CN109476617B - 制备卡利拉嗪的工业方法 - Google Patents

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Abstract

在本发明方法中，卡利拉嗪制备如下：通过水解将(反式‑4‑氨基‑环己基)‑乙酸乙酯盐酸盐转化为(反式‑4‑氨基环己基)乙酸或其盐酸盐，加入二甲基氨基甲酰基衍生物作为适宜试剂从所获得的产品形成(反式‑4‑{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸，然后在羧酸活化偶联剂存在下将所获得的化合物连接至1‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪和形成1,1‑二甲基‑3‑[反式‑4‑(2‑氧代‑2‑(4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪‑1‑基‑乙基)环己基]脲，在还原剂存在下将其转化为式(2)卡利拉嗪硼烷加合物，和最终直接排出产品本身或通过已知方法得自其盐。本发明也涉及本发明方法中形成的和/或使用的一组中间体化合物。

Description

制备卡利拉嗪的工业方法
发明领域
本发明提供用于制备式(1)反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-N’,N’-二甲基脲(一般称为卡利拉嗪)的工业过程。
Figure GDA0003690191160000011
背景技术
活性剂多巴胺D3/D2受体拮抗剂及其合成方法首次公开于国际专利申请WO 2005/012266A1。根据该过程，将反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-N’,N’-二甲基脲三盐酸盐释放的碱与三光气反应。通过在甲醇中结晶产品获得靶标化合物。该过程的缺点尤其包括将三光气用于制备异氰酸酯。三光气化合物本身是极度毒性的化合物并且其在工业条件下应用需要特别的安排。
按照国际专利申请WO2005/012266A1的合成原料反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺三盐酸盐通过国际专利申请WO2003/029233A1公开的熟知方法制备。相应地，在还原胺化步骤中1-(2,3-二氯苯基)哌嗪与反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙醛偶联，然后用乙酸乙酯/盐酸从中间体化合物裂解叔丁基氧基羰基保护基团。由于化学反应在二氯乙烷中进行，工业规模过程的实现严重受阻。
制备醛试剂的原料反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯按描述于国际专利申请WO2010/070368A1的方式制备。相应地，在钯/碳存在下于0.1-0.6巴过压温度40℃至50℃氢化4-硝基苯基乙酸，其随后"一锅"酯化以形成反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯。然后从该反应混合物通过文献Journal of Medicinal Chemistry,2000,vol.43,#9p.1878-1885描述的部分还原方法获得反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙醛。该还原的主要缺点是由于抑制过度氢化必须在-78℃将DIBALH试剂加入反应混合物，在绝大多数工厂中难于实现该温度。
在上述偶联反应中使用的其它反应伴侣1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪能够根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2002,vol.10,#12p.4023-4027的公开用Buchwald反应方法制备自哌嗪和1-溴-2,3-二氯苯。
1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪按国际专利申请WO2010/070369公开的方式用2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}乙基甲烷磺酸酯N-烷基化。2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}乙基甲烷磺酸酯通过还原并随后与甲烷磺酰氯反应得自反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯。该过程的缺点是甲磺酸酯衍生物余留在反应混合物中，其被视为潜在的遗传毒性污染并且其检测能够是困难的并且该污染的程度应保持在ppm水平。有关信息可以参考例如ACS Publications网站DOI:10.1021/cr300095f.Chemical Reviews GyorgySzekely et al.Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing:Sources,Regulations,and Mitigation。
根据国际专利申请WO2015/056164，用氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液将反式-4-氨基环己基乙酸的经保护的衍生物还原为醇，随后直接将获得的醇与1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪偶联。在偶联反应当中使用与Xantophos形成的三钌十二羰基复合物。该程序的缺点是应用高成本催化剂和配体，除了之外偶联产品的色谱纯化显著还降低成本-效率。
