CN116693406B - 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

一种硫酸沙丁胺醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备氧苄基沙丁胺醇的制备方法。以1,4‑二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿中的一种或几种作为反应溶剂，以5‑乙酰基‑2‑(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料经二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种氧化得2‑(苄氧基)‑5‑(2,2‑二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，反应液可直接与叔丁胺反应生成(E)‑2‑(苄氧基)‑5‑(2‑(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯，滤除反应液中无机盐后直接经一步还原制得氧苄基沙丁胺醇。制得的氧苄基沙丁胺醇可进一步脱除苄基后得沙丁胺醇，再与硫酸直接成盐得到高纯度硫酸沙丁胺醇。本发明所述方法所得产品整体收率高、纯度高，并节省了大量的后处理时间与后处理物料，大大降低了硫酸沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。

Description

一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成路线设计领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇最初于1966年葛兰素公司开发成功，1968年以商品名Ventolin在德、法两国上市。1981年，硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂首次在美国获批上市，商品名Ventolin。如今已在全世界范围内以多个商品名上市销售，上市剂型已涵盖片剂、吸入溶液、气雾剂等，并被列为世卫组织基本药物清单，是临床上治疗哮喘的一线药物。
硫酸沙丁胺醇是一种应用较久、作用被广泛证实的β2受体激动剂。可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用。
根据文献报道，硫酸沙丁胺醇的合成方法很多，根据合成所用起始原料的不同，主要有如下几种合成路线：(1)以对羟基苯乙酮为起始原料；(2)以对羟基苯甲醛为起始原料；(3)以水杨醛为起始原料；(4)以5-乙酰水杨酸甲酯为起始物料。
A.Vanoost、L.Petit等人(Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126)报道以5-乙酰水杨酸甲酯为原料，与溴化苄反应进行羟基保护，经过氢溴酸/DMSO氧化后与叔丁胺形成Schiff碱，再经过硼氢化钠和红铝的两次还原后得到氧苄基沙丁胺醇，氧苄基沙丁胺醇经过钯碳脱除苄基后与硫酸成盐得到硫酸沙丁胺醇。
该合成路线使用的氢溴酸/DMSO氧化体系反应过程中会产生二甲硫醚，该气体具有恶臭气味，具有一定的环境和人身的危害性。并且，多步工序使用了多种不同的反应溶剂，每一反应步骤均需要分离纯化；前后使用到两种不同的还原剂进行氧苄基沙丁胺醇的还原制备，生产周期长，能耗高，“三废”产生量大，总收率特别低，导致生产成本非常高，不适于工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种一锅法制备沙丁胺醇重要中间体氧苄基沙丁胺醇的制备方法。1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿中的一种或几种作为反应溶剂，以5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料经二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种氧化得2-(苄氧基)-5-(2,2-二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，反应液可直接与叔丁胺反应生成(E)-2-(苄氧基)-5-(2-(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯，滤除反应液中无机盐后直接经一步还原制得氧苄基沙丁胺醇。制得的氧苄基沙丁胺醇可进一步脱除苄基后得沙丁胺醇，再与硫酸直接成盐得到高纯度硫酸沙丁胺醇。
本发明的合成路线为：
本发明技术方案如下：
一种氧苄基沙丁胺醇的制备方法，采用“一锅法”反应体系，反应溶剂选自1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯和氯仿中的一种或几种，包括如下步骤：
(1)以5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂在反应溶剂中制得2-(苄氧基)-5-(2,2-二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，所述氧化剂选自二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种。
优选的，反应溶剂为1,4-二氧六环。
优选的，步骤(1)所述氧化剂为二氧化硒。
优选的，步骤(1)反应温度为70～110℃，更优选90～100℃。
优选的，步骤(1)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与氧化剂的摩尔比为1:1～2，更优选1:1.5。
(2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，反应制得(E)-2-(苄氧基)-5-(2-(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯。
优选的，步骤(2)反应温度为30～70℃，更优选40～50℃。
优选的，步骤(2)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与叔丁胺的投料摩尔比为1:2～4，优选为1:3。
(3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钾/氯化锌一种或几种。
优选的，步骤(3)中还原剂为氢化锂铝。
优选的，步骤(3)反应温度3为-20～40℃，更优选-10～0℃。
优选的，步骤(3)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:3～6，更优选为1:4。
本发明另一目的在于提供一种沙丁胺醇的制备方法，采用本发明所述方法制得氧苄基沙丁胺醇后，经还原催化剂催化脱除苄基得到沙丁胺醇，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。
优选的，还原催化剂为5％ Pd/C、10％ Pd/C、10％Pd(OH)2/C中的一种或几种，更优选5％Pd/C。
优选的，上述反应温度为30～60℃，更优选40～50℃。
优选的，上述方法反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选乙醇。
优选的，上述方法氧苄基沙丁胺醇与还原催化剂的质量比为1:0.03～0.07，更优选1:0.05。
本发明另一目的在于提供一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，采用本发明所述方法制得沙丁胺醇与硫酸成盐。
优选的，成盐温度为0～30℃，更优选10～20℃。
优选的，氧苄基沙丁胺醇与硫酸的摩尔比为1:0.50～0.56，更优选为1:0.53。
本发明优点：
为了提高反应收率，减少“三废”产生量，提高原子经济性并缩短生产周期，提高生产效率，节能降耗，本发明以“一锅法”思路为指导，通过对反应体系的研究，筛选了不同溶剂体系与各步反应的相适应，并对氧化剂进行了特异性的筛选，最终得到能适合氧苄基沙丁胺醇各反应步骤的适宜溶剂体系，节省了大量的后处理时间与后处理物料，大大降低了硫酸沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明所述方法制得的氧苄基沙丁胺醇氢谱(H-NMR)。
