB2017/054094T priority patent/LT3481811T/lt
Priority to PCT/IB2017/054094 priority patent/WO2018007986A1/en
Priority to EP22165881.8A priority patent/EP4043446A3/en
Priority to PT177397015T priority patent/PT3481811T/pt
Priority to EA201990097A priority patent/EA036312B1/ru
Priority to SG11201811291QA priority patent/SG11201811291QA/en
Priority to ES17739701T priority patent/ES2924995T3/es
Priority to GEAP201714994A priority patent/GEP20217217B/en
Priority to UAA201901278A priority patent/UA123797C2/uk
Priority to BR112018077305-0A priority patent/BR112018077305A2/pt
Priority to DK17739701.5T priority patent/DK3481811T3/da
Priority to RS20220747A priority patent/RS63480B1/sr
Priority to CN201780042429.9A priority patent/CN109476617B/zh
Priority to EP17739701.5A priority patent/EP3481811B1/en
Priority to AU2017292177A priority patent/AU2017292177B2/en
Priority to MX2021012390A priority patent/MX2021012390A/es
Priority to JP2019500444A priority patent/JP7065824B2/ja
Priority to MX2019000330A priority patent/MX2019000330A/es
Priority to CA3030102A priority patent/CA3030102A1/en
Priority to HRP20221037TT priority patent/HRP20221037T1/hr
Priority to PL17739701.5T priority patent/PL3481811T3/pl
Priority to HUE17739701A priority patent/HUE059285T2/hu
Publication of HUP1700197A2 publication Critical patent/HUP1700197A2/hu
Priority to IL264074A priority patent/IL264074B/en
Publication of HU231173B1 publication Critical patent/HU231173B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A technika állásának ismertetése
A dopamin D3/D2 receptor antagonista hatóanyagot és annak szintézisét először WO2005/012266A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le. Az eljárás szerint a transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciklohexil-amin trihidrokloridból felszabadított bázist trifoszgénnel reagáltatják. A kialakuló izocianát köztiterméket „in situ reagáltatják dimetil-aminnal. A terméket metanolból kristályosítva kapják a célvegyületet. Az eljárás hátránya többek között az izocianát kialakítására használt trifoszgén alkalmazása. Atrifoszgén rendkívül mérgező és használata ipari körülmények között különleges előkészületeket igényel.
ÍN í® Í*J ’f í& ÍN
A WO2005/012266A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti szintézis kiindulási anyagául használt transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciklohexil-amin trihidroklorid a WO2003/029233A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert módon kerül előállításra. Eszerint az l-(2,3-diklórfenil)-piperazint transz-Boc-2-(4ammociklohexil)acetaldehiddel kapcsolják össze reduktív aminálási lépésben, majd az így
SZTNH-100296379 nyert intermedierről sósavas etil-acetáttal lehasítják a terc-butil-oxikarbonil védőcsoportot. Az eljárás ipari méretű megvalósítása a diklór-etánban végzett reakció miatt komoly akadályokba ütközik.
Az aldehid reagens előállításának kiindulási anyaga, a transz-Boc-2-(4aminociklohexiljecetsav-etilészter a WO2010/070368A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módon kerül előállításra. Eszerint a 4-nitrofenilecetsavat protikus oldószerben 0,1-0,6 bar túlnyomáson 40-50 °C hőmérsékleten csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezik, majd „one pót észteresítéssel transz-Boc-2-(4aminociklohexiljecetsav-etilésztert alakítanak ki. Ebből azután a transz-Boc-2-(4aminociklohexiljacetaldehidet részleges redukció útján nyerik ki a Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, #9 p. 1878-1885 szakirodalomban ismertetett módon. A redukció fő hátránya, hogy a túlhidrogénezési reakció visszaszorítása miatt a DIBALH reagenst -78 °Con kell a reakcióelegyhez adni, ez a hőmérséklet pedig a legtöbb ipari üzem számára nehezen teljesíthető kihívást jelent.
A fentiekben tárgyalt kapcsolási eljárás másik reakció partnere, az l-(2,3-diklórfeniI)-piperazin a Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2002, vol. 10, # 12 p. 4023-4027 publikációban ismertetett módon piperazinból és l-bróm-2,3-diklórbenzolból kiindulva állítható elő Buchwald reakció útján.
Az l-(2,3-diklórfenil)-piperazint a WO2010/070369 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módon a 2-{transz-4-[(terc-butoxikarbonil)amino]ciklohexil}etil metánszulfonáttal N-alkilezik. A 2-{transz-4-[(terc-butoxikarbonil)amino]ciklohexil}etil metánszulfonátot transz-Boc-2-(4-aminociklohexil)ecetsav-etilészteréből állítják elő redukciót követő metánszulfonsav-kloriddal való reagáltatással. Az eljárás hátrányát a reakcióban maradó metánszulfonát származékok jelentik, amelyek potenciálisan genotoxikus szennyezésnek minősülnek, kimutatásuk nehézségekbe ütközhet és mennyiségüket ppm szinten kell tartani. Lásd például ACS Publications website at DOI: 10.1021/cr300095f. Chemical Reviews Gyorgy Szekely et al. Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing: Sources,Regulations, and Mitigation.
M M ft & h
A WO2015/056164 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a transz-4aminociklohexil-ecetsav védett származékát alkoholig redukálják diizobutil-alumíniumhidriddel tetrahidrofuránban, majd az így nyert alkoholt közvetlenül l-(2,3-diklórfenil)piperazinnal kapcsolják. A kapcsolási reakcióban Xantophossal komplexált triruténiumdodekakarbonilt használnak. Az eljárás hátránya a költséges katalizátor és ligandum alkalmazás, ráadásul a költséghatékonyságot jelentősen rontja a kapcsolt termék kromatográfiás tisztítása is.
