EA036312B1 - Промышленный способ получения карипразина - Google Patents

Промышленный способ получения карипразина Download PDF

Info

Publication number
EA036312B1
EA036312B1 EA201990097A EA201990097A EA036312B1 EA 036312 B1 EA036312 B1 EA 036312B1 EA 201990097 A EA201990097 A EA 201990097A EA 201990097 A EA201990097 A EA 201990097A EA 036312 B1 EA036312 B1 EA 036312B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trans
cariprazine
cyclohexyl
acetic acid
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
EA201990097A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990097A1 (ru
Inventor
Йожеф Неу
Шандор Гараднаи
Тамаш Сабо
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201990097A1 publication Critical patent/EA201990097A1/ru
Publication of EA036312B1 publication Critical patent/EA036312B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В способе по настоящему изобретению карипразин получают посредством преобразования гидрохлорида сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты в транс-(4-аминоциклогексил)уксусную кислоту или ее гидрохлорид посредством гидролиза, из полученного продукта при добавлении производного диметилкарбамоила в качестве подходящего реагента образуется транс-4-{[(диметиламино)карбонил]аминоциклогексил}уксусная кислота, затем полученное соединение присоединяют к 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазину в присутствии реагента, активирующего карбоновую кислоту, и таким образом получают 1,1-диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевину, которую преобразуют в борановый аддукт карипразина формулы (2) в присутствии восстановителя, и в заключение выделяют продукт непосредственно или получают из его соли известным способом. Изобретение также относится к группе промежуточных соединений, которые образуются и/или используются в способе по настоящему изобретению.

Description

Облась техники
Настоящее изобретение обеспечивает промышленный способ получения транс-Н-{4-[2-[4-(2.3дихлорфенил)пиперазин-1-ил|этил|циклогексил}-Н'.Н'-диметилмочевины. имеющей формулу (1), более известной под названием карипразин.
(1)
Предшествующий уровень техники
Действующее вещество, являющееся антагонистом дофаминовых D3/D2-рецепторов, и способ его синтеза впервые были раскрыты в международной заявке на патент WO 2005/012266А1. Согласно этому способу проводят реакцию основания, выделенного из транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-Ы'У-диметилмочевины тригидрохлорида, с трифосгеном. Целевое соединение получают посредством кристаллизации продукта в метаноле. Среди прочего, недостатки этого способа включают использование трифосгена для образования изоцианата. Само соединение трифосген является крайне токсичным химическим соединением, и его использование в промышленных условиях требует специальных устройств.
Транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина тригидрохлорид, являющийся исходным материалом для синтеза согласно международной заявке на патент WO 2005/012266А1, получают известным способом, раскрытым в международной заявке на патент WO 2003/029233A1. Соответственно, выполняют реакцию конденсации 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина с транс-Вос-2-(4аминоциклогексил)ацетальдегидом на стадии восстановительного аминирования, после чего от промежуточного соединения отщепляют трет-бутилоксикарбонильную защитную группу этилацетатом в соляной кислоте. Поскольку химическую реакцию проводят в дихлорэтане, осуществление способа в промышленном масштабе очень затруднено.
Сложный этиловый эфир транс-Вос-2-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты - исходный материал для получения альдегидного реагента - получают способом, описанным в международной заявке на патент WO 2010/070368A1. Соответственно, 4-нитрофенилуксусную кислоту гидрогенизируют в присутствии палладия на угле при избыточном давлении, лежащем в диапазоне от 0,1 до 0,6 бар, и температуре, лежащей в диапазоне от 40 до 50°С, после чего следует однореакторная этерификация с получением сложного этилового эфира транс-Вос-2-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты. Затем из этой реакционной смеси получают транс-Вос-2-(4-аминоциклогексил)ацетальдегид способом частичного восстановления, описанным в публикации в Journal Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, № 9, p. 1878-1885. Основным недостатком этого восстановления является то, что вследствие угнетения избыточной гидрогенизации реагент гидрид диизобутилалюминия (DIBALH; от англ.: diisobutylaluminium hydride) необходимо добавлять в реакционную смесь при -78°С, и эта температура представляет собой проблему, которую трудно решить в большинстве промышленных установок.
Другой партнер по химической реакции, используемый в реакции конденсации, указанной выше, 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин - можно получить из пиперазина и 1-бром-2,3-дихлорбензола способом реакции Бухвальда согласно публикации в Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2002, vol. 10, № 12, p. 4023-4027.
1-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин N-алкилируют 2-{транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфонатом способом, раскрытым в международной заявке на патент WO 2010/070369. 2-{Транс-4-[(третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфонат получают из сложного этилового эфира транс-Вос-2-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты посредством восстановления, за которым следует реакция с метансульфонилхлоридом. Недостатком способа является то, что в реакционной смеси остаются производные метансульфоната, которые считают потенциально генотоксичным загрязнением, их обнаружение может быть трудным, а уровень этого загрязнения следует поддерживать на уровне миллионных долей. Соответствующую информацию можно найти, например, на вебсайте публикаций Американского химического общества (ACS; от англ.: American Chemical Society) по цифровому идентификатору объекта (DOI; от англ.: Digital Object Identificator): 10.1021/cr300095f. Chemical Reviews Gyorgy Szekely et al. Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing: Sources, Regulations and Mitigation.