图2为本发明所述方法制得的氧苄基沙丁胺醇质谱。
图3为本发明所述方法制得的硫酸沙丁胺醇氢谱(H-NMR)。
图4为本发明所述方法制得的硫酸沙丁胺醇质谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1不同反应溶剂对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与600mL的不同的溶剂，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃搅拌2h，滤除无机盐，以反应溶剂100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)使用不同种类溶剂对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表1所示。
表1
实验结果表明，以二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、DMSO、乙酸异丙酯、甲醇为反应溶剂未制备得到目标产物，选用1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中使用1,4-二氧六环效果最佳。
实施例2不同氧化剂对氧苄基沙丁胺醇的制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入不同的氧化剂(1.5当量)，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)使用不同种类氧化剂对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响的结果如表2所示。
表2
序号 氧化剂 收率(％) 纯度(％)
1 二氧化硒 71.5 99.83
2 二氧化锰 13.6 87.43
3 三氧化铬 16.2 75.41
4 钨酸钠 — —
5 三氧化铁 — —
6 氧化铜 — —
7 三氧化二铝 — —
实验结果表明，以钨酸钠、三氧化铁、氧化铜、三氧化二铝作为氧化剂未制备得到目标产物，选用二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中二氧化硒效果最佳。
实施例3步骤(1)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至一定温度搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)反应温度对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表3所示。
表3
序号 温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 10～20 — —
2 30～40 2.1 68.78
3 50～60 10.2 78.96
4 70～80 24.7 98.43
5 90～100 71.5 99.83
6 100～110 65.6 99.68
实验结果表明，步骤(1)温度为70～110℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为90～100℃。
实施例4步骤(1)氧化剂的用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入不同当量的二氧化硒，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)氧化剂的用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表4所示。
表4
序号 氧化剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比 收率(％) 纯度(％)
1 0.5:1 13.2 73.51
2 1:1 44.7 99.31
3 1.5:1 71.5 99.83
4 2:1 64.3 99.66
5 2.5:1 45.7 83.76
6 3:1 10.2 67.73
实验结果表明，氧化剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比为1～2:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳摩尔比为1.5:1。
实施例5步骤(2)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至一定温度下滴加叔丁胺154.4g，保温反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(2)反应温度对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表5所示。
表5
实验结果表明，步骤(2)温度为30～70℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为40～50℃。
实施例6步骤(2)叔丁胺用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加不同当量的叔丁胺，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(2)叔丁胺的用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表6所示。
表6
实验结果表明，叔丁胺与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比为2～4:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳摩尔比为3:1。
实施例7步骤(3)还原剂种类对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入不同的还原剂(还原剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比4:1)，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(3)还原剂种类对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表7所示。
表7
序号 还原剂 收率(％) 纯度(％)
1 氢化锂铝 71.5 99.83
2 硼氢化钾/氯化锌 13.5 71.22
实验结果表明，还原剂使用氢化锂铝、硼氢化钠/氯化锌，均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中使用氢化锂铝效果最佳。
实施例8、步骤(3)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(3)反应温度对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表8所示。
表8
序号 温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 -20～-10 68.6 99.75
2 -10～0 71.5 99.83
3 0～10 70.3 98.93
4 10～20 68.7 98.48
5 20～30 65.4 94.11
6 30～40 57.3 92.71
实验结果表明，步骤(3)反应温度在-20～40℃范围内均能得到目标产物，综合收率、质量、能耗等因素，其中最佳条件为-10～0℃。
实施例9步骤(3)还原剂用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入不同当量的氢化锂铝，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(3)还原剂氢化锂铝用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表9所示。
