CN108863819A - 一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法,其以水杨酸甲酯为原料，依次经过傅克酰基化、氧化、在纯水中“一锅法”完成缩合和硼酸盐还原、“一锅法”完成酯基还原和沙丁胺醇粗品的丙酮叉保护，脱保护提纯后得到游离的消旋沙丁胺醇。本发明劳动效率高、反应试剂成本低、收率高。

Description

一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法
技术领域
本发明涉及沙丁胺醇的制备方法，具体涉及一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
沙丁胺醇是一种用于治疗哮喘的药物，目前已经有多条沙丁胺醇的合成路线及工艺。其中以水杨酸甲酯为原料的路线具有原料简单、稳定、廉价；路线不使用特殊设备、危险试剂、每一步中间体均为固体，有利于提纯等特点。
但是，目前的沙丁胺醇的制备方法中存在着劳动效率低、反应试剂昂贵、收率不高等缺陷。
发明内容
有鉴于此，为解决上述技术问题，本发明的目的在于提出一种劳动效率高、反应试剂成本低、收率高的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法。
所采用的技术方案为：
一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：
S1.以水杨酸甲酯为原料，与Ac2O傅克酰基化，得到第一中间体；
S2.第一中间体用HBr和DMSO氧化，得到第二中间体；
S3.第三中间体在纯水中完成与叔丁胺缩合,得到第三中间体；
S4.第三中间体和硼酸盐还原，得到第四中间体；
S5.第四中间体完成酯基还原，采用NaBH4、H2SO4和DME作为还原体系，得到沙丁胺醇粗品；
S6.沙丁胺醇粗品采用硫酸、1,2-二甲氧基丙烷和丙酮的体系进行反应，使沙丁胺醇生成出丙酮叉保护，得到第五中间体；
S7.第五中间体加入盐酸脱保护，然后提纯得到游离的消旋沙丁胺醇。
进一步地，S1中，反应用Ac2O作为酰化试剂，用AlCl3作为催化剂，以CH2Cl2为溶剂，在-10-30℃下进行反应，得到第一中间体。
进一步地，S1中，第一中间体采用石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种溶剂重结晶或打浆纯化。
进一步地，S2中，第二中间体通过乙腈、THF和水的混合物打浆纯化，得到纯度＞99％的第二中间体。
进一步地，S3和S4采用“一锅法”进行反应,反应使用纯水作为溶剂，其中所述“一锅法”是指将涉及的多步反应在一个反应瓶中完成。
进一步地，在一个反应瓶中，S3使用1-10eq叔丁胺，S4硼酸盐采用KBH4、NaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2中的一种或几种。
进一步地，S5和S6采用“一锅法”进行反应。
进一步地，S6中，第五中间体采用水打浆，然后用丙酮和水的混合溶剂进行重结晶，得到纯度大于99.9％的第五中间体。
进一步地，S7中，提纯的反应体系用NaCl、KCl、Na2SO4、K2SO4中的一种或几种无机盐进行饱和，然后用叔丁醇、异丙醇、1,4-二氧六环中的一种或几种溶剂萃取，萃取液用乙醇溶解后过滤除去无机盐，旋干后加丙酮打浆，得到游离的消旋沙丁胺醇，纯度≥99.8％。
本发明的一种游离的消旋沙丁胺醇，其是通过上述方案所述的制备方法得到的，纯度≥99.8％。
在上述技术方案中，文献报道第一中间体需要过柱纯化，该纯化过程需要使用大量的石油醚和乙酸乙酯，劳动效率很低。本发明的发明人发现可以石油醚、正己烷等溶剂进行打浆得到纯度＞99.5％的第一中间体，从而避免了柱层析纯化。
文献报道第二中间体不经过提纯直接用于下一步反应。本发明的发明人发现可以通过乙腈、THF和水的混合溶剂进行打浆，将第二中间体纯化得到纯度＞99％的第二中间体。
水是安全无毒、廉价、对环境友好的溶剂，在化学反应中使用水作为溶剂，可以减少有机溶剂的使用，减少对环境的压力，同时降低成本。“一锅法”是指可以将涉及的多步反应在一个反应瓶中完成。“一锅法”在很大程度上减少化学试剂的使用、减少操作、提高收率。本发明的发明人经查阅文献后，对文献报道的路线中的S3(step 3)、S4(step 4)反应进行改进：用水作为溶剂，进行“一锅法”反应合成，两步反应的收率为89％，产品纯度97％，另外有2.6％的酯基水解产物，该水解产物在下一步反应条件下也可以生成目标产物，从而减少使用有机溶剂，使反应过程更加绿色，成本更低。