Согласно международной заявке на патент WO 2015/056164 защищенное производное транс-(4аминоциклогексил)уксусной кислоты восстанавливают до спирта гидридом диизобутилалюминия в растворе тетрагидрофурана с последующей прямой конденсацией полученного спирта с 1-(2,3дихлорфенил)пиперазином. В реакции сочетания используют комплекс додекарбонила трирутения с
- 1 036312 ксантофосом. Недостатком способа является применение дорогих катализатора и лиганда, помимо того, что экономическая эффективность значительно снижается вследствие хроматографической очистки продукта конденсации.
В китайской заявке на патент с номером публикации CN1O533O616A описан способ, в котором карипразин получают в процессе, начинающемся с кетонового соединения, а именно с 4-(2этилгидроксиэтил)циклогексанона. Первой стадией производственного процесса является реакция конденсации Мицунобу, для которой используют диэтилазодикарбоксилат. Известно, что реагент является взрывчатым, так что этот процесс нельзя масштабировать, и его можно осуществить в промышленности только с особыми предосторожностями. Затем образующееся в результате конденсации промежуточное соединение можно преобразовать в соответствующий циклогексиламин с использованием гидроксиламина гидрохлорида в присутствии восстановителя бензиламина или аммиака. В заключение получают целевое соединение посредством ацилирования диметилкарбамоилхлоридом. Используемое исходное соединение 4-(2-гидроксиэтил)циклогексанон является труднодоступным, его производство является сложным процессом. Во время его производства определенные трудности могут создать реагенты и специальные защитные группы, требующие необычных препаратов, что снижает общую эффективность производства.
Согласно заявке на патент US 2001009912 А1 на первой стадии сложный этиловый эфир (4гидроксифенил)уксусной кислоты гидрогенизируют при 160°С и давлении, равном 200 бар, в течение 72 ч, затем полученный таким образом сложный этиловый эфир (4-гидроксициклогексил)уксусной кислоты окисляют с использованием крайне дорогого перйодата Десса-Мартина с получением сложного этилового эфира (4-оксоциклогексил)уксусной кислоты.
Согласно международной заявке на пат-ент WO 2006/44524A1 сложный эфир (4-гидроксифенил)уксусной кислоты восстанавливают с использованием дорогого родиевого катализатора. Исходный материал для синтеза, описанного в китайской заявке на патент CN1O533O616A, можно получить из этил-(4-оксоциклогексил)ацетата посредством внедрения различных защитных групп.
С учетом всех указанных выше решений мы поставили целью разработку нового альтернативного способа синтеза карипразина, который был бы промышленно осуществимым. Способ можно осуществить за счет синтеза новых промежуточных соединений, которые до сих пор не были синтезированы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения карипразина
в котором
a) гидрохлорид сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты преобразуют в транс-(4-аминоциклогексил)уксусную кислоту или ее гидрохлорид посредством гидролиза;
b) из полученного продукта при добавлении производного диметилкарбамоила в качестве подходящего реагента в присутствии щелочного реагента получают (транс-{4-[(диметиламино)карбонил] амино } циклогексил)уксусную кислоту,
c) затем полученное соединение присоединяют к 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазину в присутствии реагента, активирующего конденсацию карбоновой кислоты, и таким образом получают 1,1-диметил-3[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевину,
d) которую преобразуют в борановый аддукт карипразина формулы (2)
- 2 036312
в присутствии восстановителя,
е) и конечный продукт извлекают непосредственно или получают из его соли известным способом.
Настоящее изобретение также относится к группе промежуточных соединений, которые образуются и/или используются в способе по настоящему изобретению. Они включают (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусную кислоту, 1,1-диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-илэтил)циклогексил]мочевину и борановый аддукт карипразина.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Гидрохлорид сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты, являющийся исходным соединением для нового способа получения карипразина по настоящему изобретению, получают способом, раскрытым в международной заявке на патент WO 2010/70368A1. Это соединение преобразуют в транс-4-(аминоциклогексил)уксусную кислоту или ее гидрохлорид посредством гидролиза, из которых при добавлении подходящего производного диметилкарбамоила в присутствии щелочного реагента образуется (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусная кислота.
Для получения карбоновой кислоты гидрохлорид сложного этилового эфира транс-(4аминоциклогексил)уксусной кислоты гидролизуют в кислотных или щелочных условиях с использованием реагентов, известных из литературы, например из публикации Wuts, Peter G.M.: Greene's protective groups in organic synthesis - 4 edition, 543-544.
Во время получения (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусной кислоты в качестве нового химического соединения проводят реакцию аминной группы транс-(4аминоциклогексил)уксусной кислоты с подходящим галидом, имидазолидом, ангидридом или активным сложным эфиром диметилкарбамоильной кислоты; например проводят ее реакцию с диметилкарбамоилхлоридом в присутствии щелочных реагентов, например бикарбоната натрия.
Полученное соединение присоединяют к 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазину и таким образом получают 1,1 -диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил-этил)циклогексил]мочевину. Для осуществления этой химической реакции пригодны только такие реагенты для реакций конденсации, которые способны активировать карбоновую кислоту и стимулировать ацилирование вторичной аминогруппы 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусной кислотой. Эти реагенты, которые также могут быть дегидратирующими агентами, являются реагентами, способными формировать хлорид кислоты из карбоновой кислоты, например тионилхлорид; агентами, способными формировать химически активные ацилимидазолильные производные, такие как карбонилдиимидазол, карбодиимид; соединениями, такими как N.N'-дициклогексилкарбодиимид и N.N'-диизопропилкарбодиимид; также можно использовать такого рода производные бензотриазола, например HATU, HBTU, HOBt, или азабензотриазолы, например PyAOP, PyBOP, HOAt, и в дополнение к ним также можно использовать борные кислоты, бороновые кислоты или реагенты, известные специалистам в данной области техники из разделов 16-72, 16-73 и 16-74 публикации Michael В. Smith and Jerry March под названием March's Advanced Organic Chemistry, 6th edition, Wiley, 2007 (Print ISBN: 9780471720911 Online ISBN: 9780470084960 DOI: 10.1002/0470084960). 1,1-Диметил-3-[транс-4-(2-оксо2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевину, которая образовалась в конце реакции конденсации, необязательно можно дополнительно обработать на следующей стадии.