表9
序号 氢化锂铝与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比 收率(％) 纯度(％)
1 3:1 42.3 87.43
2 4:1 71.5 99.83
3 5:1 68.5 98.96
4 6:1 65.7 91.66
实验结果表明，氢化锂铝与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比为3～6:1范围内均能得到目标产物，综合收率、质量、后处理操作难度等因素，其中最佳摩尔比为4:1当量。
实施例10不同还原催化剂对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，乙醇200.0g，氮气置换三次后加入还原催化剂(0.05质量比)，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500L三口瓶中，降温至10～20℃滴加硫酸3.2g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
不同还原催化剂对硫酸沙丁胺醇收率和纯度的影响如表10所示。
表10
序号 还原催化剂 收率(％) 纯度(％)
1 10％铂碳 — —
2 5％钯碳 90.1 99.96
3 10％钯碳 88.7 99.79
4 10％氢氧化钯碳 76.3 98.96
5 5％氢氧化钯碳 49.6 91.63
实验结果表明，以10％铂碳为还原催化剂未能得到目标产物，使用5％钯碳、10％钯碳、10％氢氧化钯碳和5％氢氧化钯碳均能够得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中使用5％钯碳的效果最佳。
实施例11反应温度对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，乙醇200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳5.9g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至一定温度反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500L三口瓶中，降温至10～20℃滴加硫酸3.2g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
反应温度。对硫酸沙丁胺醇收率和纯度的影响如表11所示。
表11
序号 反应温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 20～30 43.6 76.82
2 30～40 83.50 95.80
3 40～50 90.1 99.96
4 50～60 85.7 95.12
5 60～70 85.9 93.34
实验结果表明，温度为30～60℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、工艺安全性等因素，其中最佳条件为40～50℃。
实施例12反应溶剂对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，200.0g溶剂，氮气置换三次后加入5％钯碳1.0g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至0～10℃滴加硫酸3.2g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
反应溶剂对硫酸沙丁胺醇收率和纯度的影响如表12所示。
表12
序号 溶剂 收率(％) 纯度(％)
1 甲醇 45.7 99.85
2 乙醇 90.1 99.96
3 异丙醇 89.7 98.79
实验结果表明，选用的甲醇、乙醇、异丙醇均能得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中最佳条件为乙醇。
实施例13 5％钯碳用量对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，200.0g乙醇，氮气置换三次后加入不同量的5％钯碳，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至0～10℃滴加硫酸3.2g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
5％钯碳用量对硫酸沙丁胺醇收率和纯度的影响如表13所示。
表13
序号 5％钯碳与氧苄基沙丁胺醇质量比 收率(％) 纯度(％)
1 0.01:1 — —
2 0.02:1 68.7 87.33
3 0.03:1 72.0 93.06
4 0.04:1 87.6 98.79
5 0.05:1 90.1 99.96
6 0.06:1 85.4 98.63
7 0.07:1 82.0 96.70
8 0.08:1 80.5 93.56
9 0.09:1 81.4 89.73
实验结果表明，5％钯碳与氧苄基沙丁胺醇质量比为0.03～0.07:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中5％钯碳与氧苄基沙丁胺醇质量比为0.05:1效果最佳。
实施例14成盐温度对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，乙醇200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳1.0g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，在一定温度下滴加硫酸3.2g，滴加完成后保温搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
成盐温度对硫酸沙丁胺醇收率和纯度的影响如表14所示。
表14
实验结果表明，成盐温度为0～30℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为10～20℃。
实施例15硫酸的用量对硫酸沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，乙醇200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳1.0g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至10～20℃滴加硫酸(当量优化)，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得硫酸沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
硫酸的用量对硫酸沙丁胺醇制备的影响如表15所示。
表15
序号 硫酸与氧苄基沙丁胺醇摩尔比 收率(％) 纯度(％)
1 0.40:1 58.9 99.84
2 0.45:1 66.46 99.79
3 0.50:1 87.4 99.82
4 0.53:1 90.1 99.96
5 0.56:1 89.8 99.73
6 0.60:1 90.1 99.01
7 0.65:1 89.8 97.33
实验结果表明，氧苄基沙丁胺醇与硫酸摩尔比范围为0.50～0.56:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为硫酸与氧苄基沙丁胺醇摩尔比为0.53:1。
实施例16本发明最优技术方案制备硫酸沙丁胺醇
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正己烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