A CN105330616A közzétételi számú kínai szabadalmi bejelentésben szereplő eljárás esetében keton vegyületből, nevezetesen 4-(2-hidroxietil-etil)-ciklohexanonból kiindulva állítanak elő cariprazine-t. Az előállítási mód első lépése Mitsunobu kapcsolási reakció, amihez dietilazodikarboxilátot használnak. A reagens köztudottan robbanásveszélyes, ezért az eljárásuk nem méretnövelhető és iparilag csak különleges előkészületek mellett alkalmazható. A kapott kondenzációs köztiterméket ezután hidroxil-amin hidrokloriddal és benzilamin vagy ammónia redukálószerrel alakítják a megfelelő ciklohexil-aminná. Végeredményben dimetil-karbamoilkloriddal történő acilezéssel jutnak a célvegyülethez. Mindezeken felül a kiindulási anyagként használt 4-(2-hidroxietil)ciklohexanon nehezen hozzáférhető vegyület, előállítása összetett folyamat. Az előállítása során nehézséget okozhatnak a különleges előkészületeket igénylő reagensek, illetve védőcsoportok, ami összességében rontja a termelés hatékonyságát.
Az US2001009912A1 közzétételi számú USA-beli szabadalmi bejelentés szerint a (4oxociklohexilj-ecetsav-etilészter előállításához a 4-hidroxifenil-ecetsav-etilésztert első lépésben 160 C-on 200 bar nyomáson 72 órán keresztül hidrogénezik, majd az így nyert (4hidroxi-ciklohexilj-ecetsav-etilésztert a rendkívül költséges Dess-Martin perjodáttal oxidálják.
A WO2006/44524A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a 4-hidroxifenilecetsav észtert drága ródium katalizátorral redukálják. Az etil-(4-oxo-ciklohexil) acetátból pedig csak különböző védőcsoportok alkalmazásával állítható elő ipari méretben a CN105330616A közzétételi számú kínai szabadalmi bejelentésben szereplő szintézis kiindulási anyaga.
H
CM (0 m ©
CM
H W Ιβ ©
Mindezek alapján új alternatív cariprazine szintézis kidolgozását tűztük ki célul, amely iparilag kivitelezhető. A módszer eddig még nem szintetizált új intermedier vegyületek szintézisén keresztül valósítható meg.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány tárgyát képező eljárásban (1) képletű cariprazine-t
állítunk elő oly módon, hogy
a) a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsav-etilészter hidrokloridot hidrolízis útján (transz-4amino-ciklohexil)ecetsavvá, illetve annak hidrokloridjává alakítjuk át,
b) a kapott anyagból bázis jelenlétében a megfelelő reakciópartnerként dimetilkarbamoil származék hozzáadásával (transz-4- {[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat képzünk,
c) majd a kapott vegyületet karbonsavaktiváló kapcsoló reagens jelenlétében 1-(2,3diklórfenil)-piperazinnal kapcsoljuk, és így l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidhoz jutunk,
d) amit redukálószer jelenlétében (2) képletű cariprazine borán addukttá alakítunk,
(2)
θ) és végül magát a végterméket közvetlenül vagy képződött sójából önmagában ismert módon kialakítva kapjuk.
A találmány vonatkozik az eljárásban felhasznált és/vagy keletkezett új köztitermék vegyületekre is. Ezek közé tartozik a (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsav, az l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamid és a cariprazine borán addukt.
A találmány részletes ismertetése
A jelen találmány tárgyát képező új cariprazine előállítási eljárás kiindulási anyagát, a (transz4-amino-ciklohexil)ecetsav-etilészter hidrokloridot a WO2010/70368A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szereplő eljárással nyerjük. Ezt a vegyületet hidrolízissel (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsavvá, illetve annak hidrokloridjává alakítjuk át, amiből bázis jelenlétében a megfelelő dimetil-karbamoil származék hozzáadásával (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat képzünk.
A karbonsav kialakítása céljából a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsav-etilészter hidroklorid hidrolízise bázikus vagy savas hidrolízis útján végezhető, például a Wuts, Peter G. M.: Greene's protective groups in organic synthesis - 4th edition 543-544. szakirodalomból általánosan ismert reagensek felhasználásával.
A kémiailag új (transz-4-{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsav vegyület ÍN kialakításkor a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsav amin csoportját a megfelelő dimetilw í*j
IS
ÍN karbamoil sav halogenidjével, imidazolidjával, anhidridjével, vagy aktív észterével, például dimetil-karbamoil kloriddal reagáltatjuk, bázisok, például nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében.
A kapott vegyuletet l-(2,3-diklórfenil)-piperazinnal kapcsoljuk, és így l,l-dimetil-3-[transz-4(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfeniI)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidhoz jutunk. A reakció céljára olyan kapcsoló reagensek megfelelőek, amelyek a karbonsavat aktiválják és elősegítik az 1(2,3-diklórfenil)-piperazin szekunder amino csoportjának (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavval történő acilezését. Ezek a reagensek, melyek vízelvonó szerek is lehetnek, olyan karbonsavból savkloridot képző reagensek, mint a tioml-klorid, olyan aktív acil-imidazolil származékot képző szerek, mint a karbonil-diimidazol, olyan karbodiimidek, mint az Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, az N,N'-diizopropil-karbodiimid, lehetnek olyan benztriazol származékok, mint a HATU, HBTU, HOBt, vagy olyan azabenztriazolok, mint a PyAOP, PyBOP, HOAt, ezen kívül lehetnek bórsavak, boronsavak, illetve azok a reagensek, amelyeket a tudományterületen járatos szakember például a Michael B. Smith and Jerry March: March's Advanced Organic Chemistry 6th edition című Wiley által 2007-ben publikált kiadvány (Print ISBN: 9780471720911 Online ISBN: 9780470084960 DOI: 10.1002/0470084960) 16-72, 16-73, 16-74 fejezeteiből ismerhet. A kapcsolási reakció végén nyert l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazm^ etil)ciklohexil]karbamidot tetszés szerint izolálás nélkül is továbbvihetjük a következő reakciólépésbe.