1,1-Диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)-циклогексил]мочевину в присутствии восстановителя можно преобразовать в целевое соединение. Она реагирует с восстановителем, который способен восстановить амидную функциональную группу, присутствующую в соединении, до соответствующего амина, тогда как мочевинная функциональная группа в структуре молекулы остается без изменений в условиях реакции, и таким образом можно получить целевое соединение. Подходящие восстановители включают бораны и их комплексы, гидрид лития-аммония, борогидрид лития, триэтилсилан и смеси соответствующих кислот Льюиса, или реагенты, которые указаны в разделах с 19 по 64 указанной выше книги (Print ISBN: 9780471720911 Online ISBN: 9780470084960 DOI: 10.1002/0470084960).
По сравнению со способами, описанными ранее, преимуществом разработанного способа является
- 3 036312 то, что нет необходимости в использовании защитной группы во время синтеза, и поэтому технология производства продукта упрощается, а количество используемых материалов соответственно снижается, и, кроме того, ниже выбросы побочных продуктов, которые часто классифицируют как вредные вещества, в окружающую среду.
Сложный этиловый эфир Вос-транс-2-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты - ключевое промежуточное соединение производственных процессов, раскрытых в международных заявках на патенты WO 2003/029233, WO 2010/070369 и WO 2015/056164, содержит две защитные группы, а именно сложноэфирную функциональную группу и трет-бутилоксикарбонильную (Вос от англ.: tert-butyloxycarbonyl) защитную группу. Для формирования или удаления этих функциональных групп необходимы отдельные химические стадии, которые не являются необходимыми для настоящего изобретения. Нет необходимости в восстановлении при низкой температуре; не используют растворители, которые запрещены при производстве в промышленном масштабе; не используют метансульфонилхлорид, который может образовывать алкилмезилаты со спиртами, в частности метилмезилат с метанолом, в остальной части процедуры. Кроме того, не используют катализаторы (например, катализатор Ru3(CO)i2) и лиганды (например, ксантофос) и способ препаративной хроматографии, которые значительно увеличивают стоимость способа.
Согласно способу по настоящему изобретению во время гидролиза гидрохлорида сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты исходный материал можно гидролизовать как в кислой, так и в щелочной среде. В качестве основания можно использовать гидроксиды щелочных металлов, в частности гидроксид натрия. Можно использовать количество гидроксида натрия, лежащее в диапазоне от 2 до 10 эквивалентов, оптимально - 2,5 эквивалента. Если проводят кислотный гидролиз, то для реакции гидролиза используют кислоты Бренстеда, в частности соляную кислоту. Концентрация раствора соляной кислоты лежит в диапазоне от 2 до 12 моль/дм3, оптимально она равна 6 моль/дм3. Для обоих видов гидролиза в реакции используют воду, растворитель, смешивающийся с водой, или их смесь. В случае щелочной среды чаще всего это смесь метанола и воды, в случае кислотного гидролиза используют воду.
Термин получение (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусной кислоты относится к реакции, в которой транс-(4-аминоциклогексил)уксусная кислота реагирует с соответствующим галидом, имидазолидом, ангидридом или активным сложным эфиром диметилкарбамоильной кислоты в присутствии оснований, в частности с диметилкарбамоилхлоридом. Количество диметилкарбамоилхлорида варьируется от 1,0 до 2,0 эквивалентов, оптимально оно равно 1,2 эквивалента. В качестве оснований пригодны основания Бренстеда, преимущественно это карбонаты щелочных металлов и карбонаты водорода, третичные амины, оптимально - бикарбонат натрия. Термин катализатор ацилирования относится к пиридину или диметиламинопиридину. В качестве реакционной среды преимущественно используют воду, но можно использовать и углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры и кетоны, а также их однофазные или двухфазные смеси друг с другом или с водой.
Соединение 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин ацилируют (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусной кислотой. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения во время ацилирования получают соответствующий хлорид кислоты из карбоновой кислоты с использованием тионилхлорида. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения реакцию осуществляют однореакторным способом с производным пиперазина, необязательно в присутствии основания или катализатора ацилирования. Для образования хлорида кислоты необходимо от 1 до 5 эквивалентов тионилхлорида, оптимально - 2 эквивалента. Основания называют основаниями Бренстеда, преимущественно это карбонаты щелочных металлов и карбонаты водорода, третичные амины, предпочтительно бикарбонат натрия или триэтиламин. Термин катализатор ацилирования относится к пиридину или диметиламинопиридину. В качестве реакционной среды используют углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры и кетоны, а также их однофазные или двухфазные смеси друг с другом или с водой, но преимущественно можно использовать толуол, ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран.
