CN114621103A - 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括：将2‑丙烯氧基苯甲醛加入溶剂反应，重结晶的化合物2，将化合物2溶于无水四氢呋喃经过反应，萃取，重结晶得化合物3，将化合物3氧化，重结晶得化合物4；将化合物4反应，洗涤得化合物5；将化合物5加热反应，重结晶得化合物6；将化合物6反应，萃取，重结晶得化合物7；将化合物7经过反应，析晶，洗涤，干燥，得硫酸沙丁胺醇；本发明整个工艺过程简单，反应条件温和，后处理简便，收率高，具有较大的应用前景。

Description

一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
技术领域
本发明属于药品制备工艺领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate），是一种应用较久、作用被广泛证实的β2受体激动剂，主要用于治疗哮喘，沙丁胺醇于1962年由英国学者发现，由英国葛兰素公司开发，1968年首次上市，1988年在我国上市。虽然沙丁胺醇是一个老药物，但由于呼吸系统疾病的普遍存在，至今仍发挥着不可替代的作用。
由于社会经济的发展，环境污染问题越来越严重，环境污染引起雾霾天气，进而引起呼吸系统疾病。随着呼吸系统疾病的高发，沙丁胺醇的作用还会居高不下，虽然目前沙丁胺醇的合成路线很多，但大多数路线都存在着工艺陈旧、工艺路线长、收率低、难纯化等工艺问题，因此开发出新的沙丁胺醇合成工艺或者优化老的合成工艺，对企业和社会都有重要意义。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种改进的合成沙丁胺醇的新工艺，以解决已有合成工艺的副反应多、收率低、后处理麻烦等问题。
为实现上述目的，本发明所述硫酸沙丁胺醇的制备工艺路线如下：
1）将2-丙烯氧基苯甲醛（化合物1）加入反应瓶中，再加入溶剂，在氮气保护下，加热至100-150℃，搅拌反应3小时。反应结束，减压蒸馏，无水乙醇重结晶得化合物2；
2）将化合物2溶于无水四氢呋喃中，加入还原剂，室温搅拌至TLC显示反应完毕，向反应液中加入冰水搅拌1小时，然后加入20%盐酸中和至中性，减压蒸去有机溶剂，剩余物乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液蒸馏，剩余物加入丙酮，在加入催化量对苯甲磺酸，加热回流反应5小时，反应结束后减压蒸去溶剂，剩余物异丙醇重结晶得化合物3。
3）将化合物3溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，通入O3氧化，至TLC检测化合物3氧化完毕，加入锌粉，搅拌反应3小时，过滤，滤液蒸干，异丙醇重结晶得化合物4。
4）将化合物4溶于溶剂中，冷却至-10~10℃，滴加Br2,滴加完毕0℃继续反应6小时，加入20%硫代硫酸钠溶液至反应液由橙红色至无色，分层，有机层水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层蒸去溶剂得化合物5。
5）向上述化合物5中加入四氢呋喃和水的混合溶剂，再加入固体醋酸钠，50%的氢氧化钠溶液，加热至60℃，反应2小时，反应完毕后滴加稀盐酸中和至中性，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得化合物6。
6）化合物6溶于无水四氢呋喃中，加入叔丁胺，升温至60℃，搅拌反应1小时，再加入腈基硼氢化钠，继续反应2.5小时，反应液减压蒸去溶剂，剩余物中加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物丙酮重结晶得化合物7。
7）将化合物7溶于溶剂中，滴加85%的硫酸溶液，室温搅拌，滴加完毕后继续搅拌反应2小时，反应液降温至0℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼少量异丙醇洗涤，干燥，得硫酸沙丁胺醇。
所述步骤1）中的溶剂为甲苯或二甲苯，优选二甲苯；
所述步骤1）中的反应温度为100-150℃，优选140-150℃；
所述步骤2）中的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠或四氢铝锂；
所述步骤2）中的化合物2与还原剂的摩尔比为1:1~1.2；
所述步骤2）中的催化量对甲苯磺酸的量为化合物2量的2%~5%。
所述步骤3）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：1:1~2。
所述步骤3）中的化合物3和锌粉的投料摩尔比为：1:3~5，优选1:4。
所述步骤4）中的溶剂为二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，优选氯仿。
所述步骤4）中化合物4与溴单质的投料摩尔比为1:1.1~1.4，优选1:1.2。
所述步骤4）中反应温度为-10~10℃，优选-10~0℃。
所述步骤5）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：4:1。
所述步骤5）中化合物4、醋酸钠和氢氧化钠的投料摩尔比：1:1:1。
所述步骤6）中化合物6、叔丁胺和腈基硼氢化钠的投料摩尔比：1:1.2:2。
所述步骤7）中化合物7与硫酸的投料摩尔比：1:0.8。
所述步骤7）中成盐溶剂为乙醇或异丙醇。
本发明的有益效果主要体现在：
（1）本发明提供了一种新的硫酸沙丁胺醇的制备工艺；
（2）工艺过程简单，反应条件温和，后处理简便，收率高，具有较大的应用前景。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