Az 1'1’dlrnetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidot redukálószer jelenlétében alakíthatjuk a célvegyületté. Olyan reagenssel reagáltatjuk, ami kepes a kialakított karbonsav-amid funkciós csoportot a megfelelő aminná redukálni, miközben a molekulában lévő karbamid funkció a reakció körülményei között változatlan marad, és így a célvegyülethez juthatunk. A célra alkalmas redukálószerek közé tartoznak a boránok és azok komplexei, a lítium-alumínium-hidrid, a lítium-borohidrid, a trietil-szilán és a megfelelő Lewis savak keverékei, illetve a fentebb említett könyv (Print ISBN: 9780471720911 Online ISBN: 9780470084960 DÓI: 10.1002/0470084960) 19-64. fejezetében említett reagensek.
rt ít in if
Az általunk kidolgozott eljárás előnye az eddig ismertetett eljárásokhoz képest, hogy nem szükséges védőcsoport használata a szintézis során, így a termék előállításának technológiája egyszerűsödik, és a felhasznált anyag mennyisége csökken, ráadásul csökken a környezetbe juttatott, számos esetben veszélyes anyagnak minősülő melléktermékek mennyisége.
A WO2003/029233, WO2010/070369 és WO2015/056164 közzétételi számú nemzetközi bejelentésekből megismert eljárások kulcsintermedierje, a transz-Boc-2-(4aminociklohexil)ecetsav-etilészter két védőcsoportot tartalmaz, az észter funkciót, illetve a Boc védőcsoportot. Ezen funkciós csoportok kialakítása, illetve eltávolítása külön kémiai lépéseket igényel, amire a találmány szerinti megoldás esetében nincs szükség. Nincs szükség alacsony hőfokon végrehajtott redukcióra, nem alkalmazunk az ipari eljárásokban nem megengedett oldószereket, nem használunk metánszulfonsav kloridot, ami az eljárás további részében az alkoholokkal alkil-mezilátokat főként metil-mezilátot eredményezhetne. Nem használunk továbbá az eljárás költségét jelentősen növelő katalizátorokat (pl.: Ru3(CO)i2 katalizátort) és ligandumokat (például Xantphos-t), illetve preparatív kromatográfiás eljárásokat.
Eljárásunkban a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsav-etilészter hidroklorid hidrolízise során a kiindulási anyagot bázikus vagy savas közegben egyaránt hidrolizáIhatjuk. Bázisként alkálifémhidroxidokat, főként nátrium-hidroxidot használhatunk. A felhasznált nátrium-hidroxid mennyisége 2-10 ekvivalens lehet, optimálisan 2,5 ekvivalens. Savas hidrolízis esetében a hidrolízishez erős Brönsted savakat használhatunk, főként sósavat. A sósav koncentrációja 212 mol/dm3 között változhat, optimálisan 6 mol/dm3. Mindkét hidrolízis esetében a reakció közege alatt vizet, vízzel elegyedő oldószert, illetve ezek keverékét értjük. Bázikus közeg esetében ez főként metanol-víz, savas hidrolízis esetében víz.
A (trans-4-{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsav képzése alatt azt a reakciót értjük, amiben a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsavat bázisok jelenlétében a dimetilkarbamoil sav megfelelő halogenidjével, imidazolidjával, anhidridjével, vagy aktív észterével «I reagaltatjuk, bázisok jelenlétében, főként dimetil-karbamoil-kloriddal. A dimetil-karbamoilíö ír © ím klorid mennyisége 1,0-2,0 ekvivalens lehet, optimálisan 1,2 ekvivalens. Bázisok alatt Brönsted bázisokat értünk, főként alkálifém-karbonátokat és hidrogénkarbonátokat, tercier aminokat, optimálisan nátrium-hidrogénkarbonátot. Acilező katalizátoron piridint, illetve dimetilaminopiridint értünk. A reakció közegeként főként vizet alkalmazunk, ugyanakkor felhasználhatók szenhidrogenek, éterek, észterek és ketonok, azok egymással, illetve vízzel alkotott egyfázisú és kétfázisú keverékei is.
A (transz-4-{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavval acilezzük az 1-(2,3diklórfenil)piperazint. Egyik előnyös megvalósítási mód szerint az acilezés során a karbonsavból tionil-kloriddal képezzük a megfelelő savkloridot. Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint „one pót végezzük a reakciót a piperazin származékkal opcionálisán bázis, illetve acilező katalizátor jelenlétében. A savklorid képzéséhez szükséges tionil-klorid mennyiség 1-5 ekvivalens, optimálisan 2 ekvivalens. Bázisok alatt Brönsted bázisokat értünk, főként alkálifém-karbonátokat és hidrogénkarbonátokat, tercier aminokat, előnyösen nátrium-hidrogénkarbonátot vagy trietil-amint. Acilező katalizátoron piridint, illetve dimetilamino-piridint értünk. A reakció közegeként szénhidrogének, éterek, észterek és ketonok, egymással illetve vízzel alkotott egyfázisú és kétfázisú keverékét, de főként toluolt, acetont, diklór-metánt, tetrahidrofuránt használhatunk.