公开号CN105330616A的中国专利申请描述方法，其中用起始自酮化合物亦即4-(2-乙基-羟基乙基)环己酮的过程来制备卡利拉嗪。在制备过程中的第一步骤是Mitsunobu偶联反应，其中使用偶氮二羧酸二乙酯。该试剂已知是爆炸性的，从而该过程不能被放大并且其仅能够通过特别的准备用于工业中。随后，所得缩合中间体能够在苄基胺或氨还原剂存在下用盐酸羟胺转化为相应环己基胺。最终，靶标化合物通过用二甲基-氨基甲酰氯酰化获得。此外，所用的初始化合物4-(2-羟基乙基)环己酮是难以获得的，其制备是复杂的过程。在其制备期间，需要特殊制备的试剂和特殊保护基团能够导致一些困难，其降低总的生产效率。
根据专利申请US2001009912A1，在第一步中在160℃于200巴压力将4-羟基苯基-乙酸乙酯氢化72小时，然后用极昂贵的Dess-Martin高碘酸酯将如此获得的(4-羟基环己基)乙酸乙酯氧化以产生(4-氧代环己基)乙酸乙酯。
根据国际专利申请WO2006/44524A1用昂贵的铑催化剂还原4-羟基苯乙酸酯。公开于中国专利申请CN105330616A的合成原料能够从乙基-(4-氧代-环己基)乙酸酯制备，仅引入不同的保护基团。
考虑到所列的全部方案，我们设立了开发工业上可行的新备择的卡利拉嗪合成方法的目标。该方法能够通过合成迄今并未合成的新中间体化合物实现。
发明概要
本发明提供制备卡利拉嗪的方法
Figure GDA0003690191160000041
其中
a)通过水解将(反式-4-氨基-环己基)乙酸乙酯盐酸盐转化为(反式-4-氨基环己基)-乙酸或其盐酸盐，
b)在碱性试剂存在下加入二甲基氨基甲酰基衍生物作为适宜试剂从获得的产品形成(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸，
c)然后在羧酸活化偶联剂存在下将获得的化合物连接至1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪，由此形成1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲。
d)在还原剂存在下，将其转化为式(2)卡利拉嗪硼烷加合物，
Figure GDA0003690191160000042
e)和通过已知方法从其盐获得或直接排出终产品本身。
本发明也涉及在根据本发明方法中形成的和/或使用的一组中间体化合物。这些包括(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}-环己基)乙酸，1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基)环己基]脲和卡利拉嗪硼烷加合物。
发明详述
(反式-4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐，即根据本发明制备卡利拉嗪的新方法的初始化合物，通过公开于国际专利申请WO2010/70368A1的方法制备。通过水解将该化合物转化为(反式-4-氨基环己基)乙酸或其盐酸盐，在碱性试剂存在下加入适宜的二甲基-氨基甲酰基衍生物自其形成(反式-4{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)-乙酸。
为了形成羧酸，在酸性或碱性条件下用从文献(例如Wuts,Peter G.M.:Greene’sprotective groups in organic synthesis-4th edition 543-544)一般已知的试剂水解(反式-4-氨基环己基)-乙酸乙酯盐酸盐。
在制备作为新化合物的(反式-4{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)-乙酸期间，将(反式-4-氨基环己基)乙酸的胺基团与二甲基-氨基甲酰基酸的适宜酰卤、咪唑阴离子化物、酸酐或活性酯反应，例如在碱性试剂比如碳酸氢钠存在下将其与二甲基-氨基甲酰氯反应。
将获得的化合物连接至1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪，从而提供1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲。仅该类偶联剂适于该化学反应的目的，其能够活化羧酸和促进1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪的仲氨基与反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸酰化。这些试剂(其还能够是脱水剂)是能够从羧酸形成酰氯的试剂比如亚硫酰氯；能够形成反应性酰基-咪唑基衍生物的试剂比如碳酰二咪唑，碳二亚胺；化合物比如N,N'-二环己基-碳二亚胺和N,N'-二异丙基-碳二亚胺，也能够使用一类苯并三唑衍生物比如HATU、HBTU、HOBt或氮杂苯并三唑比如PyAOP、PyBOP、HOAt，并且除此之外还能够使用硼酸、取代硼酸或本领域技术人员从2007年Michael B.Smith和Jerry March的标题为"March’s Advanced Organic Chemistry"6th edition Wiley(印刷ISBN：9780471720911；在线ISBN：9780470084960DOI：10.1002/0470084960)的第16-72、16-73和16-74章熟知的试剂。任选地，在偶联反应末尾形成的1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基)环己基]脲能够在后续步骤中进一步处理。