本发明的硫酸沙丁胺醇的制备方法其工艺路线如图1所示，它包括以下步骤：
1）将2-丙烯氧基苯甲醛（化合物1）48.6g(0.3mol)和溶剂二甲苯150g加入到反应瓶中，，通入氮气，升温至140-150℃反应3小时，TLC检测反应完毕，减压蒸馏至干，剩余物加入35g无水乙醇重结晶，得化合物2，43.8g，收率90.1%。
2）将化合物2（40.5g，0.25mol）溶于无水四氢呋喃80g中，加入硼氢化钠（10.5g，0.28mol），室温搅拌至TLC显示反应完毕，向反应液中加入冰水40g搅拌1小时，然后加入20%盐酸中和至中性，减压蒸去有机溶剂，剩余物乙酸乙酯150g萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液蒸馏，剩余物加入丙酮80g，再加入催化量对苯甲磺酸0.8g，加热回流反应5小时，反应结束后减压蒸去溶剂，剩余物异丙醇100g重结晶得化合物3，45.2g，收率88.5%。
3）将化合物3（40.8g，0.2mol）溶于100g四氢呋喃和水1:1的混合溶剂中，通入O3氧化，至TLC检测化合物3氧化完毕，加入锌粉52.3g，搅拌反应3小时，过滤，滤液蒸干，异丙醇85g重结晶得化合物4，39.2g，收率95.0%。
4）将化合物4（30.9g，0.15mol）溶于氯仿100g中，冷却至-10~0℃，滴加Br2（28.8g，0.18mol）,滴加完毕0℃继续反应6小时，加入20%硫代硫酸钠溶液至反应液由橙红色至无色，分层，有机层水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层蒸去溶剂得化合物5。
5）上述化合物5加入四氢呋喃和水（4:1，V/V）混合溶剂100ml中溶解，再加入醋酸钠12.5g（0.15mol）和50%氢氧化钠溶液12 g，加热升温至60-65℃反应2小时，TLC检测反应完毕后，降温至室温，滴加稀盐酸中和反应液至中性，减压蒸去溶剂四氢呋喃，剩余物加入乙酸乙酯萃取，萃取三次，每次50ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，剩余物异丙醇75g重结晶得化合物6，28.6g，收率85.8%。
6）化合物6（22.2g,0.1mol）溶于无水四氢呋喃50ml中，加入叔丁胺（8.8g，0.12mol），加热升温至55-60℃，搅拌1小时后，加入腈基硼氢化钠（12.5g，0.2mol），继续反应2.5小时，TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，剩余物加入冰水40ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯萃取三次，每次40ml，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮60-70g重结晶得化合物7，23.1g，收率82.8%。
7）将化合物7（20g，0.07mol）溶于100g异丙醇，滴加85%硫酸6.5g，室温搅拌，0.5小时后不断有固体析出，1小时滴加完毕后，室温继续搅拌3小时，过滤，滤饼少量异丙醇洗涤，抽干，再60-65℃干燥3小时，得硫酸沙丁胺醇18.8g，收率93.1%。
实施例2：
本发明的硫酸沙丁胺醇的制备方法其工艺路线如图1所示，它包括以下步骤：
1）将2-丙烯氧基苯甲醛（化合物1）48.6g(0.3mol)和溶剂二甲苯150g加入到反应瓶中，，通入氮气，升温至140-150℃反应3小时，TLC检测反应完毕，减压蒸馏至干，剩余物加入35g无水乙醇重结晶，得化合物2，43.2g，收率88.9%。
2）将化合物2（40.5g，0.25mol）溶于无水四氢呋喃80g中，加入硼氢化钾（16.2g，0.3mol），室温搅拌至TLC显示反应完毕，向反应液中加入冰水40g搅拌1小时，然后加入20%盐酸中和至中性，减压蒸去有机溶剂，剩余物乙酸乙酯150g萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液蒸馏，剩余物加入丙酮80g，再加入催化量对苯甲磺酸1.6g，加热回流反应5小时，反应结束后减压蒸去溶剂，剩余物异丙醇100g重结晶得化合物3，45.4g，收率88.9%。
3）将化合物3（40.8g，0.2mol）溶于100g四氢呋喃和水1:1的混合溶剂中，通入O3氧化，至TLC检测化合物3氧化完毕，加入锌粉52.3g，搅拌反应3小时，过滤，滤液蒸干，异丙醇85g重结晶得化合物4，39.3g，收率95.2%。
4）将化合物4（30.9g，0.15mol）溶于氯仿100g中，冷却至-10~0℃，滴加Br2（26.4g，0.165mol），滴加完毕0℃继续反应6小时，加入20%硫代硫酸钠溶液至反应液由橙红色至无色，分层，有机层水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层蒸去溶剂得化合物5。
5）上述化合物5加入四氢呋喃和水（4:1，V/V）混合溶剂100ml中溶解，再加入醋酸钠12.5g（0.15mol）和50%氢氧化钠溶液12 g，加热升温至60-65℃反应2小时，TLC检测反应完毕后，降温至室温，滴加稀盐酸中和反应液至中性，减压蒸去溶剂四氢呋喃，剩余物加入乙酸乙酯萃取，萃取三次，每次50ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，剩余物异丙醇75g重结晶得化合物6，28.,3g，收率85.2%。
