CN104292061A - 一种氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法 - Google Patents

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CN104292061A CN201410520336.0A CN201410520336A CN104292061A CN 104292061 A CN104292061 A CN 104292061A CN 201410520336 A CN201410520336 A CN 201410520336A CN 104292061 A CN104292061 A CN 104292061A
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李�杰
于瑞祥
许卓妮
陈鹰
王虎
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Abstract

本发明公开了一种高效、高氘代率合成氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的方法，通过付-克酰基化、亲核取代、还原三步反应即可制备得到氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂纯品。本发明合成方法简单高效，合成产物化学纯度大于99％，标记点同位素丰度大于99％，可用于食品安全领域“瘦肉精”等禁用兽药残留检测及其代谢机理研究。

Description

一种氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，涉及一种氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂合成方法。
背景技术
β受体激动剂包括非选择性的β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺，选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇等。具有苯乙醇胺类结构的β2受体激动剂其通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。另外，将其添加于饲料中，可以增加动物的瘦肉量、减少饲料使用、使肉品提早上市、降低成本，因此这类化合物俗称“瘦肉精”。因为“瘦肉精”会在猪体组织中形成残留，尤其是在猪的肝脏等内脏器官残留较高，食用后直接危害人体健康，出现肌肉振颤、心慌、战栗、头疼、恶心、呕吐等症状，特别是对高血压、心脏病、甲亢和前列腺肥大等疾病患者危害更大，严重的可导致死亡。世界上有160多个国家禁止“瘦肉精”在食品、饲料中使用。我国农业部1997年发文禁止瘦肉精在饲料和畜牧生产中使用。
由于“瘦肉精”等兽药残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性，其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析而质谱能够同时提供定性和定量信息。因此,发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求用质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标,从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如农业部1025号公告和欧盟的2002/657/EC指令中即使用氘标记克伦特罗、氘标记沙丁胺醇等作为内标进行相关检测。因此，合成氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。
目前，氘标记苯乙醇胺类化合物的合成未见报道，天然丰度苯乙醇胺类化合物的合成可以通过芳基化合物酰化、卤化、亲核取代、还原等多步反应得到(Gonzalez-Antuna et al.Tetrahedron,2011)，该方法不仅合成路线较长、步骤繁琐，而且难以使用通用的路线得到多种不同的苯乙醇胺类化合物。针对现有合成路线的不足，本发明提供了一种通用、高效、高氘代率合成氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的方法。
发明内容
本发明提供了一种高效、高氘代率合成氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的方法。
氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂具有如下化学式：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羟基、C1～C3羟烷基、三氟甲基、C1-6烷基或全氘取代C1-6烷基；R6、R7、R8分别选自氢、氘、C1-6烷基或全氘取代C1-6烷基。并且R1～R8中至少有一个取代基为氘或全氘取代C1-6烷基，更优选的，R6～R8中至少有一个取代基为氘或全氘取代C1-6烷基。