1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基)环己基]脲能够在还原剂存在下转化为靶标化合物。将其与还原剂反应，所述还原剂能够将化合物中的酰胺官能团还原为适宜的胺、同时分子结构中的脲官能团在该反应条件下保持不变，由此能够获得靶标化合物。适宜的还原剂包括硼烷及其复合物，氢化铝锂，硼氢化锂，三乙基硅烷和相应路易斯酸的混合物，或列于前述书籍19至64章的试剂(印刷ISBN：9780471720911，在线ISBN：9780470084960DOI：10.1002/0470084960)。
与迄今描述的过程比较，所开发过程的优势是在合成期间不是必需利用保护性基团，从而简化产品制备技术和相应地降低所用物质的量，除此之外还排放更少的常常被划分为环境有害物质的副产物。
公开于国际专利申请WO2003/029233、WO2010/070369和WO2015/056164制备过程的Boc-反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯关键中间体化合物具有两个保护基团，亦即酯官能团和Boc保护基团。为了形成或除去这些官能团需要分开的化学步骤，而本发明则不需要所述步骤。不需要在低温进行还原；不使用在工业规模生产中禁止的溶剂；不使用甲磺酰氯，其能在其余程序中与醇形成甲磺酸烷基酯、特别是与甲醇形成甲磺酸甲酯。额外地，还不使用催化剂(例如：Ru3(CO)12催化剂)和配体(例如：Xantphos)和制备型色谱方法，它们全部显著增加过程成本。
根据本发明方法在反式-4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐水解期间，原料能够在酸性或碱性介质中水解。作为碱金属氢氧化物，特别能够使用氢氧化钠。能够使用2至10当量、最佳2.5当量氢氧化钠。在酸性水解进行时，质子酸特别是盐酸用于水解反应。盐酸溶液浓度的范围是2mol/dm3至12mol/dm3，最佳是6mol/dm3。对于两种水解，在整个反应中使用水、水可混合的溶剂或这些的混合物。在碱性介质的情况下这主要是甲醇-水，而在酸水解的情况下使用水。
术语制备(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)-乙酸是指反应，其中在碱存在下将(反式-4-氨基环己基)-乙酸与二甲基氨基甲酰基酸的相应酰卤、咪唑阴离子化物、酸酐或活性酯反应，特别是与二甲基氨基甲酰氯反应。二甲基氨基甲酰氯量的范围是1.0当量至2.0当量，最佳1.2当量。碱称为质子碱，主要是碱金属碳酸盐和碳酸氢盐、叔胺，最佳是碳酸氢钠。酰化催化剂是指吡啶或二甲基氨基-吡啶。作为反应介质主要使用水，但也能够使用烃、醚、酯和酮，以及它们相互混合或与水混合的单相和两相混合物。
1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪化合物用反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸酰化。根据优选实施方式，在酰化期间用亚硫酰氯从羧酸形成相应酰氯。根据又一优选实施方式，反应用哌嗪衍生物"一锅"进行，任选在碱或酰化催化剂存在下进行。形成酰氯需要1-5当量、最佳2当量亚硫酰氯。碱称为质子碱，主要是碱金属碳酸盐和碳酸氢盐、叔胺，优选碳酸氢钠或三乙基胺。酰化催化剂是指吡啶或二甲基氨基-吡啶。作为反应介质，使用烃、醚、酯和酮以及它们相互混合或与水混合的单相和两相混合物，但主要能够使用甲苯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃。
酰化反应步骤能够也通过酸-咪唑阴离子进行。在该情况下，将(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸溶于适当的溶剂和将羰基二咪唑加至溶液。在形成活性中间体之后，将1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪化合物加至反应混合物。最终，从反应混合物通过结晶排出所希望的1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基)环己基]脲。可以使用1-5当量、最佳1-1.5当量羰基二咪唑。作为反应介质，能够使用烃、醚、酯和酮以及它们的单相和两相混合物，但主要使用甲苯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃。反应在溶剂液态范围进行，但最佳在20至25℃的温度进行。
将获得的1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲还原为式(1)卡利拉嗪。该还原能够用各种类型的硼氢化物化合物进行，其中已发现有利的是从硼氢化钠和氯化铝原位产生的"氧化铝硼氢化物"。此外，数种硼烷复合物将酰胺选择性还原为相应胺。硼烷复合物包括硼烷醚的复合物，最佳的是它们的复合物用醚类溶剂形成。硼烷复合物是指硼烷与路易斯碱形成的复合物，比如与醚、硫醚、胺形成的复合物，优选与四氢呋喃形成的复合物。
由于硼烷处理困难，有利的是用硼氢化钠或三氟化硼醚化物、碘或质子酸"原位"形成，优选用三氟化硼醚化物形成。作为还原介质，使用醚类溶剂，优选溶剂可以是四氢呋喃。