文献报道可以用LiAlH4、B2H6.Me2S还原第四中间体，但是这两种试剂都存在价格昂贵，操作危险的特点。本发明的发明人经多次实验后，发现可以用NaBH4、H2SO4和DME(乙二醇二甲醚)的还原体系代替上述试剂，降低了试剂成本，减少了操作危险。文献报道S6(step6)反应使用丙酮作为丙酮叉保护基的来源，硫酸、硫酸+硫酸铜、硫酸铜或BF3.Et2O作为催化剂，本发明的发明人经多次尝试后，发现文献报道的方法转化率最高仅70％，收率则在60％±2％，当体系中加入适量1,2-二甲氧基丙烷之后，反应的转化率可以提高至95％。进一步对S5(step5)和S6(step 6)反应进行改进，发现将两步反应用“一锅法”反应，第五中间体的收率可以提高至80％。文献报道第五中间体可以用丙酮和乙腈进行重结晶，发明人发现用这两种溶剂重结晶得到的产品纯度仅97-98％。如果先对第五中间体的粗品用水打浆，然后用丙酮和水的混合溶剂进行重结晶时，产品纯度提高至99.9％以上。
将第五中间体用稀盐酸进行脱保护合成沙丁胺醇时，反应完成并用NaOH调成碱性后，发明人发现并不能用乙酸乙酯EtOAc萃取的方式从水中分离得到沙丁胺醇。沙丁胺醇在乙醇中溶解，在水中略溶。发明人在反应体系中加入NaCl等无机盐至饱和后，可以用叔丁醇对反应体系进行萃取得到沙丁胺醇，萃取体系旋干后加乙醇搅拌，过滤除去无机盐，再将乙醇旋干，最后加丙酮搅拌析晶后即可得到纯度为99.8％以上的游离沙丁胺醇。
综上，本发明的有益效果在于，
本发明的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法及制备得到的消旋沙丁胺醇，具有劳动效率高、反应试剂成本低、收率高的优点。
附图说明
图1为本发明制备方法涉及的整体合成路线图；
图2为本发明制备方法涉及S1的合成路线图；
图3为本发明制备方法涉及S2的合成路线图；
图4为本发明制备方法涉及S3-S4的合成路线图；
图5为本发明制备方法涉及S5-S6的合成路线图；
图6为本发明制备方法涉及S7的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的制备方法进行进一步详细的描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明的一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，合成路线图可以参照图1所示，本发明所述的第一中间体为图1种的化合物3，第二中间体为化合物4，第三中间体为化合物5，第四中间体为化合物6，第五中间体为化合物7，水杨酸甲酯用化合物2表示，沙丁胺醇用化合物1表示。
该游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：
S1.第一中间体(化合物3)的制备：
参见图2所示，在干燥的，充满氮气的三口瓶中放置AlCl3(313g,3.2eq)和CH2Cl2(1.4L)。体系用低温槽冷却到内温为-5-10℃。机械搅拌下，滴加Ac2O(103g,1.37eq)。滴加时，体系温度明显升高，控制滴加速度，保持内温不高于3℃。加完之后继续搅拌30min，体系中只剩下少量AlCl3固体未溶解。滴加水杨酸甲酯(112g,1eq)，保持内温不高于0℃。滴加完毕之后，体系继续在0-5℃下搅拌20h。TLC(薄层色谱法)显示原料消失，只有一个新点生成。将反应体系倒到冰水中淬灭。水相用CH2Cl2(1.0L*2,500mL*1)萃取，合并有机相，旋干，得到白色固体。粗产品收率132％。粗产品用正己烷打浆，得到白色固体，收率83.3％。滤液旋干后再次用正己烷打浆，得到白色固体，收率9.4％。两批产品总收率93％。
S2.第二中间体(化合物4)的制备：
参见图3所示，往反应瓶中依次加入化合物3(74.8g，0.386mol)和DMSO(70mL,627g)，搅拌下使化合物3完全溶解。滴加HBr(aq.,96.4g,48％)，体系微微放热。加完之后，将体系加热到63-65℃，并在该温度下搅拌16h。HPLC(高效液相色谱法)显示原料转化率＞99％。将反应体系倒入到冰水中，析出半固半液物。体系在冰水条件下继续搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(136mL)打浆，用THF/CH3CN/水的混合溶剂(乙腈:水:THF＝5:1:2，共250mL)打浆得到白色固体。35℃真空干燥得到99％纯度的产品，产率69％。
S3-S4一锅法，第四中间体(化合物6)的制备：
参见图4所示，将化合物4(200g,0.884mol)悬浮在去离子水(884g)中，滴加叔丁胺(194g,3eq)。随着叔丁胺的滴加，体系中的固体逐渐溶解。当叔丁胺滴加完毕后，体系中只剩下比较少的固体。将反应体系加热到30℃，然后在此温度下搅拌3h，得到棕色的溶液。直接将此反应体系用于下一步反应。
在一个反应瓶中加入去离子水(440g)，冷却到0℃，然后加入KBH4(95.6g,2eq)，保持内温不高于-5℃。体系有轻微的放气现象。滴加上述反应液，控制内温不超过10℃。加完后升温到15℃搅拌2h。过滤，滤饼用水洗涤一次，70℃烘干得到产品，收率89％。
需要说明的是，文献报道step 3需要用非水溶剂进行反应，step 4需要在MeOH中进行。而我们发现step 3反应在水中转化率很好，进一步研究发现这两步反应可以“一锅法”在水中进行反应。两步反应的收率为89％，产品纯度97％，另外有2.6％的酯基水解产物，该水解产物在下一步反应条件下也可以生成目标产物。