所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化下，使用有机溶剂或不用溶剂，用通式(I)的苯或取代苯与溴乙酰氯发生付-克酰基化反应，生成通式(II)的ω-溴-苯乙酮类中间体，通式(I)化合物与溴乙酰氯和路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～10):(1～10)，优选为1:(1～5):(2～8)；反应温度为-20℃～200℃，优选为0℃～溶剂回流温度，反应时间为0.5～24小时。
所用的路易斯酸选自：无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水氯化亚铜、三氟化硼、三氟甲磺酸、浓硫酸、浓盐酸、无水乙酸中的至少一种。
通式(I)的苯或取代苯为氘标记或无标记；通式(II)的ω-溴-苯乙酮类中间体为氘标记或无标记。
(2)使用有机溶剂或不使用溶剂，通式(II)所示的ω-溴-苯乙酮类中间体与通式(IV)所示的氘标记或无标记的胺反应，生成如通式(III)所示的氘标记苯乙酮胺类中间体；ω-溴-苯乙酮类中间体与通式(IV)所示胺的摩尔比为1:1～20，反应温度为50℃～250℃，优选为50℃～溶剂回流温度，反应时间为1～24小时。
通式(IV)所示的胺为氘标记或无标记的胺。
(3)使用水、有机溶剂或不使用溶剂，通式(III)所示的氘标记苯乙酮胺类中间体在碱存在下，与还原氢化试剂反应生成氘标记的苯乙醇胺类β受体激动剂，氘标记苯乙酮胺类与碱和还原氢化试剂的摩尔比为1:(0.5～10):(1～20)，优选为1:(0.5～5):(1～5)；反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时。
所用的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
所用的还原氢化试剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、用雷尼镍或钯碳催化剂的氢气中的至少一种。
通式(I)和式通(III)中的R1’、R2’、R3’、R4’和R5’分别与式(V)的R1、R2、R3、R4和R5相同或相对应，当R1、R2、R3、R4和R5中的一个为C1～C3羟烷基时，对应的R1’、R2’、R3’、R4’和R5’为相应的C1～C3醛基或羟烷基。
步骤(1)～(3)中，所用的有机溶剂选自：环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
步骤(1)反应结束后可用冰水淬灭反应，分液后水相用有机溶剂萃取，有机相合并后用水或饱和食盐水洗涤、干燥，去除溶剂，固体洗涤后得到ω-溴-苯乙酮类中间体。
步骤(2)中，优选的，还加入盐酸溶液，并且ω-溴-苯乙酮类中间体与HCl的摩尔比为1：1～6。
步骤(3)反应结束后淬灭反应，用有机溶剂萃取，有机相水洗、干燥后去除有机溶剂，得到氘标记的苯乙醇胺类β受体激动剂。
本发明合成方法简单高效且氘代率高，通过付-克酰基化、亲核取代、还原三步反应即可制备得到氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂纯品。合成产物化学纯度大于99％，标记点同位素丰度大于99％，可用于食品安全领域“瘦肉精”等禁用兽药残留检测及其代谢机理研究。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不限制发明的内容。
实施例1：六氘标记沙丁胺醇
(1)5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法
在100mL三口瓶中加入无水三氯化铝(33.3g,250mmol)和二氯甲烷35mL，回流下滴加溴乙酰氯(9.9g,63mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL，搅拌0.5h后缓慢滴加水杨醛(6.1g,50mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL。回流16h后倒入冰水中淬灭，分液。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后旋干溶剂，固体分别用二氯甲烷、乙醚洗涤后得到ω-溴-苯乙酮类中间体5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛(8.3g，70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.36(1H,s),8.05(1H,d,J＝7.2Hz),7.58(1H,s),7.25(1H,d,J＝7.2Hz),5.35(1H,br),4.75(2H,s)。
(2)从5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛合成六氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐
在100mL烧瓶中加入5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛(10.8g,44.4mmol)和异丙醇40mL，氮气下搅拌加入叔丁胺-d6(10.5g,133mmol)，回流2h。加入12mol/L盐酸11.1mL、异丙醇9mL，继续回流18h。冷却至室温，过滤。滤饼在异丙醇100mL中搅拌18h后过滤，得氘标记苯乙酮胺类中间体5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐(7.2g，58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.36(1H,s),8.05(1H,d,J＝7.2Hz),7.58(1H,s),7.25(1H,d,J＝7.2Hz),5.35(1H,br),3.65(2H,s),1.39(3H,s)。