令人惊讶地，我们已发现在用硼烷试剂还原1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲之后形成卡利拉嗪的硼烷加合物。通过提取所得化合物，已发现与硼烷化合物的绝大多数路易斯碱复合物相比，该产品不易受空气水分影响并且能够储存数年而不分解。其可通过薄层色谱法从初始酰胺和靶标卡利拉嗪产品分离。该中间体能够分离然后转化为式(1)卡利拉嗪。
为了水解中间体，能够使用适宜的质子酸溶液。质子酸包括有机和无机酸，主要是盐酸、硫酸、磷酸和乙酸。所用的酸溶剂包括烃、醚、酯和酮相互混合和/或与水混合的单相和两相混合物，特别是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇与水的混合物。中间体能够在一般使用的溶剂中热分解。
根据本发明方法制备的卡利拉嗪盐、优选盐酸盐能够通过从现有技术已知的简单方法由技术人员容易地转化为卡利拉嗪碱。
本发明通过下述非限制性实例举例说明。实施例中反应产品的结构通过使用VNMRS-400NMR装置和用PANalytical X'Pert PRO MPD X射线粉末衍射(XRPD)设备测量来确定。
实施例
实施例1
反式-4-氨基环己基乙酸
将2.21g的反式-4-氨基环己基乙酸乙酯盐酸盐，10ml甲醇和5ml6N氢氧化钠溶液加入烧瓶中。在2小时之后，从混合物减压蒸发甲醇然后在0-5℃温度将3ml 6N盐酸溶液滴入残余物。在搅拌悬浮液30分钟之后，滤出产品和在45℃温度减压干燥至恒定重量。从而获得白色粉末形式的0.50g产品(收率：32％；DSC：259.59-292.07℃)。
1H NMR(D2O，800MHz)：3.13(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，2.08(d，J＝7.4Hz，2H)，2.03(br d，J＝12.1Hz，2H)，1.81(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.61-1.68(m，1H)，1.41(qua d，J＝12.5，3.3Hz，2H)，1.09(qua d，J＝12.6，3.0Hz，2H)ppm。13C NMR(D2O，201MHz)：185.5，53.0，47.5，36.9，33.1，32.8ppm。MS：ESI pos.：[M+H]+＝158；ESI MS/MS，CID＝35％，m/z(相对强度％)：141(100)，123(6)。
实施例2
反式-4-氨基环己基-乙酸盐酸盐
将22.2g的反式-4-氨基环己基-乙酸乙酯盐酸盐和45ml 6N盐酸溶液加入烧瓶中。将反应混合物回流16小时，冷却至20-25℃温度并在搅拌30分钟之后从所得悬浮液滤出产品，将其在45℃温度减压干燥直至恒定重量。从而获得12.61g产品，是白色粉末形式(收率：65％；DSC：207.45-211.59℃)。
实施例3
反式-4-{[(二甲基氨基羰基]氨基}环己基)乙酸
将33ml水和1.90g的反式-4-氨基环己基-乙酸盐酸盐加入烧瓶中，然后将3.36g的碳酸氢钠加入溶液。将所得溶液冷却至0-5℃温度和向其滴加1.40ml二甲基-氨基甲酰氯。在该温度搅拌反应混合物30分钟然后在20-25℃进行2小时。将反应混合物再次冷却至0-5℃和滴加7.5ml 6N盐酸。在搅拌30分钟之后，从悬浮液滤出产品和在45℃温度减压干燥至恒定重量。从而获得2.03g产品，是白色粉末形式(收率：89％；DSC：206.73-217.37℃)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：12.00(br s，1H)，5.86(d，J＝7.9Hz，1H)，3.32(tt，J＝11.7，3.8Hz，1H)，2.75(s，6H)，2.09(d，J＝7.0Hz，2H)，1.65-1.78(m，4H)，1.50-1.61(m，1H)，1.20(qua d，J＝12.8，2.6Hz，2H)，0.98(qua d，J＝12.6，2.6Hz，2H)ppm。MS：EI pos.：M+＝228；m/z(相对强度％)：228(27)，169(14)，156(18)，154(18)，127(28)，124(12)，96(19)，89(41)，88(26)，81(100)，80(39)，72(95)，60(53)，45(61)，44(60)。
实施例4
1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲(经由酰氯)
在氮气下向圆底烧瓶加入680mg反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸，溶于3ml二氯甲烷，向溶液加入18mg二甲基氨基吡啶，然后加入0.7ml亚硫酰氯。在3小时之后，蒸发反应混合物，通过滴液漏斗将蒸发残余物加至620mg 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的4ml二氯甲烷悬浮液，在连续搅拌下加入650mg碳酸钠。在反应完成之后(TCL：DCM/MeOH＝9：1)，将11.0ml蒸馏水加至反应混合物，然后将其减压蒸发至10.0g重量。向残余物加入4.0ml丙酮，沉淀在室温下搅拌1小时，过滤和用0.6ml蒸馏水洗涤。在45℃温度将其减压干燥至恒定重量。从而获得0.85g产品，是白色粉末形式(收率：64.4％；DSC：190.54-195.75℃)。
实施例5