6）化合物6（22.2g,0.1mol）溶于无水四氢呋喃50ml中，加入叔丁胺（8.8g，0.12mol），加热升温至55-60℃，搅拌1小时后，加入腈基硼氢化钠（12.5g，0.2mol），继续反应2.5小时，TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，剩余物加入冰水40ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯萃取三次，每次40ml，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮60-70g重结晶得化合物7，23.3g，收率83.5%。
7）将化合物7（20g，0.07mol）溶于60g无水乙醇中，滴加85%硫酸6.5g，室温搅拌，0.5小时后不断有固体析出，1小时滴加完毕后，室温继续搅拌3小时，过滤，滤饼少量无水乙醇洗涤，抽干，再60-65℃干燥3小时，得硫酸沙丁胺醇17.9g，收率88.6%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于:所述方法的具体步骤如下：
1）将2-丙烯氧基苯甲醛（化合物1）加入反应瓶中，再加入溶剂，在氮气保护下，加热至100-150℃，搅拌反应3小时；反应结束后，减压蒸馏，用无水乙醇重结晶得化合物2；
2）将步骤1）所得化合物2溶于无水四氢呋喃中，加入还原剂，室温搅拌至TLC显示反应完毕，向反应液中加入冰水搅拌1小时，然后加入20%盐酸中和至中性，减压蒸去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液蒸馏，剩余物加入丙酮，再加入催化量对苯甲磺酸，加热回流反应5小时，反应结束后减压蒸去溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得化合物3；
3）将化合物3溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，通入O3氧化，至TLC检测化合物3氧化完毕，加入锌粉，搅拌反应3小时，过滤，滤液蒸干，然后用异丙醇重结晶得化合物4；
4）将化合物4溶于溶剂中，冷却至-10~10℃，滴加Br2,滴加完毕后在0℃下继续反应6小时，加入20%硫代硫酸钠溶液至反应液由橙红色至无色，分层，有机层水洗一次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层蒸去溶剂得化合物5；
5）向步骤4）所得化合物5中加入四氢呋喃和水的混合溶剂，再加入固体醋酸钠和50%的氢氧化钠溶液，加热至60℃，反应2小时，反应完毕后滴加稀盐酸中和至中性，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得化合物6；
6）将化合物6溶于无水四氢呋喃中，加入叔丁胺，升温至60℃，搅拌反应1小时，再加入腈基硼氢化钠，继续反应2.5小时，反应液减压蒸去溶剂，剩余物中加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物丙酮重结晶得化合物7；
7）将化合物7溶于异丙醇中，滴加85%的硫酸溶液，室温搅拌，滴加完毕后继续搅拌反应2小时，反应液降温至0℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，干燥，得硫酸沙丁胺醇。
2.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤1）中的溶剂为甲苯或二甲苯，优选二甲苯；步骤1）中的反应温度为100-150℃，优选140-150℃。
3.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤2）中的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠或四氢铝锂；步骤2）中的化合物2与还原剂的摩尔比为1:1~1.2；步骤2）中的催化量对甲苯磺酸的量为化合物2量的2%~5%。
4.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤3）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：1:1~2；步骤3）中的化合物3和锌粉的投料摩尔比为：1:3~5，优选1:4。
5.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤4）中的溶剂为二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，优选氯仿；步骤4）中化合物4与溴单质的投料摩尔比为1:1.1~1.4，优选1:1.2。
6.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤4）中反应温度为-10~10℃，优选-10~0℃。
7.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤5）中的混合溶剂四氢呋喃和水的比例为：4:1。
8.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤5）中化合物4、醋酸钠和氢氧化钠的投料摩尔比：1:1:1。
9.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤6）中化合物6、叔丁胺和腈基硼氢化钠的投料摩尔比：1:1.2:2。
10.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：步骤7）中化合物7与硫酸的投料摩尔比：1:0.8。
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