CN102796013A - 一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物。与现有技术相比，本发明合成的氘标记沙丁胺醇及其衍生物，产品同位素丰度达99％，化学纯度达99％，可用于食品安全领域违禁兽药的检测和沙丁胺醇药理的研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定同位素氘标记沙丁胺醇及其衍生物的合成方法，尤其是涉及一种采用一种还原胺化的方法，促进羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物反应，合成氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。
背景技术
沙丁胺醇，白色或近白色结晶性粉末，熔点157-158℃，易溶于乙醇，溶于水，略溶于乙醚，无臭，味苦。是一种人工合成的β肾上腺受体激动剂，具有促进动物生长、提高瘦肉率的作用，但大量或长期超量使用易在动物可食组织中残留蓄积，引发一系列的中毒事件，因此欧盟等已立法禁止在畜禽生产上使用该类药物，我国在2002年也将沙丁胺醇列入《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》。但受经济利益驱使，违法添加沙丁胺醇的事件屡有发生。为防止沙丁胺醇进入食物链，政府监控部门需要一种准确度、稳定性、灵敏度高的检测技术进行检测。
作为目前检测灵敏度最高的技术，质谱在各类残留检测中应用逐渐普及，成为分析和确证实验室必备的检测仪器。由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品、饲料中的β肾上腺受体激动剂残留均要求用质谱法来进行检测，并使用稳定同位素标记化合物为内标，减少前处理和基质效应带来的差异，提高检测的准确度和稳定性。如农业部1025号公告-18-2008国家标准和欧盟的2002/657/EC指令，对相关判定标准进行了详细的规定，就是使用稳定同位素氘标记沙丁胺醇等作为内标，进行相关检测。因此，氘标记沙丁胺醇，可以满足β肾上腺受体激动剂残留检测的需要。国内使用的氘标记沙丁胺醇，都是外国大公司所垄断。进行氘标记沙丁胺醇的合成开发，将为更准确的定量检测β肾上腺受体激动剂提供内标试剂，有效地为我国食品安全领域检测服务。氘标记沙丁胺醇及其衍生物，还可以用于进行药理研究，在医学上有不可替代的应用。
目前，没有发现氘标记沙丁胺醇的合成研究文献，天然丰度的沙丁胺醇，通常由5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛与叔丁胺反应得到(Esther Babad，Nicholas ICarruthers，Robert S Jaret等，A Short Synthesis of Albuterol，Synthesis，1988，12：966-968)，或以5-(2，2-二羟基-乙酰基)-2-羟基-苯甲酸甲酯与叔丁胺反应得到(Chou-Hong Tann，T.K.Thiruvengadam，John Chiu等，Process for preparingalbuterol，acetal，hemi-acetal，and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof，US5283359A，1994硼烷-硫醚还原)。第一种方法，叔丁胺过量较多，不适合叔丁胺是氘标记的情况(氘代叔丁胺的价格昂贵)；第二种方法，使用硼烷-硫醚还原，硼烷-硫醚剧毒，而且遇空气自燃，使用上不安全，而且该方法的胺化和还原是分步进行，产率不够高。
本专利采用还原胺化的方法，使用合适的还原试剂和方法，代替剧毒的硼烷-硫醚试剂；氘代叔丁胺不需要过量，可有效降低合成的成本。在这个还原胺化的过程中，反应的产生的烯胺被还原，可以促进胺化的进行，在控制副反应的前提下，产率通常比分步进行的有较大的提高。以羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dp(0≤p≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dn(0≤n≤9)及其衍生物为原料，一锅煮合成氘标记沙丁胺醇-Dm及其沙丁胺醇衍生物-Dm(m＝n+p，1≤m≤12)。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氘标记沙丁胺醇的合成方法，氘标记沙丁胺醇应用于食品中β肾上腺受体激动剂残留检测，以及用于药理学研究等。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，该方法采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物，合成得到的氘标记沙丁胺醇及衍生物为氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。
所述的氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物的分子式结构如下：
1.a＝2H，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
2.a＝2D，b＝H，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
3.a＝2D，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
4.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
5.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
6.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
7.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
8.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
9.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
10.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
11.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
12.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
13.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
14.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
15.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
R为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky，R’为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”’为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky。
所述的羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物的摩尔比为0.05～100∶1，优选0.2～10∶1，反应如下所示：
所述的还原剂为腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸二乙酯)-硫脲、苯并噻唑啉或苯硅烷-二丁基二氯化锡中的一种或多种，还原剂与底物的比摩尔为0.1～100∶1，优选0.5～10∶1。