Стадию реакции ацилирования можно также осуществить через имидазолид кислоты. В этом случае (транс-4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусную кислоту растворяют в подходящем растворителе и к раствору добавляют карбонилдиимидазол. После образования активного промежуточного соединения к реакционной смеси добавляют соединение 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин. В заключение из реакционной смеси посредством кристаллизации выделяют желаемую 1,1-диметил-3-[транс-4(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевину. Можно использовать от 1 до 5 эквивалентов карбонилдиимидазола, оптимально - от 1 до 1,5 эквивалентов. В качестве реакционной среды можно использовать углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры и кетоны, а также их однофазные или двухфазные смеси, но преимущественно можно использовать толуол, ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран. Реакцию проводят в диапазоне температур, в котором растворитель является жидким, но оптимально - при температуре, лежащей в диапазоне от 20 до 25°С.
Полученную 1,1 -диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил-этил)циклогексил]мочевину восстанавливают до карипразина формулы (1). Восстановление можно осуществить с ис- 4 036312 пользованием различных типов борогидридных соединений, причем обнаружено, что предпочтительным является алюмоборогидрид, полученный in situ из борогидрида натрия и хлорида алюминия. Кроме того, некоторые борановые комплексные соединения избирательно восстанавливают амид кислоты до соответствующего амина. Борановые комплексные соединения включают комплексы простых борановых эфиров, в оптимальном случае их комплексные соединения образуются с растворителями типа простых эфиров. Термин борановое комплексное соединение относится к комплексным соединениям боранов, образующимся с основаниями Льюиса, например к комплексам, образованным с простыми эфирами, тиоэфирами, аминами, предпочтителен комплекс, образованный с тетрагидрофураном.
Из-за сложностей обращения с бораном его предпочтительно получать in situ с использованием борогидрида натрия или эфирата трифторида бора, йода или кислот Бренстеда, предпочтительно его получают из эфирата трифторида бора. В качестве среды для восстановления используют растворители типа простых эфиров, предпочтительным растворителем может быть тетрагидрофуран.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что после восстановления 1,1-диметил-3-[транс-4-(2оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевины борановыми реагентами образуется борановый аддукт карипразина. При выделении образовавшегося соединения было обнаружено, что в отличие от большинства комплексов борановых соединений с основаниями Льюиса, этот продукт нечувствителен к влаге, содержащейся в воздухе, и его можно хранить в течение нескольких лет без разложения. Его можно было отделить от исходного амида кислоты и целевого продукта карипразина посредством тонкослойной хроматографии. Промежуточное соединение можно выделить и затем преобразовать в карипразин формулы (1).
Для гидролиза промежуточного соединения можно использовать раствор подходящей кислоты Бренстеда. Кислоты Бренстеда включают органические и неорганические кислоты, преимущественно соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и уксусную кислоту. Используемые растворители кислот включают однофазные и двухфазные смеси углеводородов, простых эфиров, сложных эфиров и кетонов друг с другом и/или с водой, в частности смеси ацетона, метанола, этанола, изопропанола и тбутанола с водой. Промежуточное соединение можно термически разложить в стандартном растворителе.
Специалист в данной области техники легко может преобразовать соль карипразина, предпочтительно гидрохлоридную соль, полученную способом по настоящему изобретению, в основание карипразин простым способом, известным из предшествующего уровня техники.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже не ограничивающими его примерами. Структура продуктов реакции, указанных в примерах, определена с использованием ЯМР-прибора VNMRS-400 и посредством измерения порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD; от англ.: Хray powder diffraction) дифрактометром PANalytical X'Pert PRO MPD.
Описаник примеров осуществления изобретения
Пример 1. Транс-(4-аминоииклогексил)уксусная кислота.
2,21 г гидрохлорида сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты, 10 мл метанола и 5 мл 6N раствора гидроксида натрия загрузили в колбу. Через 2 ч из смеси испарили метанол под вакуумом и затем к остатку по каплям добавили 3 мл 6N раствора соляной кислоты при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт отфильтровали и высушили под вакуумом при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Получили 0,50 г продукта в форме белого порошка (выход: 32%; ДСК: 259,59-292,07 °С).
1Н ЯМР (D2O, 800 МГц): 3,13 (tt, J=12,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,08 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,03 (br d, J=12,1 Гц, 2Н), 1,81 (br d, J=12,9 Гц, 2H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,41 (qua d, J=12,5, 3,3 Гц, 2H), 1,09 (qua d, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н) млн-1. 13С ЯМР (D2O, 201 МГц): 185,5, 53,0, 47,5, 36,9, 33,1, 32,8 млн-1. MS: ESI pos.: [M+H]+ = 158; ESI MS/MS, CID=35%, щ^(отн. инт. %): 141(100), 123(6).
Пример 2. Гидрохлорид транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты.
22,2 г гидрохлорида сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты и 45 мл 6N раствора соляной кислоты загрузили в колбу. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, и после перемешивания в течение 30 мин отфильтровали продукт от полученной суспензии, который высушили под вакуумом при температуре, равной 45°С до постоянной массы. Получили 12,61 г продукта в форме белого порошка (выход: 65%; ДСК: 207,45-211,59 °С).
Пример 3. Транс-(4-[диметиламинокарбонил]аминоциклогексил)уксусная кислота.
мл воды и 1,90 г гидрохлорида транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты загрузили в колбу, затем к раствору добавили 3,36 г бикарбоната натрия. Полученный раствор охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и по каплям добавили к нему 1,40 мл диметилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и затем в течение 2 ч при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С. Реакционную смесь снова охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и по каплям добавили 7,5 мл 6N раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин продукт отфильтровали от суспензии и высушили под вакуумом при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Получили 2,03 г продукта в форме белого порошка (выход:
- 5 036312
89%, ДСК: 206,73-217,37 °С).