Az acilezési lépést sav-imidazolidon keresztül is végrehajtjatjuk. Ebben az esetben a (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat a megfelelő oldószerben feloldjuk és karbonil-dnmidazolt adunk hozzá. Az aktív intermedier képződését követően adjuk az elegyhez az l-(2,3-diklórfenil)piperazint. Végül a reakcióelegyből a kívánt l,l-dimetil-3[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbam kristályosítással nyerjük ki. A karbonil-diimidazolból 1-5 ekvivalenst használhatunk, optimálisan 1-1,5 ekvivalenst. A reakció közegeként alkalmazhatók szénhidrogének, éterek, észterek és ketonok, ezek egymással alkotott egyfázisú és kétfázisú keverékei, de főként toluol, aceton, diklór-metán, tetrahidrofurán. A reakciót az oldószer folyadéktartományán belül, de optimálisan 20-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
H
N W ft e ©
A kapott l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazim etil)ciklohexiI]karbamidőt (1) képletű cariprazine végtermékké redukáljuk. A redukció többféle borohidriddel is elvégezhető, ezek közül az „in situ nátrium-borohidridből és alumíniumkloridból generált alumínium-borohidrid bizonyult előnyösnek. Ezen kívül több borán komplex is szelektív módon megfelelő aminná redukálja a savamidot. Borán komplex alatt a borán éterek komplexeit, optimálisan azok éter-típusú oldószerrel képződött komplexeit értjük. Borán komplex alatt a boránok Lewis bázisokkal, úgymint éterekkel, tioéterekkel, aminokkal képzett komplexeit, előnyösen a tetrahidrofuránnal képzett komplexét értjük.
A boránt nehéz kezelhetősége miatt előnyösen „in situ képezzük nátrium-borohidriddel, illetve bór-trifluorid-éteráttal, jóddal, vagy Brönsted savakkal, optimálisan bór-trifluoridéteráttal. A redukció közegeként éter típusú oldószereket, előnyösen tetrahidrofuránt használunk.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil] karbamidot borán reagensekkel redukálva, a cariprazine borán adduktja keletkezik. A képződött vegyületet kipreparálva azt tapasztaltuk, hogy a legtöbb borán Lewis bázis komplexszel ellentétben a levegő nedvességtartalmára nem érzékeny, több évig bomlás nélkül eltartható. Vékonyréteg kromatográfiával vizsgálva a kiindulási savamidtól és a céltermék cariprazine-tól egyaránt elválik. A köztitermék izolálható, majd (1) képletű cariprazine-ná alakítható át.
A köztitermék hidrolízisére a megfelelő Brönsted savak oldatát használhatjuk. Brönsted savak alatt szerves és szervetlen savakat értünk, főként sósavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat. A felhasználásra kerülő sav oldószerek csoportjába szénhidrogének, éterek, észterek és ketonok egymással, illetve vízzel alkotott egyfázisú és kétfázisú keverékei, főként aceton, metanol, etanol, izopropil-alkohol és terc-butanol vizes elegye! tartoznak. A köztitermék a szokásosan használt oldószerekben termikusán is bontható.
A találmány szerinti eljárás során előállításra kerülő mindenkori cariprazine sót, előnyösen hidroklorid sót, szakember a technika állásából ismert módon egyszerűen cariprazine bázissá W alakíthatja.
W if
É&
A találmány tárgyát az alábbi nem korlátozó példákon keresztül mutatjuk be. A kiviteli példákban szereplő reakciótermékek szerkezetét VNMRS-400 típusú NMR készülék és PANalytical X'Pert PRO MPD típusú röntgen-pordiffrakciós (XRPD) mérő berendezés segítségével határoztuk meg.
Kiviteli példák
1. példa
Transz-4-amino-ciklohexil-ecetsav
Egy lombikba bemérünk 2,21 gramm transz-4-amino-ciklohexil-ecetsav etilészterhidrokloridot, 10 ml metanolt és 5 ml 6 N nátriumhidroxid oldatot. Az elegyből 2 óra után vákuumban lepároljuk a metanolt és 0-5°C-on hozzácsepegtetünk 3 ml 6 N sósav oldatot. A szuszpenzióból 30 perc keverés után kiszűrjük a terméket, melyet vákuumban 45 °C-on tömegállandóságig szárítunk. Ily módon 0,50 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 32 %; DSC: 259,59-292,07°C).
1H NMR (D2O, 800 MHz): 3,13 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,08 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,03 (br d, J=12,l Hz, 2H), 1,81 (br d, J=12,9 Hz, 2H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,41 (qua d, J=12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,09 (qua d, J=12,6, 3,0 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (D2O, 201 MHz): 185,5, 53,0, 47,5, 36,9, 33,1, 32,8 ppm, MS: ESI pos: [M+H]+ = 158; ESI MS/MS, CID=35%, m/z(rel int %): 141(100), 123(6).
2. példa
Transz-4-amino-ciklohexil-ecetsav hidroklorid
Egy lombikba bemérünk 22,2 gramm transz-4-amino-ciklohexil-ecetsav etilészterhidrokloridot és 45 ml 6 N sósavoldatot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd 20-25°C-ra lehűtjük és 30 perc keverés után a kapott szuszpenzióból kiszűrjük a terméket, melyet vákuumban 45°C-on tömegállandóságig szárítunk. Ily módon 12,61 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 65 %; DSC: 207,45211,59°C).
H
N í® ’8* ©
H
3. példa
Transz-4-{[(dimetilamino)karbonil1amino}ciklohexil)ecetsav
Egy lombikba bemérünk 33 ml vizet, 1,90 gramm transz-4-amino-ciklohexil-ecetsav hidrokloridot, majd az oldathoz adagolunk 3,36 gramm nátrium-hidrogénkarbonátot. A kapott oldatot lehűtjük 0-5°C-ra és hozzácsepegtetünk 1,40 ml dimetil-karbamoil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 20-25°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ismét lehűtjük 0-5°C-ra és 7,5 ml 6 N sósavoldatot csepegtetünk hozzá. 30 perc keverés után a szuszpenzióból kiszűrjük a terméket, melyet vákuumban 45°C-on tömegállandóságig szárítunk. Ily módon 2,03 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 89 %; DSC: 206,73-217,37 °C).