(4)向2L三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇118.0g，乙醇1180.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳5.9g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入2L三口瓶中，降温至10～20℃滴加硫酸19.0g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得93.1g，总收率90.1％，纯度99.96％。
对比实施例
A.Vanoost、L.Petit等人(Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126)报道文献报道实施例
向5L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g，加入760mLDMSO，，反应液升温至35～45℃，滴加氢溴酸237.2g，滴加完成后反应液升温至55～65℃反应3h。反应液降温至20～30℃减压蒸馏1h，向反应液中加入2L水、1L乙酸异丙酯后搅拌10min，分液，将乙酸异丙酯层转入2L三口瓶中，反应液升温至35～45℃，滴加叔丁胺56.4g，保温反应2h后降至室温，反应液加水160mL，分液，有机相减压蒸馏至无液滴滴下，向残余物中加入甲醇440mL，升温至甲醇回流，溶清后降温至20～30℃，过滤，以甲醇112mL洗涤两次，烘干后得黄色固体98.7g，收率39.7％，纯度96.43％。
向1L三口瓶中加入上步产物98.7g，甲醇494mL，分批加入硼氢化钠，加入过程中控温35℃以下，反应液20～30℃搅拌2h后降温至3～8℃，低温搅拌1h后过滤，以甲醇100mL洗涤两次，烘干后得淡黄色固体81.6g，收率81.8％，纯度98.31％
向5L三口瓶加入上步产物81.6g，甲苯816mL,反应液升温至55～65℃，滴加红铝283.9g，滴加过程中控温55～65℃，反应液反应1h后降温至15～25℃，向反应液滴加丙酮816mL，加入完成后向反应液中加入326.4g饱和食盐水溶液，反应液搅拌10min后分液，有机相减压蒸除溶剂，向反应液残余物中加入乙酸乙酯243.9mL，反应液搅拌0.5h后过滤，以乙酸乙酯82mL洗涤两次，烘干后得类白色固体氧苄基沙丁胺醇59.4g，收率79.0％，纯度99.78％，三步总收率25.6％。
向2L三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇59.4g，乙醇743mL，加入10％钯碳3.0g，氢气环境下升温至45～55℃反应2h，反应完成后过滤，滤液转入2L三口瓶中，降温至10～20℃滴加硫酸7.3g，滴加完成后降温至0～5℃搅拌1h，过滤烘干得36.9g，总收率71.0％，纯度98.3％。
实施例16与对比实施例的收率和产率比较如表16所示。
表16
实验结果表明，本发明报道的一锅法制备氧苄基沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇与现有技术相比，收率和纯度均有明显提高。本发明减少了“三废”产生量，提高了原子经济性并，缩短了生产周期，提高了生产效率，大大降低了硫酸沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。

Claims (3)

1.一种氧苄基沙丁胺醇的制备方法，其特征在于采用“一锅法”反应体系，包括如下步骤：
(1)以5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂二氧化硒在1,4-二氧六环中制得2-(苄氧基)-5-(2,2-二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与氧化剂的投料摩尔比为1:1~2，反应温度为70~110℃；
(2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与叔丁胺的摩尔比为1:2~4，反应制得(E)-2-(苄氧基)-5-(2-(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯，反应温度为30~70℃；
(3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:3~6，反应温度为-20~40℃。
2.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于采用权利要求1所述的方法制得氧苄基沙丁胺醇后，经还原催化剂催化脱除苄基得到沙丁胺醇与硫酸成盐，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032178A1 (en) * 1994-05-23 1995-11-30 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CN104356009A (zh) * 2014-10-22 2015-02-18 扬州市三药制药有限公司 一种合成沙丁胺醇硫酸盐的生产工艺
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN106380409A (zh) * 2015-08-27 2017-02-08 北京嘉事联博医药科技有限公司 一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法
CN114621103A (zh) * 2022-04-02 2022-06-14 河南普瑞制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN115286521A (zh) * 2022-07-11 2022-11-04 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
CN115703711A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 南京济群医药科技股份有限公司 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528203A (ja) * 2004-05-20 2006-12-14 テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032178A1 (en) * 1994-05-23 1995-11-30 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CN104356009A (zh) * 2014-10-22 2015-02-18 扬州市三药制药有限公司 一种合成沙丁胺醇硫酸盐的生产工艺
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN106380409A (zh) * 2015-08-27 2017-02-08 北京嘉事联博医药科技有限公司 一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法
CN115703711A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 南京济群医药科技股份有限公司 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法
CN114621103A (zh) * 2022-04-02 2022-06-14 河南普瑞制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN115286521A (zh) * 2022-07-11 2022-11-04 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
o-Chloro-α-(tert-b utylaminomethyl) benzylalcohol hydrochloride (C-78);越中栄一 等;Yakugaku Zasshi;19781231;第98卷(第9期);1198-1207 *

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