1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 12,00 (br s, 1Н), 5,86 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,32 (tt, J=11,7, 3,8 Гц, 1Н), 2,75 (s, 6Н), 2,09 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,65-1,78 (m, 4Н), 1,50-1,61 (m, 1Н), 1,20 (qua d, J=12,8, 2,6 Гц, 2Н), 0,98 (qua d, J=12,6, 2,6 Гц, 2Н) млн-1; MS: EI pos.: M+ = 228; m/z (отн. инт. %): 228(27), 169(14), 156(18),
154(18), 127(28), 124(12), 96(19), 89(41), 88(26), 81(100), 80(39), 72(95), 60(53), 45(61), 44(60).
Пример 4. 1,1 -Диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил-этил)циклогексил]мочевина (через хлорид кислоты).
В круглодонной колбе под газообразным азотом растворили 680 мг транс-(4[диметиламинокарбонил]аминоциклогексил)уксусной кислоты в 3 мл дихлорметана и к раствору добавили 18 мг диметиламинопиридина, а затем 0,7 мл тионилхлорида (TCL). Через 3 ч реакционную смесь испарили и остаток после испарения добавили через капельницу к суспензии 620 мг 1-(2,3дихлорфенил)пиперазина в 4 мл дихлорметана (DCM) и 650 мг бикарбоната натрия при непрерывном перемешивании. После завершения реакции (TCL : DCM/МеОН = 9:1), к реакционной смеси добавили 11,0 мл дистиллированной воды и затем испарили ее до массы, равной 10,0 г, при пониженном давлении. К остатку добавили 4,0 мл ацетона, осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, отфильтровали и промыли 0,6 мл дистиллированной воды. Его высушили в вакууме до постоянной массы при температуре, равной 45°С. Получили 0,85 г продукта в форме белого порошка (выход: 64,4%; ДСК: 190,54-195,75 °С).
Пример 5. 1,1 -Диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил-этил)циклогексил]мочевина (через имидазолидон кислоты).
В круглодонной колбе под газообразным азотом растворили 3,40 г транс-(4[диметиламинокарбонил]аминоциклогексил)уксусной кислоты в 20 мл ацетона и к раствору добавили 2,90 г карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 4 ч добавили 2 мл изопропанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, после чего добавили 2,1 мл триэтиламина и 3,45 г 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина. После перемешивания в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре добавили 80 мл дистиллированной воды. После перемешивания в течение еще 1 ч осажденный материал отфильтровали и промыли 2x15 мл дистиллированной воды. Продукт высушили в вакууме при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Получили 5,37 г продукта в форме белого порошка (выход:94,4%).
1Н ЯМР (ДМСОЛ, 500 МГц): 7,30-7,34 (m, 2Н), 7,12-7,17 (m, 1Н), 5,85 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,59-3,65 (m, 4Н), 3,29-3,39 (m, 1Н), 2,89-2,99 (m, 4Н), 2,75 (s, 6H), 2,24 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,69-1,78 (m, 4Н), 1,581,68 (m, 1Н), 1,16-1,6 (m, 2Н), 0,95-1,05 (m, 2Н) млн-1. 13С ЯМР (ДМСО^ 126 МГц): 170,1, 157,6, 150,0, 132,7, 128,5, 126,4, 124,7, 119,9, 51,3, 51,0, 49,2, 45,4, 41,1, 39,1, 35,8, 33,9, 32,7, 31,7 млн-1. MS: ESI pos.: [M+H]+ = 441; ESI MS/MS, CID=35%, m/z (отн. инт. %): 396(23), 353(100), 333(5), 231(3).
Пример 6. №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил}-Ы,№диметилмочевины борановый аддукт.
В колбу, использованную для сульфонирования 2,64 г 1,1-диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевины, загрузили 16 мл тетрагидрофурана и 0,51 г борогидрида натрия, затем к полученной смеси добавили 1,63 мл диэтилэфирата трифторида бора при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С. После завершения добавления смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, в течение дополнительного часа, затем реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и добавили 64 мл дистиллированной воды. Осажденные кристаллы затем перемешивали в течение 1 ч, после чего отфильтровали и промыли 2x4 мл дистиллированной воды. Их высушили в вакуумном термостате до постоянной массы при температуре, равной 50°С. Получили 2,46 г продукта в форме белого порошка (выход: 92,8%; ДСК: 151,51-157,78 °С).
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 7,36-7,30 (m, 2Н), 7,15-7,21 (m, 1Н), 6,53 (br s, 3H), 5,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,60-3,60 (br m, 11Н), 2,75 (s, 6Н), 1,68-1,81 (m, 4Н), 1,44-1,57 (br m, 2Н), 1,14-1,28 (m, 3Н), 0,90-1,04 (m, 2Н) млн-1. MS: HRMS (ESI+); [M+H]+, расчет для C21H36ON4CI2B: 441,23537; получено: 441,23551. Дельта = 0,31 млн-1. ESI MS/MS, CID=35%, m/z (отн. инт. %): 427(28), 396(100).
Пример 7. №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил}-Ы,№диметилмочевина.
В круглодонную колбу загрузили 100 мг боранового аддукта №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил}-Ы,№диметилмочевины, затем добавили 2,0 мл трет-бутанола и полученную смесь нагрели до рефлюкса. После достижения температуры рефлюкса образовался раствор, и через 30 мин началась кристаллизация. Для контроля завершения реакции использовали TCL, суспензию охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и перемешивали ее в течение еще 1 ч, затем отфильтровали и промыли 2x0,2 мл трет-бутанола. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 90 мг (выход: 93%).