1H NMR (DMSO-Ő6, 500 MHz): 12,00 (br s, 1H), 5,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,32 (tt, J=ll,7, 3,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,09 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 4H), 1,50-1,61 (m, 1H), 1,20 (qua d, J=12,8, 2,6 Hz, 2H), 0,98 (qua d, J=12,6, 2,6 Hz, 2H) ppm. MS: El pos: M+ = 228; m/z(rel int %): 228(27), 169(14), 156(18), 154(18), 127(28), 124(12), 96(19), 89(41), 88(26), 81(100), 80(39), 72(95), 60(53), 45(61), 44(60).
4. példa
Ll-dimetil-3-[tronsz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamid (savkloridon keresztül)
Egy gömblombikba nitrogéngáz alatt 3 ml diklór-metánban 680 mg (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat oldunk, és az oldathoz 18 mg dimetilamino-piridint, majd 0,7 ml tionil-kloridot adunk. Három óra után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a bepárlási maradékot csepegtetőtölcsérből hozzáadjuk 620 mg 1-(2,3diklórfenil)piperazin 4 ml diklór-metánnal és 650 mg nátrium-hidrogénkarbonáttal kevertetett szuszpenziójához. Miután a reakció végbement (VRK: DCM/MeOH=9:l), a reakcióelegyhez 11,0 ml desztillált vizet adunk, majd csökkentett nyomáson 10,0 gramm tömegre pároljuk. A bepárlási maradékhoz 4,0 ml acetont adunk, majd a kivált anyagot 1 órát kevertetjük szobahőfokon, szűrjük és 0,6 ml desztillált vízzel mossuk. Vákuumban 45 °C tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon 0,85 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 64,4 %; DSC: 190,54-195,75 °C).
H iN W ©
ÍN
5. példa lfl-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamid (sav-imidazolidon keresztül)
Egy gömblombikba nitrogéngáz alatt 20 ml acetonban 3,40 gramm (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat oldunk, és az oldathoz 2,90 gramm karbonil-diimidazolt adunk. Négy óra után a reakcióelegyhez 2 ml izopropanolt adunk és 40 percet kevertetjük szobahőfokon, majd hozzáadunk 2,1 ml trietil-amint és 3,45 gramm 1-(2,3diklórfenil)piperazint. További 18 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 80 ml desztillált vizet, 1 órát utókevertetjük, majd a kivált anyagot leszűrjük és mossuk 2 x 15 ml desztillált vízzel. Vákuumban 45°C hőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon 5,37 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 94,4 %).
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7,30-7,34 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 4H), 3,29-3,39 (m, 1H), 2,89-2,99 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 2,24 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H) ppm. 13C NMR (DMSO-dö, 126 MHz): 170,1, 157,6, 150,7, 132,7, 128,5, 126,4, 124,7, 119,9, 51,3, 51,0, 49,2, 45,4, 41,1, 39,1, 35,8, 33,9, 32,7, 31,7 ppm. MS: ESI pos: [M+H]+ = 441; ESI MS/MS, CID=35%, m/z(rel int %): 396(23), 353(100), 333(5), 231(3).
6. példa /V'-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etil]ciklohexil]-/V,/\/-dimetil-karbamid borán addukt
Egy szulfonáló lombikba 2,64 gramm l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidot, 16 ml tetrahidrofuránt és 0,51 gramm nátrium-borohidridet mérünk be, majd a kapott elegyhez a hőmérsékletet 0-5 °C között tartva 1,63 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adagolunk hozzá. Az adagolás végén az elegyet további 1 órán át kevertetjük 0-5 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük, és hozzáadunk 64 ml desztillált vizet. A kivált kristályokat 1 órán át utókevertetjük, majd szűrjük és 2 x 4 ml desztillált vízzel mossuk. Vákuumszekrényben 50 °C hőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon 2,45 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 92,8%; DSC: 151,51-157,78 °C).
XH NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 6,53 (br s, 3H), 5,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,60-3,60 (br m, 11H), 2,75 (s, 6H), 1,68-1,81 (m, 4H), 1,44-1,57 (br m, 2H), 1,141,28 (m, 3H), 0,90-1,04 (m, 2H) ppm. MS: HRMS (ESI +); [M+H]+, calcd for C21H36ON4CI2B: 441,23537; found: 441,23551. delta= 0,31 ppm. ESI MS/MS, CID=35%, m/z(rel int %): 427(28), 396(100).
7. példa
Ar.7[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etil]ciklohexil]-/V,/V-dimetil-karbamid
Egy gömblombikba bemérünk 100 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadunk 2,0 ml tercier-butanolt és refluxig melegítjük. Reflux elérése után oldat képződik, majd 30 perccel később kristály kiválás tapasztalható. Vékonyréteg kromatográfival meggyőződünk a reakció lejátszódásáról, a szuszpenziót 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, egy órát utókevertetjük, majd szúrjuk és mossuk 2 x 0,2 ml tercier-butanollal. Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szántjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 90 mg (kitermelés: 93 %).
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 7.18-7.10 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.88 (s, 6H), 2.63 (br s, 4H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 1H), 1.18-0.99 (m, 4H). 13C NMR δ 157.8 (C), 151.3 (C), 134.0 (C), 127.5 (C), 127.4 (CH), 124.5 (CH), 118.6 (CH), 56.7 (CH2), 53.4 (CH2), 51.3 (CH2), 49.8 (CH), 36.1 (CH3), 35.7 (CH), 34.0 (CH2), 33.9 (CH2), 32.1 (CH2).