1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲(经由酸咪唑烷酮)
在氮气下向圆底烧瓶加入3.40g反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)-乙酸，溶于20ml丙酮，将2.90g碳酰二咪唑加入溶液。在4小时混合之后，加入2ml异丙醇，混合物在室温下搅拌40分钟，随后加入2.1ml三乙胺和3.45g的1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪。在室温下搅拌额外18小时之后，加入80ml蒸馏水。在搅拌又一小时之后，滤出沉淀物质和用2x15ml蒸馏水洗涤。在45℃温度减压干燥产品至恒定重量。从而获得5.37g产品，是白色粉末形式(收率：94.4％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.30-7.34(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，5.85(d，J＝7.9Hz，1H)，3.59-3.65(m，4H)，3.29-3.39(m，1H)，2.89-2.99(m，4H)，2.75(s，6H)，2.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.69-1.78(m，4H)，1.58-1.68(m，1H)，1.16-1.6(m，2H)，0.95-1.05(m，2H)ppm。13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：170.1，157.6，150.0，132.7，128.5，126.4，124.7，119.9，51.3，51.0，49.2，45.4，41.1，39.1，35.8，33.9，32.7，31.7ppm。MS：ESI pos.：[M+H]+＝441；ESI MS/MS，CID＝35％，m/z(相对强度％)：396(23)，353(100)，333(5)，231(3)。
实施例6
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物
向用于磺化的烧瓶加入2.64g的1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲，16ml四氢呋喃和0.51g硼氢化钠，然后在0-5℃温度向所得混合物加入1.63ml硼-三氟化物-乙醚合物。在加入末尾，混合物在温度0℃至5℃搅拌又一小时，然后将反应混合物温热至室温和加入64ml蒸馏水。随后混合沉淀的晶体1小时，然后过滤和用2x4 ml蒸馏水洗涤。于50℃温度在真空炉中干燥至恒定重量。从而获得2.46g产品，是白色粉末形式(收率：92.8％；DSC：151.51-157.78℃)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.36-7.30(m，2H)，7.15-7.21(m，1H)，6.53(br s，3H)，5.87(d，J＝7.9Hz，1H)，2.60-3.60(br m，11H)，2.75(s，6H)，1.68-1.81(m，4H)，1.44-1.57(br m，2H)，1.14-1.28(m，3H)，0.90-1.04(m，2H)ppm。MS：HRMS(ESI+)；[M+H]+，C21H36ON4Cl2B计算值：441,23537；实测值：441,23551。δ＝0,31ppm。ESI MS/MS，CID＝35％，m/z(相对强度％)：427(28)，396(100)。
实施例7
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲
向圆底烧瓶加入100mg的N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入2.0ml叔丁醇和将所得混合物加热至回流。在达到回流温度的情况下，形成溶液，在30分钟之后观察到结晶。测试TLC以监测反应完成，将悬浮液冷却至0-5℃温度并再将其搅拌小时，然后过滤和用2x 0.2ml叔丁醇洗涤。在45℃温度在真空炉干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是90mg(收率：93％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.18-7.10(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，4.12(d，J＝7.5Hz，1H)，3.64-3.49(m，1H)，3.07(br s，4H)，2.88(s，6H)，2.63(br s，4H)，2.50-2.39(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，1.31-1.18(m，1H)，1.18-0.99(m，4H)。13C NMRδ157.8(C)，151.3(C)，134.0(C)，127.5(C)，127.4(CH)，124.5(CH)，118.6(CH)，56.7(CH2)，53.4(CH2)，51.3(CH2)，49.8(CH)，36.1(CH3)，35.7(CH)，34.0(CH2)，33.9(CH2)，32.1(CH2)。
实施例8
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物
