CN115806510B - 3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，公开了3‑(反式)‑4‑(2‑羟乙基)环己基‑1,1‑二甲基脲的合成方法，包括如下步骤：（1）氢化反应：以化合物1为原料，在催化剂的作用下，于反应体系1内发生氢化反应得到化合物2；（2）酰基化反应：以化合物2为原料，碳酸钾参与下，于反应体系2内与氯甲酰二甲胺反应得到化合物3。本发明提供的合成方法，是以便宜易得的对硝基苯乙醇为原料，经氢化，酰基化反应两步得到卡利拉嗪关键中间体3‑(反式)‑4‑(2‑羟乙基)环己基‑1,1‑二甲基脲；工艺步骤简单，收率高，成本低，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及卡利拉嗪中间体3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法。
背景技术
随着现代社会生活和工作压力的增加，世界各国的精神分裂症的发病率呈现快速增长的趋势。精神分裂症是一种慢性致残疾病，其症状可分为三大类：阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍和运动障碍）、阴性症状（如缺乏动力和社交回避）和认知症状（执行能力问题、关注和工作记忆）。该病能导致患者无法正常工作和生活，而且复发率和致残率较高，给患者、家属和社会都造成了沉重的负担。
目前第二代抗精神病药是治疗精神病的一线药物，包括利培酮、齐哌西酮、氯氮平、奥氮平、氨磺必利、阿立哌唑等。但是，这些药物均有着较多的不良反应，如急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森反应、迟发性运动障碍、体重增加、血脂异常、高血糖和恶化心血管疾病等。
卡利拉嗪（Cariprazine）是Forest Laboratories开发的非典型第三代抗精神病药物，于2015年9月经美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Vraylar，用于精神分裂和双相Ⅰ型情感障碍的治疗。卡利拉嗪与其他同类药物相比较，主要优势是不良反应发生率低，减少迟发性运动障碍危险性和较轻的阴性症状等优点，此外每天只需要口服一次，方便了患者服用药物，大大的提高了用药依从性。该药的问世，为精神分裂症患者带来更好的治疗选择。
卡利拉嗪化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，由两个片段组成，其中一个关键片段就是3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲（如下所示）。
到目前为止，文献报道的合成卡利拉嗪的方法主要有两个。
方法一
其是以对硝基苯乙酸（化合物1）为原料，经兰尼镍氢化，酯化得到化合物2，再经氨基保护、还原反应、取代反应、脱保护和酰基化反应得到卡利拉嗪。该工艺的问题是第一步还原反应的收率很低，其专利报道的两步收率只有32%。这使该工艺成本较高，不适合商业化生产（US2008/103174）。
方法二
其是以4-氨基boc环己酮为原料，经Wittig-Horner反应、氢化还原得到化合物3（顺反构型约1:1.7），再经脱保护、酰基化得到化合物4。化合物4水解后，通过重结晶得到高纯度的反式构型化合物5，再经酯化、还原、卤化，最后与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪缩合得到卡利拉嗪。此工艺起始原料4-氨基boc环己酮价格较贵，而且总反应步骤较长，生产成本较高（Synthesis 2016,48(18),3120- 3126）。
综合来说，当前合成卡利拉嗪的方法存在着起始原料成本高，收率低，路线长等问题。
发明内容
本发明解决的技术问题
本发明用以解决当前的合成卡利拉嗪的方法存在着起始原料成本高，收率低，路线长的问题。
本发明采用的技术方案
针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法。
具体内容如下：
3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，包括如下步骤：
（1）氢化反应：以化合物1为原料，在催化剂的作用下，于反应体系1内发生氢化反应得到化合物2；
（2）酰基化反应：以化合物2为原料，碳酸钾参与下，于反应体系2内与氯甲酰二甲胺反应得到化合物3；
反应路线为，
。
本发明的有益效果：
（1）本发明提供的合成方法，是以便宜易得的对硝基苯乙醇为原料，经氢化，酰基化反应两步得到卡利拉嗪关键中间体3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲；
（2）本发明提供的合成方法，大幅提高了顺反比，使收率有较大提高；
（3）本发明提供的合成方法，所使用的原料价格较低，工艺步骤简单，收率高，成本低，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
技术方案
本发明提供了一种卡利拉嗪中间体3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法。
经由此合成方法得到中间体，在后续合成卡利拉嗪可采用常规方法得到。具体地，如3-(反式)-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲（化合物3）可以使用常规手段通过与加磺酰氯发生酰基化反应，再与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪发生取代反应两步得到卡利拉嗪，可参见现有文献报道（Synthesis 2016,48(18),3120- 3126）。
具体的，其合成方法为，
包括如下步骤：