8. példa
Ar_-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etillciklohexil]-/V,A/-dimetil-karbamid borán addukt
Egy szulfonáló lombikba 1,32 gramm l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidot, 8 ml tetrahidrofuránt és 0,23 gramm nátrium-borohidridet mérünk be, majd a kapott elegyhez a hőmérsékletet 0-5 °C között tartva 0,8 g vízmentes alumínium-klorid 4,5 ml tertahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Az adagolás végén az elegyet további 1 órán át kevertetjük 0-5 °C közötti hőmérsékleten, majd a
H reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük és további 4 óra reakció után vékonyréteg
ÍO m
IN
H
ÍÖ © h kromatográfiaval meggyőződünk a reakció lejátszódásáról. Az elegyhez 0-5°C-on hozzáadunk 20 ml 2 N sósavat. A kivált kristályokat 1 órán át utókevertetjük, majd szűrjük és 2 x 2 ml desztillált vízzel mossuk. Vákuumszekrényben 50 °C hőmérsékleten tömegállandóságig szántjuk. Ily módón 1,10 gramm tömegű fehér színű por alakú terméket kapunk (kitermelés: 83%).
DSC:110,73°C-on bomlik.
9. példa /y'-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etil]ciklohexil]-/V,/V-dimetil-karbamid
Egy gömblombikba bemérünk 100 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lPiperaziml]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadunk 2,0 ml acetont es refluxig melegítjük. Reflux elérése után oldat képződik, majd 24 óra után vékonyréteg kromatográfiával meggyőződünk a reakció lejátszódásáról, a szuszpenziót 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, egy órát utókevertetjük, majd szűrjük és mossuk 2 x 0,2 ml acetonnal. Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 70 mg (kitermelés: 72 %).
DSC: 201,78 - 209,41°C
10. példa — -[transz-4-[2-f4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinilletil]ciklohexill-/V,/V-dimetil-karbamid
Egy gömblombikba bemérünk 100 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazmil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadunk 2,0 ml metil-izobutil-ketont és refluxig melegítjük. Reflux elérése után oldat képződik, majd 15 perc után vékonyréteg kromatográfival meggyőződünk a reakció lejátszódásáról, a szuszpenziót 05 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, egy órát utókevertetjük, majd szűrjük és mossuk 2 x 0,2 ml metil-izobutil-ketonnal. Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szárítjuk tomegállandosagig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 70 mg (kitermelés: 72 %). DSC: 200,91 - 208,88°C
11. példa /y'-[transz-4-[2-[4-(2,3-dikl0rfenil)-l-piperazinilletil]ciklohexil1-/V,/V-dimetil-karbamid
Egy gömblombikba bemérünk 100 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadjuk az 1,9 ml dimetil-acetamid és 0,1 ml víz elegyét. A szuszpenziót 45 °C hőmérsékletre melegítjük. Egy óra alatt a képződött oldatból kiválik a termék. A szuszpenziót 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, egy órán át utókevertetjük, majd szűrjük és 2 x 0,2 ml vízzel mossuk. Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 90 mg (kitermelés: 93 %).
DSC: 202,70-210,60 °C
12. példa:
/V,-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinilletillciklohexill-/V,/V-dimetil-karbamid dihidroklorid
Egy gömblombikba bemérünk 200 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadunk 1,0 ml 6N sósavat és refluxig melegítjük. Reflux elérése után 2,0 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd 05 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, egy órát utókevertetjük, majd szűrjük és mossuk 2x0,5 ml desztillált vízzel. Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 180 mg (kitermelés: 79,4 %).
XRPD csúcspozíciók °2θ (% Rel. Int.): 7,2 (8,7); 11,1 (14,4); 13,0 (40,2); 13,8 (47,0); 14,0 (30,1); 14,4 (41,4); 15,0 (86,3); 18,4 (100,0); 22,3 (37,9); 24,6 (70,5); 25,3 (58,6).
13. példa
- '-[transz-4-l2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil1etil]ciklohexil1-/V,/V-dimetil-karbamid hidroklorid
H W tó m tó h
Egy gömblombikba bemérünk 200 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid dihidrokloridot, 0,8 ml metanolt és 0,2 ml ml 2N sósavat. A kapott oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,2 ml desztillált vizet. A kapott szuszpenziót 20-25 °C-on kevertetjük, majd szűrjük és mossuk 2x0,5 ml desztillált vízzel.
Vákuumszekrényben 45 °C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyagtömege: 150 mg (kitermelés: 81,0 %).
XRPD csúcspozíciók °2θ (% Rel. Int.): 6,6 (4,9); 7,3 (50,0); 13,2 (53,1); 14,3 (100,0); 14,6 (56,7); 16,9 (89,4); 21,1 (72,9); 22,4 (95,6); 24,8 (51,8); 26,5 (75,6); 26,8 (19,6).
14. példa /y-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etillciklohexin-/V,/V-dimetil-karbamid hidroklorid
Egy gömblombikba bemérünk 400 mg N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid borán adduktot, majd hozzáadunk 0,3 ml 6N sósavat 0,1 ml vizet és 1,6 ml metanolt. Az elegyet 60-65 °C-on 3 órát kevertetjük. Meggyőződünk a reakció lejátszódásáról, a reakcióelegyet lehűtjük, a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot felvesszük 1,6 ml desztillált vízben, 1 órát szobahőmérsékleten, majd 0-5 °C-on további egy órát utókevertetjük, szűrjük és mossuk 2x0,5 ml desztillált vízzel. Vákuumszekrényben 45 C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyagtömege: 397 mg (kitermelés: 94,4 %).