所述的极性或非极性溶剂为醚、醇、卤代烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、离子液体，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF或DMSO。
所述的催化加氢还原为在反应体系中加入催化剂，使用惰性气体氮气、氩气、氦气或氖气置换其中的空气后，通入氢气，进行催化还原。
所述的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、有机金属铑、有机金属铱或有机金属钌，催化剂与底物的质量比为0.001～50∶1，优选0.01～10∶1。
还原胺化反应的反应温度为-100℃～200℃，优选0℃～100℃。
羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物由邻羟基苯甲酸(水杨酸)及其衍生物为原料合成，如羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-羟甲基-D2由水杨酸和溴乙酰氯等为原料，经过傅克反应和还原等过程得到。叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物由丙酮和卤甲烷为原料合成，如叔丁胺-D9由丙酮-D6和碘甲烷-D3为原料，采用格利雅反应合成。
与现有技术相比，本发明采用方法过程简单，稳定同位素原子利用率高，产品易分离提纯，产品的氘同位素丰度达到99atom％D，化学纯度达到99％，具有良好经济性和使用价值。
具体实施方式
下面提供的实施例是为了进一步说明本发明，只是表示一种代表例，申请专利范围应该不受实施例所表示的范围限制。
实施例1
沙丁胺醇-羟甲基-D2(结构如表1所示)的合成包括以下步骤，在100mL三口烧瓶中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-羟甲基-D25.0g，叔丁胺3.0g，四氢呋喃60mL，三乙酰氧基硼氢化钠12g，25℃反应10小时，分离、提纯得到产品5.6g，收率85.5％，高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度99atom％D。
实施例2
沙丁胺醇-甲基-D3的合成，在200mL不锈钢反应釜中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛5.0g，叔丁胺-D32.0g，甲醇80mL，骨架镍2.0g，氮气置换，氢气置换，在20℃和氢气压力为2kg下反应12小时，分离、提纯得到产品5.5g，收率86.4％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度为99atom％D。
实施例3
沙丁胺醇-D5的合成，在200mL不锈钢反应釜中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-羟甲基-D25.0g，叔丁胺-D32.0g，1，2-二氯乙烷80mL，2％钯碳催化剂0.5g，氮气置换，氢气置换，在20℃和氢气压力为1kg下反应10小时，分离、提纯得到产品5.7g，收率88.8％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度99atom％D。
实施例4
沙丁胺醇-D6的合成，在150mL三口烧瓶中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛4.7g，叔丁胺-D62.0g，DMF 80mL，N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物5g，在25℃下反应12小时，分离、提纯得到产品5.3g，产率85.5％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度99atom％D。
实施例5
沙丁胺醇-D8的合成，在150mL三口烧瓶中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D25.0g，叔丁胺-D62.2g，乙醇80mL，腈基硼氢化钠2g，在25℃下反应12小时，分离、提纯得到产品5.9g，收率87.9％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度为99atom％D。
实施例6
沙丁胺醇-D10的合成，在100mL三口烧瓶中，加入对2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙醛-D14.5g，叔丁胺-D92.0g，四氢呋喃60mL，丙二酰氧基硼氢化钠3g，在25℃下反应12小时，分离、提纯得到产品5.3g，收率87.3％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度为99atom％D。
实施例7
沙丁胺醇-D12的合成，在250mL反应瓶中，加入羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-环-D36.8g，叔丁胺D93.0g，100mL四氢呋喃，加入氯化锌6g，硼氢化钠2g，在10℃下反应10小时，分离、提纯得到产品7.6g，收率82.8％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度为99atom％D。
实施例8
O-三乙酰基沙丁胺醇-D12的合成，在150mL三口烧瓶中，加入乙酰羟基-(4-乙酰羟基-3-乙酰羟甲基-苯基)-乙醛-D38.0g，叔丁胺-D92.1g，100mL四氢呋喃，二丁基二氯化锡1g，苯基硅烷(PhSiH3)3.1g，在20℃反应12小时，分离、提纯得到产品8.1g，收率81.0％，HPLC检测，纯度为99％，质谱检测，氘同位素丰度为99atom％D。
表1.实施例中氘标记沙丁胺醇的结构
实施例9
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在甲醇溶剂中加入底物及还原剂，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D3与叔丁胺按摩尔比为0.05∶1的混合物，加入的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂与底物的比摩尔为0.1∶1，还原胺化反应的反应温度为-100℃。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D3的分子式结构如下：
a＝2D，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；R＝R’＝R”＝R”’＝H。
实施例10
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在四氢呋喃溶剂中加入底物及还原剂，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D3的衍生物与叔丁胺-D3的衍生物按摩尔比为0.2∶1的混合物，加入的还原剂为硼氢化锆-哌嗪化合物，还原剂与底物的比摩尔为0.5∶1，还原胺化反应的反应温度为0℃。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D6的分子式结构如下：
a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；R为Bz；R’为Ac；R”为C3H7；R”’为Bn。
实施例11
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在二氧六环溶剂中加入底物及还原剂，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D2的衍生物与叔丁胺-D6的衍生物按摩尔比为10∶1的混合物，加入的还原剂为硼烷-吡啶络合物，还原剂与底物的比摩尔为10∶1，还原胺化反应的反应温度为100℃。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D8的分子式结构如下：