向用于磺化的烧瓶量入1.32g的1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基)环己基]脲、8ml四氢呋喃和0.23g硼氢化钠，然后在保持温度为0至5℃的情况下，向所得混合物加入8g无水氯化铝的4.5ml四氢呋喃溶液。在加入末尾，在0-5℃温度将混合物再搅拌1小时，然后将反应混合物温热至室温，在反应4小时之后测试TLC以监测反应完成。在0-5℃温度向混合物加入20ml 2N盐酸溶液。随后混合沉淀的晶体1小时，然后过滤和用2x 2ml蒸馏水洗涤。在50℃在真空炉中干燥产品直至恒定重量。从而获得1.10g产品，是白色粉末形式(收率：83％)
DSC：110.73℃分解
实施例9
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲
向圆底烧瓶量入100mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入2.0ml丙酮，将反应混合物加热至回流。在达到回流之后，形成溶液和测试薄层色谱以监测反应在24小时之后完成，将悬浮液冷却至0-5℃温度，然后将其混合额外1小时，过滤和用2x 0.2ml丙酮洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是70mg(收率：72％)。
DSC：201.78-209.41℃
实施例10
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲
向圆底烧瓶量入100mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入2.0ml甲基异丁基酮，将反应混合物加热至回流。在达到回流之后，形成溶液和测试薄层色谱以监测反应在15分钟之后完成，将悬浮液冷却至0-5℃温度，然后将其混合又1小时，过滤和用2x 0.2ml甲基异丁基酮洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是70mg(收率：72％)。
DSC：200.91-208.88℃
实施例11
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲
向圆底烧瓶量入100mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入1.9ml二甲基乙酰胺和0.1ml水的混合物。将悬浮液加热至45℃温度。在一小时内，产品从所得溶液沉淀出来。将悬浮液冷却至0-5℃温度，然后将其混合又1小时，将其过滤和用2x 0.2ml水洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是90mg(收率：93％)。
DSC：202.70-210.60℃
实施例12
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲二盐酸盐
向圆底烧瓶量入200mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入1.0ml 6N盐酸盐溶液，将混合物加热至回流。在达到回流之后，加入2.0ml蒸馏水，将反应混合物冷却至0-5℃温度，然后将其混合又一小时，将其过滤和用2x0.5ml水洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是180mg(收率：79.4％)。
XRPD峰°2θ(％相对强度)：7.2(8.7)；11.1(14.4)；13.0(40.2)；13.8(47.0)；14.0(30.1)；14.4(41.4)；15.0(86.3)；18.4(100.0)；22.3(37.9)；24.6(70.5)；25.3(58.6)。
实施例13
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲盐酸盐
向圆底烧瓶量入200mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基-环己基]-N,N-二甲基脲二盐酸盐，0.8ml甲醇和0.2ml 2N盐酸。在20分钟内向所得溶液滴加3.2ml蒸馏水。所得浆料在20-25℃搅拌，然后将其过滤和用2x50 ml蒸馏水洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是150mg(收率：81.0％)。
XRPD峰°2θ(％相对强度)：6.6(4.9)；7.3(50.0)；13.2(53.1)；14.3(100.0)；14.6(56.7)；16.9(89.4)；21.1(72.9)；22.4(95.6)；24.8(51.8)；26.5(75.6)；26.8(19.6)。
实施例14
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲盐酸盐
向圆底烧瓶量入400mg N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物，然后加入0.3ml 6N盐酸，0.1ml水和1.6ml甲醇。在60-65℃温度搅拌反应混合物3小时。检查化学反应完成，将反应混合物冷却和减压蒸发甲醇。将残余物分散在1.6ml蒸馏水中，然后在室温下将其搅拌1小时和在0-5℃温度搅拌额外1小时，将其过滤和用2x50 ml蒸馏水洗涤。
在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是397mg(收率：94.4％)。