(3)从六氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐合成六氘标记沙丁胺醇
在100mL烧瓶中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和甲醇10mL，冰水浴冷却下，搅拌加入硼氢化钠(130mg,3.3mmol)和氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐(445mg,1.6mmol)的甲醇溶液5mL。缓慢恢复至室温，反应6h后加入硼氢化钠(210mg,5.5mmol)，反应至原料消失。蒸去部分甲醇后加入25mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得六氘标记沙丁胺醇(363mg，95％，纯度99.1％(HPLC)，丰度99.3％(atom％,HRMS))。1H NMR(300MHz,CD3OH)δ7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.09(1H,dd,J＝6.8Hz,2.0Hz),6.78(1H,d,J＝6.8Hz),4.97(1H,m),4.65(2H,s),3.10(1H,m),3.00(1H,m),1.39(3H,s)。
其中，R1、R4和R5为H，R2为-CH2OH，R3为OH。R1’、R4’和R5’为H，R2’为-CHO，R3’为OH。
实施例2：九氘标记沙丁胺醇
(1)从5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛合成九氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐
在100mL烧瓶中加入5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛(10.8g,44.4mmol)和异丙醇40mL，氮气下搅拌加入叔丁胺-d9(10.5g,133mmol)，回流2h。加入12mol/L盐酸11.1mL、异丙醇9mL，继续回流18h。冷却至室温，过滤。滤饼在异丙醇100mL中搅拌18h后过滤，得九氘标记苯乙酮胺类中间体5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐(5.8g，47％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.36(1H,s),8.05(1H,d,J＝7.2Hz),7.58(1H,s),7.25(1H,d,J＝7.2Hz),5.35(1H,br),3.65(2H,s)。
(2)从九氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐合成九氘标记沙丁胺醇
在100mL烧瓶中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和甲醇10mL，冰水浴冷却下，搅拌加入硼氢化钠(130mg,3.3mmol)和氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐(448mg,1.6mmol)的甲醇溶液5mL。缓慢恢复至室温，反应6h后加入硼氢化钠(210mg,5.5mmol)，反应至原料消失。蒸去部分甲醇后加入25mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得九氘标记沙丁胺醇(381mg，96％，纯度99.3％(HPLC)，丰度99.2％(atom％,HRMS))。1H NMR(300MHz,CD3OH)δ7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.09(1H,dd,J＝6.8Hz,2.0Hz),6.78(1H,d,J＝6.8Hz),4.97(1H,m),4.65(2H,s),3.10(1H,m),3.00(1H,m)。
其中，R1、R4和R5为H，R2为-CH2OH，R3为OH。R1’、R4’和R5’为H，R2’为-CHO，R3’为OH。
实施例3：六氘标记克伦特罗
(1)5-(2-溴乙酰基)-2,5-二氯苯胺的合成方法
在100mL三口瓶中加入无水三氯化铝(33.3g,250mmol)和二氯甲烷35mL，回流下滴加溴乙酰氯(9.9g,63mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL，搅拌0.5h后缓慢滴加2,5-二氯苯胺(8.0g,50mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL。回流16h后倒入冰水中淬灭，分液。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后旋干溶剂，固体分别用二氯甲烷、乙醚洗涤后得到ω-溴-苯乙酮类中间体5-(2-溴乙酰基)-2,5-二氯苯胺(9.1g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(2H,s),6.30(2H,br),4.50(2H,s)。