a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；R为Cbz；R’为C4H9；R”为Bn；R”’为Ac。
实施例12
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在1，2-二氯乙烷溶剂中加入底物及还原剂，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D3的衍生物与叔丁胺-D6的衍生物按摩尔比为100∶1的混合物，加入的还原剂为硼烷-吡啶络合物，还原剂与底物的比摩尔为100∶1，还原胺化反应的反应温度为200℃。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D9的分子式结构如下：
a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；R为Bn；R’为Cbz；R”为Bz；R”’为C2H5CO。
实施例13
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在二氧六环溶剂中加入底物并采用催化加氢的方法，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D2的衍生物与叔丁胺-D6的衍生物按摩尔比为10∶1的混合物，采用催化加氢还原的方法，向反应体系中加入催化剂钴/硅藻土，催化剂与底物的质量比为0.001∶1，进行氮气置换后通入氢气，在温度为20℃进行催化反应。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D8的分子式结构如下：
a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；R为Cbz；R’为Ac；R”为C2H5；R”’为Cbz。
实施例14
一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在二氯甲烷溶剂中加入底物并采用催化加氢的方法，通过还原胺化反应得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-D3的衍生物与叔丁胺-D6的衍生物按摩尔比为20∶1的混合物，采用催化加氢还原的方法，加入催化剂骨架镍，催化剂与底物的质量比为50∶1，进行氮气置换后通入氢气，在20℃进行催化反应。
合成得到的氘标记沙丁胺醇-D9的分子式结构如下：
a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；R为Bz；R’为C2H5CO；R”为C5H11；R”’为Bn。
Claims (8)
1.一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，该方法采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；
其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物，合成得到的氘标记沙丁胺醇及衍生物为氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。
2.根据权利要求1所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物的分子式结构如下：
1.a＝2H，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
2.a＝2D，b＝H，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
3.a＝2D，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；
4.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
5.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
6.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
7.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；
8.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
9.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
10.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
11.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；
12.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
13.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
14.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
15.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；
R为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky，R’为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”’为H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky。
3.根据权利要求1所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0≤n≤3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物的摩尔比为0.05～100∶1，优选0.2～10∶1。
4.根据权利要求1所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的还原剂为腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸二乙酯)-硫脲、苯并噻唑啉或苯硅烷-二丁基二氯化锡中的一种或多种，还原剂与底物的比摩尔为0.1～100∶1，优选0.5～10∶1。
5.根据权利要求1所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的极性或非极性溶剂为醚、醇、卤代烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、离子液体，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF或DMSO。
6.根据权利要求1所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化加氢还原为在反应体系中加入催化剂，使用氮气、氩气、氦气或氖气置换其中的空气后，通入氢气，进行催化还原。
7.根据权利要求6所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、有机金属铑、有机金属铱或有机金属钌，催化剂与底物的质量比为0.001～50∶1，优选0.01～10∶1。
8.根据权利要求1～7任一项所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，还原胺化反应的反应温度为-100℃～200℃，优选0℃～100℃。
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