1Н ЯМР (ДМ СО-d... 400 МГц): δ 7,18-7,10 (m, 2Н), 6,99-6,92 (m, 1Н), 4,12 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 3,643,49 (m, 1Н), 3,07 (br s, 4H), 2,88 (s, 6H), 2,63 (br s, 4H), 2,50-2,39 (m, 2Н), 2,07-1,94 (m, 2Н), 1,82-1,72 (m,
- 6 036312
2Н), 1,52-1,37 (m, 2Н), 1,31-1,18 (m, 1Н), 1,18-0,99 (m, 4Н).
13С ЯМР δ 157,8 (С), 151,3 (С), 134,0 (С), 127,5 (С), 127,4 (СН), 124,5 (СН), 118,6 (СН), 56,7 (СН2),
53,4 (СН), 51,3 (СН), 49,8 (СН), 36,1 (СНз), 35,7 (СН), 34,0 (СН), 33,9 (СН), 32,1 (СН).
Пример 8. И-['транс-4-[2-[4-(2,3-дихлор(|)енил)-1-пиперазинил|э'тил|цик.тогексил)-Н,Н-диме'тилмочевины борановый аддукт.
В колбу, использованную для сульфонирования 1,32 г 1,1-диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3дихлор(енил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил|мочевины, отмерили 8 мл тетрагидро(урана и 0,23 г борогидрида натрия, затем, поддерживая температуру в диапазоне от 0 до 5°С, к полученной смеси добавили раствор 8 г безводного хлорида алюминия в 4,5 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, в течение дополнительного часа, затем реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и после реакции в течение 4 ч использовали TCL для контроля завершения реакции. К смеси добавили 20 мл 2N раствора соляной кислоты при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С. Осажденные кристаллы затем перемешивали в течение 1 ч, после чего отфильтровали и промыли 2x2 мл дистиллированной воды. Продукт высушили в вакуумном термостате до постоянной массы при температуре, равной 50°С. Получили 1,10 г продукта в форме белого порошка (выход: 83%; ДСК: 110,73 °С, разложение).
Пример 9. И-[транс-4-[2-[4-(2.3-дихлорфенил)-1-пиперазинил|этил|циклогексил|-КН-диметилмочевина.
В круглодонную колбу загрузили 100 мг боранового аддукта №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевины, затем добавили 2,0 мл ацетона и реакционную смесь нагрели до рефлюкса. После достижения температуры рефлюкса образовался раствор и через 24 ч для контроля завершения реакции выполнили анализ посредством тонкослойной хроматографии; суспензию охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, затем ее перемешивали в течение еще 1 ч, отфильтровали и промыли 2x0,2 мл ацетона. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 70 мг (выход: 72%).
ДСК:201,78-209,41°С.
Пример 10. N'-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевина.
В круглодонную колбу загрузили 100 мг боранового аддукта №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевины, затем добавили 2,0 мл метилизобутилкетона и нагрели реакционную смесь до рефлюкса. После достижения температуры рефлюкса образовался раствор, и через 15 мин для контроля завершения реакции выполнили анализ посредством тонкослойной хроматографии; суспензию охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, затем ее перемешивали в течение еще 1 ч, отфильтровали и промыли 2x0,2 мл метилизобутилкетона. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 70 мг (выход: 72%).
ДСК: 200,91-208,88°С.
Пример 11. N'-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевина.
В круглодонную колбу загрузили 100 мг боранового аддукта №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевины, затем добавили смесь 1,9 мл диметилацетамида и 0,1 мл воды. Суспензию нагрели до температуры, равной 45°С. За 1 ч продукт осел из полученного раствора. Суспензию охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, затем ее перемешивали в течение еще 1 ч, отфильтровали и промыли 2x0,2 мл воды. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 90 мг (выход: 93%).
ДСК: 202,70-210,60°С.
Пример 12. N'-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевины дигидрохлорид.
В круглодонную колбу загрузили 200 мг боранового аддукта №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-N,N-диметилмочевины, затем добавили 1,0 мл 6N раствора гидрохлорида и реакционную смесь нагрели до рефлюкса. После достижения температуры рефлюкса добавили 2,0 мл дистиллированной воды и охладили реакционную смесь до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, затем ее перемешивали в течение еще 1 ч, отфильтровали и промыли 2x0,5 мл воды. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 180 мг (выход: 79,4%).
Пики порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD) °2θ (% отн. инт.): 7,2 (8,7); 11,1 (14,4); 13,0 (40,2); 13,8 (47,0); 14,0 (30,1); 14,4 (41,4); 15,0 (86,3); 18,4 (100,0); 22,3 (37,9); 24,6 (70,5); 25,3 (58,6).
- 7 036312
Пример 13. И-['транс-4-[2-[4-(2,3-дихлор(|)енил)-1-пиперазинил|э'тил|цик.тогексил|-Н,Н-диме'тилмочевины гидрохлорид.
В круглодонную колбу отмерили 200 мг дигидрохлорида И-[транс-4-[2-[4-(2.3-дихлор(()енил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-Ы,№диметилмочевины, 0,8 мл метанола и 0,2 мл 2N соляной кислоты. К полученному раствору по каплям в течение 20 мин добавили 3,2 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, затем профильтровали и промыли 2x50 мл дистиллированной воды. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 150 мг (выход: 81,0%).
Пики порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD) °2θ (% отн. инт.): 6,6 (4,9); 7,3 (50,0); 13,2 (53,1); 14,3 (100,0); 14,6 (56,7); 16,9 (89,4); 21,1 (72,9); 22,4 (95,6); 24,8 (51,8); 26,5 (75,6); 26,8 (19,6).