(2)从5-(2-溴乙酰基)-2,5-二氯苯胺合成六氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2,5-二氯苯胺盐酸盐
在100mL烧瓶中加入5-(2-溴乙酰基)-2,5-二氯苯胺(12.6g,44.4mmol)和异丙醇40mL，氮气下搅拌加入叔丁胺-d6(10.5g,133mmol)，回流2h。加入12mol/L盐酸11.1mL、异丙醇9mL，继续回流18h。冷却至室温，过滤。滤饼在异丙醇100mL中搅拌18h后过滤，得氘标记苯乙酮胺类中间体5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2,5-二氯苯胺盐酸盐(10.4g，66％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(2H,s),3.81(2H,s),1.37(3H,s)。
(3)从六氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2,5-二氯苯胺盐酸盐合成六氘标记克伦特罗
在100mL烧瓶中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和甲醇10mL，冰水浴冷却下，搅拌加入硼氢化钠(130mg,3.3mmol)和氘标记5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2,5-二氯苯胺盐酸盐(566mg,1.6mmol)的甲醇溶液5mL。缓慢恢复至室温，反应6h后加入硼氢化钠(210mg,5.5mmol)，反应至原料消失。蒸去部分甲醇后加入25mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得氘标记克伦特罗(432mg，95％，纯度99.6％(HPLC)，丰度99.2％(atom％,HRMS))。1H NMR(300MHz,CD3OH)δ7.21(2H,s),4.53(1H,dd,J＝7.2Hz,3.2Hz),2.68(1H,dd,J＝9.2Hz,7.2Hz),2.62(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),1.37(3H,s)。
实施例4：六氘标记西马特罗
(1)4-(2-溴乙酰基)-2-氰基苯胺的合成方法
在100mL三口瓶中加入无水三氯化铝(33.3g,250mmol)和二氯甲烷35mL，回流下滴加溴乙酰氯(9.9g,63mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL，搅拌0.5h后缓慢滴加2-氰基苯胺(5.9g,50mmol)的二氯甲烷溶液7.5mL。回流16h后倒入冰水中淬灭，分液。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后旋干溶剂，固体分别用二氯甲烷、乙醚洗涤后得到ω-溴-苯乙酮类中间体4-(2-溴乙酰基)-2-氰基苯胺(6.1g，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(1H,s),7.97(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,d,J＝6.8Hz),6.27(2H,br),4.56(2H,s)。
(2)从4-(2-溴乙酰基)-2-氰基苯胺合成六氘标记4-(2-异丙胺基乙酰基)-2-氰基苯胺盐酸盐
在100mL烧瓶中加入4-(2-溴乙酰基)-2-氰基苯胺(10.6g,44.4mmol)和异丙醇40mL，氮气下搅拌加入异丙胺-d6(9.1g,140mmol)，回流2h。加入12mol/L盐酸11.1mL、异丙醇9mL，继续回流18h。冷却至室温，过滤。滤饼在异丙醇100mL中搅拌18h后过滤，得氘标记苯乙酮胺类中间体5-(2-叔丁胺基乙酰基)-2-羟基苯甲醛盐酸盐(9.3g，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(1H,s),7.97(1H,d,J＝7.6Hz),6.90(1H,d,J＝7.6Hz),3.81(2H,s),2.61(1H,s)。
(3)从4-(2-异丙胺基乙酰基)-2-氰基苯胺盐酸盐合成六氘标记西马特罗
在100mL烧瓶中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和甲醇10mL，冰水浴冷却下，搅拌加入硼氢化钠(130mg,3.3mmol)和氘标记4-(2-异丙胺基乙酰基)-2-氰基苯胺盐酸盐(474mg,1.6mmol)的甲醇溶液5mL。缓慢恢复至室温，反应6h后加入硼氢化钠(210mg,5.5mmol)，反应至原料消失。蒸去部分甲醇后加入25mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得氘标记西马特罗(314mg，87％，纯度99.5％(HPLC)，丰度99.1％(atom％,HRMS))。1H NMR(300MHz,CD3OH)δ7.83(1H,s),7.39(1H,d,J＝7.6Hz),6.74(1H,d,J＝7.6Hz),4.87(1H,d,J＝6.8Hz),3.15(1H,m),2.90(1H,m),2.60(1H,s)。
实施例5：
参考实施例1-4的合成方法分别合成了如下所示的氘标记克伦特罗、氘标记溴布特罗、氘标记西布特罗、氘标记西马特罗、氘标记班布他林、氘标记奥西那林、氘标记氯丙特罗、氘标记马布特罗，HPLC纯度大于99％，且同位素丰度大于99％。