（1）氢化反应：以化合物1为原料，在催化剂的作用下，于反应体系1内发生氢化反应得到化合物2；
（2）酰基化反应：以化合物2为原料，碳酸钾参与下，于反应体系2内与氯甲酰二甲胺反应得到化合物3；
反应路线为，
。
由于，第六周期第八副族元素金属铂对氢气有很强的吸附能力和对双键的活化能力，因此经常被用来还原双键，苯环和芳杂环。本申请以铂为核心，找到了能高效还原目标底物对硝基苯乙醇的催化剂，而且通过加入酸性添加剂，其一在于提高反应活性，其二在于利用空间位阻增加顺反异构比，来提高顺反选择性，从而以期能以较高的收率得到了2-(反式)-4-氨基环己基乙基-1-醇。
在前述的（1）中，反应物料有化合物1、催化剂、反应体系1中的溶剂。针对（1）中的反应物料进行优化，优化结果见表1。
表1 不同反应物料的转化率
由表1，我们可明显知晓，顺铂与顺-二(三苯基膦)二氯化铂对底物的氢化无效，二氧化铂的转化率高于10%铂炭，转化率可达92%。加入酸性添加剂，其中三氟乙酸，甲烷磺酸，L-樟脑磺酸，都能提高顺反比，最好的是L-樟脑磺酸，顺反比（反式/顺式）为4.2/1。通过溶剂的优化，发现甲醇，乙醇，异丙醇得到的转化率和顺反比接近（4.0~4.3/1），醋酸作溶剂顺反比相对较低。
本发明中，（1）中，催化剂包括铂催化剂。具体地，铂催化剂包括顺铂、顺-二(三苯基膦)二氯化铂、10%铂炭、二氧化铂中的至少一种；优选为10%铂炭、二氧化铂中的至少一种；更进一步优选为二氧化铂。
本发明中，（1）中，反应体系1的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
本发明中，（2）中，反应体系2包括水和二氯甲烷。
本发明中，（1）中，还包括添加剂，添加剂包括三氟乙酸、甲烷磺酸、L-樟脑磺酸中的至少一种。优选为L-樟脑磺酸。
本发明中，（1）中，化合物1与添加剂的摩尔比为1.0:1.0。
本发明中，（1）中，化合物1与催化剂的质量比为1.0: 0.02。
本发明中，（2）中，化合物2、氯甲酰二甲胺与碳酸钾的摩尔比为1.0:1.2:2.2。
本发明中，（1）中，反应温度为75~80℃，压力为0.8~2.5MPa，反应时间15~40h；
（2）中，反应温度为0-10℃，反应时间1~6h。
本发明中，（1）中，化合物2的纯化方法为，粗品用异丙醇溶解，再析晶过滤；
（2）中，化合物3的纯化方法选用萃取、水洗、浓缩中的任意一种。
实施例
本发明提供的合成方法，其具体的反应路线为，
。
实施例1-化合物2的制备
向化合物1（100.0 g, 0.598 mol, 1.0 eq）的乙醇（1000 mL）溶液中加入L-樟脑磺酸（138.9 g, 0.598 mol, 1.0 eq）和85%二氧化铂（2.0 g），氮气置换3次，氢气置换3次。通氢气至2.0MPa，加热于75-80℃反应24h。降至40-50℃，垫硅藻土过滤，乙醇200mL洗涤。滤液减压浓缩至剩余800mL，降温至0-10℃搅拌1h，过滤。固体用异丙醇800mL加热至50-60℃溶解，降温至0-10℃搅拌1h。过滤，干燥得化合物2 154.7g，收率69%。
实施例2-化合物3的制备
化合物2（150 g, 0.40 mol, 1.0 eq），二氯甲烷（750 mL），水（450 mL）的混合液分批加入碳酸钾（121.4 g, 0.88 mol, 2.2 eq），搅拌溶清。降温至0-10℃，滴加氯甲酰二甲胺（51.6 g, 0.48 mol, 1.2eq），滴毕，继续搅拌4h。分液，水相用二氯甲烷（300 mL）萃取，合并有机相用水（150 mL）洗涤。有机相减压浓缩得到化合物3 77.1 g，收率90%。
1H NMR(DMSO-d6):5.85(d,1H), 4.31(t,1H), 3.35-3.43(m,3H), 2.75(s,6H),1.66-1.74(m,4H),1.13-1.18(m,5H) ,0.88-0.94(m,2H)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氢化反应：以化合物1为原料，在催化剂的作用下，于反应体系1内发生氢化反应得到化合物2；
(2)酰基化反应：以化合物2为原料，碳酸钾参与下，于反应体系2内与氯甲酰二甲胺反应得到化合物3；
反应路线为，
(1)中，催化剂为铂炭、二氧化铂；
(1)中，还包括添加剂，添加剂为L-樟脑磺酸。
2.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，(1)中，反应体系1的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，(2)中，反应体系2包括水和二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，(1)中，化合物1与添加剂的摩尔比为1.0:1.0。
5.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，(1)中，化合物1与催化剂的质量比为1.0:0.02。
6.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，(2)中，化合物2、氯甲酰二甲胺与碳酸钾的摩尔比为1.0:1.2:2.2。
7.根据权利要求1所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，
(1)中，
反应温度为75～80℃，压力为0.8～2.5MPa，反应时间15～40h；
(2)中，
反应温度为0-10℃，反应时间1～6h。
8.根据权利要求7所述的3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法，其特征在于，
(1)中，
化合物2的纯化方法为，粗品用异丙醇溶解，再析晶过滤；
(2)中，
化合物3的纯化方法选用萃取、水洗、浓缩中的任意一种。
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