Пример 14. №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил]-Н,№диметилмочевины гидрохлорид.
В круглодонную колбу отмерили 400 мг боранового аддукта Н'-[транс-4-[2-[4-(2.3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-Ы,№диметилмочевины, затем добавили 0,3 мл 6N соляной кислоты, 0,1 мл воды и 1,6 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 60 до 65°С, в течение 3 ч. Проверили завершение химической реакции, реакционную смесь охладили и метанол испарили в вакууме. Остаток перенесли в 1,6 мл дистиллированной воды, затем его перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение дополнительного часа при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, отфильтровали и промыли 2x50 мл дистиллированной воды. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 397 мг (выход: 94,4%).
Пики порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD) °2θ (% отн. инт.): 6,6 (5,3); 7,3 (44,0); 13,1 (50,3); 14,2 (84,6); 14,6 (50,4); 16,9 (88,9); 21,1 (71,5); 22,4 (100,0); 24,8 (53,1); 26,5 (62,5); 26,8 (14,3).
Пример 15. №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]циклогексил]-Н,№диметилмочевина.
В круглодонную колбу отмерили 1,00 г гидрохлорида №-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил]циклогексил]-Ы,№диметилмочевины, затем добавили 10 мл дихлорметана и 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин фазы разделили и водную фазу промыли 5 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу высушили и сконцентрировали в вакууме. 0,89 г остатка после испарения перемешивали в 6 мл изопропилового спирта в течение 15 мин, профильтровали и промыли 2x1 мл изопропилового спирта. Продукт высушили в вакуумном термостате при температуре, равной 45°С, до постоянной массы. Масса полученного белого кристаллического материала была равна 0,83 г (выход: 90,0%). ДСК: 209,58-213,72°С.

Claims (15)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения карипразина
в котором
а) гидрохлорид сложного этилового эфира транс-(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты преобразуют в транс-(4-аминоциклогексил)уксусную кислоту или ее гидрохлорид посредством гидролиза;
b) из полученного продукта с добавлением производного диметилкарбамоила в качестве подходящего реагента в присутствии щелочного реагента получают транс-(4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусную кислоту,
с) затем полученное соединение присоединяют к 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазину в присутствии реагента, активирующего конденсацию карбоновой кислоты, и таким образом получают 1,1-диметил-3[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевину,
d) которую преобразуют в борановый аддукт карипразина формулы (2)
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз гидрохлорида сложного этилового эфира транс(4-аминоциклогексил)уксусной кислоты осуществляют посредством щелочного или кислотного гидролиза.
(2) в присутствии восстановителя борогидридного или боранового типа,
е) и конечный продукт извлекают непосредственно или получают из его соли.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что транс-(4-{[(диметиламино)карбонил]амино}циклогексил)уксусную кислоту получают с использованием диметилкарбамоилхлорида в качестве производного диметилкарбамоила.
4. Способ по любому из пунктов с 1 по 3, отличающийся тем, что реагент, активирующий конденсацию карбоновой кислоты, для конденсации с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином является дегидратирующим агентом.
5. Способ по любому из пунктов с 1 по 3, отличающийся тем, что для реакции конденсации с 1-(2,3дихлорфенил)пиперазином используют карбонилдиимидазол или тионилхлорид.
6. Способ по любому из пунктов с 1 по 5, отличающийся тем, что восстановитель образуется in situ.
7. Способ по любому из пунктов с 1 по 6, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют борогидриды или бораны или их комплексы, содержащие соответствующий противоион.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что борановые комплексы представляют собой комплексные соединения боранов, образованные с основаниями Льюиса, такие как комплексные соединения, образованные с простыми эфирами, тиоэфирами, аминами, предпочтительно комплексное соединение, образованное с тетрагидрофураном.
- 8 036312
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что подходящим противоионом для борогидридов являются положительные ионы металлических элементов, таких как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, редкоземельные металлы, предпочтительно ионы алюминия.
10. Способ по любому из пунктов с 1 по 9, отличающийся тем, что после выделения боранового аддукта карипразина получают соли карипразина посредством разложения кислотами Бренстеда в стандартных растворителях.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что кислотой Бренстеда, используемой для разложения в стандартных растворителях, является хлористый водород.
12. Способ по любому из пунктов с 1 по 11, отличающийся тем, что полученные гидрохлоридные соли карипразина преобразуют в основной конечный продукт.
13. Способ по любому из пунктов с 1 по 9, отличающийся тем, что из выделенного боранового аддукта карипразина в стандартных растворителях посредством термического разложения получают основной конечный продукт карипразин.
14. 1,1-Диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-этил)циклогексил]мочевина.