S5-S6一锅法，第五中间体的制备：
参见图5所示，氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入第四中间体(142g,531.8mmol)和DME(1.33L)，冰水冷却。分批加入NaBH4(60.6g,1.60mol)。加完后继续在冰水冷却下搅拌20min。加热，控制内温在25-30℃，滴加浓硫酸(78.2g,797.8mmol)的DME(265mL)溶液。加完之后，继续在25-30℃油浴中搅拌2h，冰水冷却下滴加甲醇MeOH(500mL)淬灭。淬灭后回流，旋干，再加甲醇(700mL)回流，旋干，再加甲醇(700mL)回流，旋干。得到沙丁胺醇粗品。纯度95％。该粗品中含有大量硫酸钠，该粗品不再纯化，直接用于下一步反应。
将上一步的粗品悬浮在丙酮(2.1L)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(423.8mL)，冰水冷却。滴加浓硫酸(93.2g)，搅拌2h。将该反应体系滴加到饱和K2CO3溶液中淬灭。控制滴加速度，保持体系为碱性，必要时补加K2CO3溶液。淬灭完成后，将反应体系旋去大部分低沸点溶剂，然后用EtOAc萃取，有机层旋干得到固体，该固体用水打浆，打浆后的产品用丙酮和水的体系重结晶得到100％的产品。step 5和step 6两步反应的收率为80％。
S7.沙丁胺醇(化合物1)的制备：
参见图6所示，将第五中间体(30g)放在反应瓶中，加水，冰水冷却。滴加稀盐酸(1N)，使pH值为1.0。然后冰水冷却下搅拌过夜。加NaOH水溶液调节pH值到9-10，然后加NaCl固体饱和，用叔丁醇(300mL*3)萃取。合并叔丁醇相，旋干后加乙醇(500mL)，过滤除去固体，滤液旋干，加丙酮(300mL)搅拌析晶。过滤，真空干燥干得到游离的消旋沙丁胺醇，纯度99.8％，收率91％。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以水杨酸甲酯为原料，与Ac2O傅克酰基化，得到第一中间体；
S2.第一中间体用HBr和DMSO氧化，得到第二中间体；
S3.第三中间体在纯水中完成与叔丁胺缩合,得到第三中间体；
S4.第三中间体和硼酸盐还原，得到第四中间体；
S5.第四中间体完成酯基还原，采用NaBH4、H2SO4和DME作为还原体系，得到沙丁胺醇粗品；
S6.沙丁胺醇粗品采用硫酸、1,2-二甲氧基丙烷和丙酮的体系进行反应，使沙丁胺醇生成出丙酮叉保护，得到第五中间体；
S7.第五中间体加入盐酸脱保护，然后提纯得到游离的消旋沙丁胺醇。
2.根据权利要求1所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S1中，反应用Ac2O作为酰化试剂，用AlCl3作为催化剂，以CH2Cl2为溶剂，在-10-30℃下进行反应，得到第一中间体。
3.根据权利要求2所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S1中，第一中间体采用石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种溶剂重结晶或打浆纯化。
4.根据权利要求3所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S2中，第二中间体通过乙腈、THF和水的混合物打浆纯化，得到纯度＞99％的第二中间体。
5.根据权利要求4所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S3和S4采用“一锅法”进行反应,反应使用纯水作为溶剂，其中所述“一锅法”是指将涉及的多步反应在一个反应瓶中完成。
6.根据权利要求5所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，在一个反应瓶中，S3使用1-10eq叔丁胺，S4硼酸盐采用KBH4、NaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S5和S6采用“一锅法”进行反应。
8.根据权利要求7所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S6中，第五中间体采用水打浆，然后用丙酮和水的混合溶剂进行重结晶，得到纯度大于99.9％的第五中间体。
9.根据权利要求8所述的游离的消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，S7中，提纯的反应体系用NaCl、KCl、Na2SO4、K2SO4中的一种或几种无机盐进行饱和，然后用叔丁醇、异丙醇、1,4-二氧六环中的一种或几种溶剂萃取，萃取液用乙醇溶解后过滤除去无机盐，旋干后加丙酮打浆，得到游离的消旋沙丁胺醇，纯度≥99.8％。
10.一种游离的消旋沙丁胺醇，其特征在于，其是通过权利要求9所述的制备方法得到的，纯度≥99.8％。
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