XRPD csúcspozíciók °20 (% Rel. Int.): 6,6 (5,3); 7,3 (44,0); 13,1 (50,3); 14,2 (84,6); 14,6 (50,4); 16,9 (88,9); 21,1 (71,5); 22,4 (100,0); 24,8 (53,1); 26,5 (62,5);26,8 (14,3).
15. példa /V,-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-l-piperazinil]etil]ciklohexil1-/V,/V-dimetil-karbamid
Egy gömblombikba bemérünk 1,00 g N '-[transz-4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-lpiperazinil]etil]ciklohexil]-N,N-dimetil-karbamid hidrokloridot, majd hozzáadunk 10 ml diklórmetánt és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. 15 perc kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml diklómetánnal mossuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A 0,89 g bepárlási maradékot 6 ml izopropil-alkoholban 15 perc kevertetés után szűrjük, 2 x 1 ml izopropil-alkohollal mossuk, vákuumszekrényben 45 C hőmérsékleten szárítjuk tömegállandóságig. Az így nyert fehér kristályos anyag tömege: 0,83 g (kitermelés: 90 %).

Claims (14)

1. Eljárás az (1) képletű cariprazine előállítására
azzal jellemezve, hogy
a) a (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsav-etilészter hidrokloridot hidrolízis útján (transz-4amino-ciklohexil)ecetsavvá, illetve annak hidrokloridjává alakítjuk át,
b) a kapott anyagból bázis jelenlétében a megfelelő reakciópartnerként dimetilkarbamoil származék hozzáadásával (transz-4- {[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsavat képzünk,
c) majd a kapott vegyületet karbonsavból savkloridot képző reagens vagy acil-imidazolil származékot képező szerek vagy karbodiimidek vagy benztriazol származékok vagy aza-benztriazolok, vagy bórsavak, boronsavak jelenlétében l-(2,3-diklórfenil)piperazinnal kapcsoljuk, és így l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamidhoz jutunk,
d) amit a boránok és azok komplexei, illetve megfelelő ellenionnal rendelkező borohidridek jelenlétében a (2) képletű cariprazine borán addukttá alakítunk,
(2)
e) és végül magát a végterméket közvetlenül vagy képződött sójából kialakítva kapjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (transz-4-amino-ciklohexil)ecetsavetilészter hidroklorid hidrolízisét bázikus vagy savas hidrolízis útján hajtjuk végre.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (transz-4{[(dimetilamino)karbonil]amino}ciklohexil)ecetsav képzésére szolgáló reakciópartner dimetilkarbamoil-klorid.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l-(2,3-diklórfenil)piperazinnal való kapcsoláshoz alkalmazható karbonsavaktiváló kapcsoló reagens vízelvonó szer.
5. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l-(2,3-diklórfenil)-piperazinnal való kapcsoláshoz karbonil-diimidazolt vagy tionil-kloridot alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukálószert „in situ képezzük a megfelelő prekurzorokból.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként megfelelő ellenionnal rendelkező borohidrideket vagy boránokat vagy azok komplexeit alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a borán komplex alatt a boránok Lewis bázisokkal, úgymint éterekkel, tioéterekkel, aminokkal képzett komplexeit, előnyösen a tetrahidrofuránnal képzett komplexét értjük.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a borohidridek esetében megfelelő ellenion alatt olyan fémes elemek pozitív töltésű ionjait értjük, mint az alkálifémek, alkáliföldfémek, földfémek, előnyösen az alumínium.
10. A 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a cariprazine borán adduktjából izolálás után a szokásosan használt oldószerekben Brönsted savakkal bontva cariprazine sókat nyerünk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a cariprazine borán adduktjából izolálás után a szokásosan használt oldószerekben a bontáshoz használt Brönsted sav hidrogénklorid.
12. A 1-11. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott cariprazine-hidroklorid sókat cariprazine bázis végtermékké alakítjuk.
13. A 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a cariprazine borán adduktjából izolálás után a szokásosan használt oldószerekben termikusán bontva cariprazine bázis végterméket nyerünk.
14. l,l-dimetil-3-[transz-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diklórfenil)piperazin-l-il-etil)ciklohexil]karbamid.
HU1700197A 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására HU231173B1 (hu)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1700197A HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására
RS20220747A RS63480B1 (sr) 2016-07-08 2017-07-07 Industrijski postupak za dobijanje kariprazina
CN201780042429.9A CN109476617B (zh) 2016-07-08 2017-07-07 制备卡利拉嗪的工业方法
LTEPPCT/IB2017/054094T LT3481811T (lt) 2016-07-08 2017-07-07 Kariprazino pramoninis gavimo būdas
EP17739701.5A EP3481811B1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
PT177397015T PT3481811T (pt) 2016-07-08 2017-07-07 Processo industrial para a preparação de cariprazina
EA201990097A EA036312B1 (ru) 2016-07-08 2017-07-07 Промышленный способ получения карипразина
SG11201811291QA SG11201811291QA (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
ES17739701T ES2924995T3 (es) 2016-07-08 2017-07-07 Procedimiento industrial para la preparación de cariprazina
GEAP201714994A GEP20217217B (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
UAA201901278A UA123797C2 (uk) 2016-07-08 2017-07-07 Промисловий спосіб одержання карипразину
BR112018077305-0A BR112018077305A2 (pt) 2016-07-08 2017-07-07 processo para a preparação de cariprazina, ácido, e, composto.
DK17739701.5T DK3481811T3 (da) 2016-07-08 2017-07-07 Industriel fremgangsmåde til forberedelse af cariprazin
SI201731213T SI3481811T1 (sl) 2016-07-08 2017-07-07 Industrijski postopek za pripravo kariprazina
PCT/IB2017/054094 WO2018007986A1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
EP22165881.8A EP4043446A3 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
AU2017292177A AU2017292177B2 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
MX2021012390A MX2021012390A (es) 2016-07-08 2017-07-07 Proceso industrial para la preparación de cariprazina.