XRPD峰°2θ(％相对强度)：6.6(5.3)；7.3(44.0)；13.1(50.3)；14.2(84.6)；14.6(50.4)；16.9(88.9)；21.1(71.5)；22.4(100.0)；24.8(53.1)；26.5(62.5)；26.8(14.3)。
实施例15
N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲
向圆底烧瓶量入1.00g N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲盐酸盐，然后加入10ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠溶液。在搅拌反应混合物15分钟之后分相，水相用5ml二氯甲烷洗涤。干燥经合并的有机相和减压浓缩。将0.89g蒸发残余物在6ml异丙醇中搅拌15分钟，过滤和用2x 1ml异丙醇洗涤。在45℃温度在真空炉中干燥产品直至恒定重量。获得的白色结晶物质的质量是0.83g(收率：90.0％)。
DSC：209.58-213.72℃。

Claims (17)

1.制备卡利拉嗪的方法
Figure FDA0004038327010000011
其中
a)通过水解将(反式-4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(反式-4-氨基环己基)乙酸或其盐酸盐，
b)在碱性试剂存在下加入二甲基-氨基甲酰基酸的相应酰卤、咪唑阴离子化物、酸酐或活性酯充当适宜试剂从所获得的产品形成(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸，
c)然后在碳酰二咪唑或亚硫酰氯存在下将所获得的化合物连接至1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪，和形成1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-乙基)环己基]脲，
d)在作为还原剂的任选具有相应平衡离子的硼氢化物或硼烷复合物存在下，将其转化为式(2)卡利拉嗪硼烷加合物，
Figure FDA0004038327010000012
                 
Figure FDA0004038327010000021
e)和直接排出终产品本身；或
在分离卡利拉嗪硼烷加合物之后，通过在常规溶剂中用质子酸分解来获得卡利拉嗪盐，并从该卡利拉嗪盐获得终产品本身。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于通过碱性或酸性水解进行(反式-4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐的水解。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于用二甲基-氨基甲酰氯充当试剂形成(反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)-乙酸。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于用于偶联1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪的羧酸活化偶联剂是脱水剂。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于还原剂是从适宜前体"原位"形成的硼氢化物。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于具有相应平衡离子的硼氢化物或硼烷复合物用作还原剂。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于硼烷复合物是指硼烷与路易斯碱形成的复合物。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于硼烷复合物是指硼烷与醚、硫醚或胺形成的复合物。
9.根据权利要求6的方法，其特征在于硼烷复合物是指硼烷与四氢呋喃形成的复合物。
10.根据权利要求6的方法，其特征在于硼氢化物的适宜平衡离子是金属元素的阳离子。
11.根据权利要求6的方法，其特征在于硼氢化物的适宜平衡离子是碱金属、碱土金属、土金属的阳离子。
12.根据权利要求6的方法，其特征在于硼氢化物的适宜平衡离子是铝的阳离子。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于在分离卡利拉嗪硼烷加合物之后，用于在常规溶剂中分解的质子酸是氯化氢。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于将所得的卡利拉嗪盐酸盐转化为碱性终产品。
15.根据权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于在常规溶剂中通过热分解从分离的卡利拉嗪硼烷加合物获得卡利拉嗪碱性终产品。
16.一种化合物，其是1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-乙基)环己基]脲。
17.一种化合物，其是式(2)卡利拉嗪硼烷加合物
Figure FDA0004038327010000041
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