15. Борановый аддукт карипразина формулы (2)
EA201990097A 2016-07-08 2017-07-07 Промышленный способ получения карипразина EA036312B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1600420 2016-07-08
HU1700197A HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására
PCT/IB2017/054094 WO2018007986A1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990097A1 EA201990097A1 (ru) 2019-06-28
EA036312B1 true EA036312B1 (ru) 2020-10-26

Family

ID=89992438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990097A EA036312B1 (ru) 2016-07-08 2017-07-07 Промышленный способ получения карипразина

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP3481811B1 (ru)
JP (1) JP7065824B2 (ru)
CN (1) CN109476617B (ru)
AU (1) AU2017292177B2 (ru)
BR (1) BR112018077305A2 (ru)
CA (1) CA3030102A1 (ru)
DK (1) DK3481811T3 (ru)
EA (1) EA036312B1 (ru)
ES (1) ES2924995T3 (ru)
GE (1) GEP20217217B (ru)
HR (1) HRP20221037T1 (ru)
HU (2) HU231173B1 (ru)
IL (1) IL264074B (ru)
LT (1) LT3481811T (ru)
MX (2) MX2021012390A (ru)
PL (1) PL3481811T3 (ru)
PT (1) PT3481811T (ru)
RS (1) RS63480B1 (ru)
SG (1) SG11201811291QA (ru)
SI (1) SI3481811T1 (ru)
UA (1) UA123797C2 (ru)
WO (1) WO2018007986A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110240548A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪中间体的制备方法
CN110317182B (zh) * 2018-03-29 2021-10-15 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
WO2020056929A1 (zh) * 2018-09-21 2020-03-26 上海诚妙医药科技有限公司 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途
CN114539185A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 上海博志研新药物技术有限公司 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法
HUP2100108A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására
CN115806510B (zh) * 2023-02-03 2023-04-21 成都福柯斯医药技术有限公司 3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists
WO2005012266A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists
WO2010070368A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Richter Gedeon Nyrt. Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl
WO2014031162A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
CN105218484A (zh) * 2015-09-14 2016-01-06 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN105330616A (zh) * 2015-12-09 2016-02-17 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010009912A1 (en) 1995-02-10 2001-07-26 Christos Tsaklakidis New derivatives of pyridil piperazine or pyridazinyl piperazyl, process for production thereof and medicaments containing these compounds
AR052019A1 (es) 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HU231227B1 (hu) * 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists
WO2005012266A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists
WO2010070368A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Richter Gedeon Nyrt. Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl
WO2014031162A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
CN105218484A (zh) * 2015-09-14 2016-01-06 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN105330616A (zh) * 2015-12-09 2016-02-17 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOWEN CHEN, FENG NI, YU LIU, LEI FU, JIANQI LI: "A New and Practical Synthesis of Cariprazine through the Facile Construction of 2-[trans-4-(3,3-Dimethylureido)cyclohexyl]acetic Acid", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., vol. 48, no. 18, 31 August 2016 (2016-08-31), STUTTGART, DE., pages 3120 - 3126, XP055414612, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-0035-1561865 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109476617B (zh) 2023-04-04
WO2018007986A1 (en) 2018-01-11
IL264074B (en) 2021-10-31
JP2019527210A (ja) 2019-09-26
HUE059285T2 (hu) 2022-11-28
CA3030102A1 (en) 2018-01-11
EP3481811A1 (en) 2019-05-15
EP4043446A2 (en) 2022-08-17
EP3481811B1 (en) 2022-05-25
AU2017292177B2 (en) 2021-07-29
EA201990097A1 (ru) 2019-06-28
MX2021012390A (es) 2022-07-18
LT3481811T (lt) 2022-08-25
GEP20217217B (en) 2021-02-10
HRP20221037T1 (hr) 2022-11-11
IL264074A (en) 2019-01-31
SG11201811291QA (en) 2019-01-30
DK3481811T3 (da) 2022-09-05
PL3481811T3 (pl) 2022-09-12
CN109476617A (zh) 2019-03-15
EP4043446A3 (en) 2023-01-18
RS63480B1 (sr) 2022-08-31
MX2019000330A (es) 2019-05-20
JP7065824B2 (ja) 2022-05-12
UA123797C2 (uk) 2021-06-02
SI3481811T1 (sl) 2022-10-28
HU231173B1 (hu) 2021-06-28
BR112018077305A2 (pt) 2019-04-02
HUP1700197A2 (en) 2018-09-28
AU2017292177A1 (en) 2019-02-07
PT3481811T (pt) 2022-08-23
ES2924995T3 (es) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036312B1 (ru) Промышленный способ получения карипразина
EP1820792B1 (en) Process for the preparation of adamantanamines
US11274087B2 (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
US9447141B2 (en) Process for the preparation of sterol derivatives
US5023379A (en) Process for the preparation of hydroxyamines
CA2104268C (en) Preparation of imidazoles
US9278905B2 (en) Production method for compound comprising amino group and/or hydroxyl group
JP6263120B2 (ja) 不飽和カルボン酸アミド化合物を含む結晶、及びその製造方法
AU2021404731B2 (en) Synthesis method for cyclopropyl-containing chiral amine hydrochloride
US8680332B2 (en) Disubstituted-aminodifluorosulfinium salts, process for preparing same and method of use as deoxofluorination reagents
JP6231479B2 (ja) 不飽和カルボン酸アミド化合物を含む結晶、及びその製造方法
US9085569B2 (en) 1,2,4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
US20090005562A1 (en) Method for the Production of Phenylalanine Derivatives
JP3184745B2 (ja) ビスウレア化合物およびその製造方法
JP2935515B2 (ja) １―アザビシクロ［ｍ，ｎ，０］アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法
KR100806326B1 (ko) 시아노벤질아민 염의 제조방법
RU2487117C1 (ru) Способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана
JP3155909B2 (ja) １，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン類の製造方法
JP2008069139A (ja) デラプリルの調製方法
JPS621946B2 (ru)
KR20110047904A (ko) Ｃｍｂｐ와 설폰아마이드 기를 갖는 아미노에탄올 유도체의 단일 단계 반응으로 ｃｈ２ｃｎ기가 도입된 ｎ―（３－시아노프로필）설폰아마이드 계열의 유도체의 합성방법
JPH0625158B2 (ja) １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法
PL81412B1 (ru)