JP2019500444A JP7065824B2 (ja) 2016-07-08 2017-07-07 カリプラジンの工業的製造方法
MX2019000330A MX2019000330A (es) 2016-07-08 2017-07-07 Proceso industrial para la preparacion de cariprazina.
CA3030102A CA3030102A1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine
HRP20221037TT HRP20221037T1 (hr) 2016-07-08 2017-07-07 Industrijski postupak za pripremu kariprazina
PL17739701.5T PL3481811T3 (pl) 2016-07-08 2017-07-07 Przemysłowy sposób wytwarzania kariprazyny
HUE17739701A HUE059285T2 (hu) 2016-07-08 2017-07-07 Ipari eljárás cariprazine elõállítására
IL264074A IL264074B (en) 2016-07-08 2019-01-03 Industrial process for the preparation of caprazine

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1600420 2016-07-08
HU1700197A HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására
PCT/IB2017/054094 WO2018007986A1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1700197A2 HUP1700197A2 (en) 2018-09-28
HU231173B1 true HU231173B1 (hu) 2021-06-28

Family

ID=89992438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1700197A HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására
HUE17739701A HUE059285T2 (hu) 2016-07-08 2017-07-07 Ipari eljárás cariprazine elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17739701A HUE059285T2 (hu) 2016-07-08 2017-07-07 Ipari eljárás cariprazine elõállítására

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP3481811B1 (hu)
JP (1) JP7065824B2 (hu)
CN (1) CN109476617B (hu)
AU (1) AU2017292177B2 (hu)
BR (1) BR112018077305A2 (hu)
CA (1) CA3030102A1 (hu)
DK (1) DK3481811T3 (hu)
EA (1) EA036312B1 (hu)
ES (1) ES2924995T3 (hu)
GE (1) GEP20217217B (hu)
HR (1) HRP20221037T1 (hu)
HU (2) HU231173B1 (hu)
IL (1) IL264074B (hu)
LT (1) LT3481811T (hu)
MX (2) MX2021012390A (hu)
PL (1) PL3481811T3 (hu)
PT (1) PT3481811T (hu)
RS (1) RS63480B1 (hu)
SG (1) SG11201811291QA (hu)
SI (1) SI3481811T1 (hu)
UA (1) UA123797C2 (hu)
WO (1) WO2018007986A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110240548A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪中间体的制备方法
CN110317182B (zh) * 2018-03-29 2021-10-15 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
CN111712486A (zh) * 2018-09-21 2020-09-25 上海诚妙医药科技有限公司 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途
CN114539185A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 上海博志研新药物技术有限公司 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法
HUP2100108A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására
CN115806510B (zh) * 2023-02-03 2023-04-21 成都福柯斯医药技术有限公司 3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010009912A1 (en) 1995-02-10 2001-07-26 Christos Tsaklakidis New derivatives of pyridil piperazine or pyridazinyl piperazyl, process for production thereof and medicaments containing these compounds
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
UY29161A1 (es) 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
HU229858B1 (en) * 2008-12-17 2014-10-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
WO2014031162A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) * 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2924995T3 (es) 2022-10-13
EA201990097A1 (ru) 2019-06-28
AU2017292177B2 (en) 2021-07-29
JP7065824B2 (ja) 2022-05-12
MX2021012390A (es) 2022-07-18
LT3481811T (lt) 2022-08-25
SG11201811291QA (en) 2019-01-30
AU2017292177A1 (en) 2019-02-07
DK3481811T3 (da) 2022-09-05
IL264074B (en) 2021-10-31
JP2019527210A (ja) 2019-09-26
EP3481811B1 (en) 2022-05-25
HUP1700197A2 (en) 2018-09-28
EA036312B1 (ru) 2020-10-26
HRP20221037T1 (hr) 2022-11-11
HUE059285T2 (hu) 2022-11-28
IL264074A (en) 2019-01-31
GEP20217217B (en) 2021-02-10
EP4043446A3 (en) 2023-01-18
BR112018077305A2 (pt) 2019-04-02
PT3481811T (pt) 2022-08-23
CN109476617A (zh) 2019-03-15
CN109476617B (zh) 2023-04-04
WO2018007986A1 (en) 2018-01-11
RS63480B1 (sr) 2022-08-31
EP4043446A2 (en) 2022-08-17
CA3030102A1 (en) 2018-01-11
UA123797C2 (uk) 2021-06-02
MX2019000330A (es) 2019-05-20
SI3481811T1 (sl) 2022-10-28
EP3481811A1 (en) 2019-05-15
PL3481811T3 (pl) 2022-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231173B1 (hu) Ipari eljárás cariprazine előállítására
US20190276401A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin
JP5852573B2 (ja) １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法
EP3057942B1 (en) 1,4-cyclohexylamine derivatives and processes for the preparation thereof
US8754225B2 (en) Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid
EP1820792B1 (en) Process for the preparation of adamantanamines
US9920021B2 (en) Method of preparing vortioxetine
EP2627656A1 (en) Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US11274087B2 (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
CA2879726A1 (en) Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
US9278905B2 (en) Production method for compound comprising amino group and/or hydroxyl group
JPH07300450A (ja) グアニジンの製造方法
JP4356111B2 (ja) Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
CA2820413A1 (en) Method for synthesising substituted aminocyclohexanone derivatives
US20070249847A1 (en) Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof
RU2487117C1 (ru) Способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана
JP2008069139A (ja) デラプリルの調製方法
WO2003068745A1 (fr) Procédé de production de dérivés de 2,3-diaminopyridine