(1)氘标记克伦特罗：方法同实施例3，区别在于，步骤(2)中选用九氘标记的叔丁胺(叔丁胺-d9)。
(2)氘标记溴布特罗：方法同实施例3，区别在于，步骤(1)中用2,5-二溴苯胺代替2,5-二氯苯胺。
(3)氘标记西布特罗：方法同实施例4，区别在于，步骤(2)中用六氘标记的叔丁胺(叔丁胺-d6)代替异丙胺-d6。
(4)氘标记西马特罗：方法同实施例4，区别在于步骤(2)中选用七氘标记的异丙胺(异丙胺-d7)代替异丙胺-d6。
(5)氘标记特布他林：方法同实施例3，区别在于步骤(1)中用2,5-二羟基苯胺代替2,5-二氯苯胺。
(6)氘标记奥西那林：方法同实施例1，区别在于步骤(2)中，用异丙胺-d6代替叔丁胺-d6。
(7)氘标记氯丙特罗：方法同实施例4，区别在于步骤(1)中，用氯苯代替2-氰基苯胺。
(8)氘标记马布特罗：方法同实施例3，区别在于步骤(1)中，用2-氯-5-三氟甲基苯胺代替2,5-二氯苯胺。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的原理下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂如通式(V)所示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羟基、、C1～C3羟烷基、三氟甲基、C1-6烷基或全氘取代C1-6烷基；R6、R7、R8分别独立选自氢、氘、C1-6烷基、全氘取代C1-6烷基；并且R1～R8中至少有一个取代基为氘或全氘取代C1-6烷基；
其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化下，使用有机溶剂或不用溶剂，用通式(I)的苯或取代苯与溴乙酰氯发生付-克酰基化反应，生成通式(II)的ω-溴-苯乙酮类中间体，通式(I)化合物与溴乙酰氯和路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～10):(1～10)，反应温度为-20℃～200℃，反应时间为0.5～24小时；
(2)通式(II)所示的ω-溴-苯乙酮类中间体在有机溶剂中或无溶剂，与通式(IV)所示的胺反应生成如通式(III)所示的氘标记苯乙酮胺类中间体；ω-溴-苯乙酮类中间体与通式(IV)胺的摩尔比为1:1～20，；反应温度为50℃～250℃，反应时间为1～24小时；
(3)通式(III)所示的氘标记苯乙酮胺类中间体在碱存在下，用水或有机溶剂作为溶剂或不使用溶剂，与还原氢化试剂反应生成氘标记的苯乙醇胺类β受体激动剂，氘标记苯乙酮胺类与碱和还原氢化试剂的摩尔比为1:(0.5～10):(1～20)；反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时；
通式(I)和通式(III)中的R1’、R2’、R3’、R4’和R5’分别与通式(V)的R1、R2、R3、R4和R5相同或相对应，当R1、R2、R3、R4和R5中的一个为C1～C6羟烷基时，对应的R1’、R2’、R3’、R4’和R5’为相应的C1～C6醛基或羟烷基。
2.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(1)所用的路易斯酸选自：无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水氯化亚铜、三氟化硼、三氟甲磺酸、浓硫酸、浓盐酸、无水乙酸中的至少一种。
3.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，还加入盐酸溶液，并且ω-溴-苯乙酮类中间体与HCl的摩尔比为1：1～6。
4.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(3)所用的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠的至少一种。
5.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，所用的还原氢化试剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、用雷尼镍或钯碳催化剂的氢气中的至少一种。
6.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(1)～(3)所用的有机溶剂选自：环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
7.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，通式(I)化合物与溴乙酰氯和路易斯酸的摩尔比为1:(1～5):(2～8)；反应温度为0℃～溶剂回流温度。
8.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，氘标记苯乙酮胺类与碱和还原氢化试剂的摩尔比为1:(0.5～5):(1～5)。
9.如权利要求1所述氘标记苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，其特征在于，R6～R8中至少有一个取代基为氘或全氘取代C1-6烷基。
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