CN109053679A - 戴斯马丁氧化剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种戴斯马丁氧化剂的制备方法。以2‑碘苯甲酸、过硫酸氢钾、冰醋酸和醋酸酐等为原料，经过两步反应得到目的产物戴斯马丁氧化剂。本发明工艺操作简便稳定，产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为82％以上，原料价廉易得，有利于工业化规模生产。

Description

戴斯马丁氧化剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种戴斯马丁氧化剂的制备方法。
背景技术
戴斯马丁氧化剂为白色晶体，熔点：130-133℃，戴斯马丁氧化剂(也称Dess-Martine高碘试剂，简称DMP)是一种常用的、温和的、选择性好的氧化试剂。经常用于伯醇氧化成醛、仲醇氧化成酮。其优点是反应条件温和、速度适中、用量少、后处理简单。其制备方法可以由价格便宜的邻碘苯甲酸用溴酸钾在适当浓度的硫酸溶液中氧化成环得到化合物，该化合物再经过醋酐的处理得戴斯马丁氧化剂。。
第一步中间体2-碘酰基苯甲酸(简称IBX)制备，通常以邻碘苯甲酸为原料，采用各种氧化剂氧化，反应方程式如下：
根据所使用的氧化剂不同，有以下几种方法：高锰酸钾、溴酸钾、氯气、过硫酸氢钾氧化。
以上四种方法中，高锰酸钾有可能造成重金属污染；溴酸钾是一种致癌物质并且反应过程中会放出溴蒸气，有环境污染风险；氯气有毒，氯气泄漏极易造成人身伤亡和区域性污染；过硫酸氢钾氧化纯度不高。因此，有必要优化合成工艺，提高产品纯度。
第二步戴斯马丁氧化剂的制备都是用IBX为原料，经过醋酐和醋酸处理得到，反应如下：
该步文献中采用乙酸和大过量醋酐反应，处理后收率偏低；或者直接在醋酐既做溶剂又做反应物中升温反应，从反应经济性角度，需要减少醋酐的用量。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、产物容易分离、收率高、纯度高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的戴斯马丁氧化剂的制备方法。
本发明提供一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，反应经过两步完成，从邻碘苯甲酸出发，经过氧化反应得到IBX，随后与醋酐反应得到。反应方程式如下：
一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，经过两步反应完成，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合，将该溶液不超过90％加入至50-70℃的过硫酸氢钾水溶液中保温反应，随后升温至90-105℃将剩余溶液加入继续反应，处理后得到IBX。
第二步：将IBX加入醋酸酐和有机溶剂中，在催化剂B(C6F5)3催化下，反应液加热40-65℃反应，处理后得到DMP。
进一步地，在上述技术方案第一步中，所述不超过90％优选加入溶液的80-90％。
进一步地，在上述技术方案第一步中，2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合后，将溶液先升温至50-60℃，再加入过硫酸钾水溶液中。
进一步地，在上述技术方案第一步中，加入操作可以选择一次性加入，也可以选择缓慢滴加，优选方式为缓慢滴加。
进一步地，在上述技术方案第一步中，2-碘苯甲酸和过硫酸氢钾的摩尔投料比例为1：1.2-1.8。
进一步地，在上述技术方案第一步中，高沸点溶剂选自二甲基亚砜、DMF、DMA或环丁砜。优选反应溶剂为环丁砜。
进一步地，在上述技术方案第一步中，保温反应结束后，冷却至-10℃至20℃，析晶过滤，即可得到合格产品。
进一步地，在上述技术方案第一步中，高沸点溶剂环丁砜可循环套用5-8次，收率降低不超过3％，得到产品纯度都能保持在99.0％以上。
进一步地，在上述技术方案第一步中，采用分段程序升温时，原料转化率高，收率达到90％以上,产品一次性纯度可达99.5％以上。
进一步地，在上述技术方案第二步中，IBX和醋酸酐的摩尔投料比例为1：3-3.6。
进一步地，在上述技术方案第二步中，IBX和B(C6F5)3的摩尔投料比例为1：0.01-0.03。
进一步地，在上述技术方案第二步中，有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和甲苯。
进一步地，在上述技术方案第二步中，产品一次性纯度可达99.0％以上。
发明有益效果：
与以往的合成方法相比，本发明提供了一种操作简便稳定、产物容易分离、工艺过程更加绿色环保，得到产品单杂少，纯度更高，适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。
实施例1
2-碘苯甲酸(50.0g,0.20mol)加入环丁砜(250mL)中，将该溶液加热到50℃。将上述溶液的90％缓慢滴加至50℃过硫酸氢钾(147.4g,0.24mol,1.2eq)的水溶液(300mL)中，保温反应3小时。随后将反应液加热至95℃并将剩余10％2-碘苯甲酸溶液缓慢滴加到反应液中，并继续反应3小时。反应完成后，冷却至5℃并在该温度下继续搅拌1.5小时。搅拌下加入1L水，过滤(滤液待循环套用)，滤饼依次用水和丙酮淋洗，室温干燥16小时得到2-碘酰基苯甲酸53.2g(收率95.04％)，白色固体，IBX纯度为99.7％(经核磁和HPLC确认)。经HNMR检测，确定该固体为IBX。H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.136(d,J＝7.6Hz,1H),8.026(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H),8.007(td,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.825(t,J＝7.6Hz,1H).
循环套用实验，采用上述加入水过滤后滤液，替换上述250mL环丁砜，反应结束后直接冷却后搅拌过滤(取消上述加入1L水操作)，其他条件保持不变，得到产品IBX，收率93.12％，纯度为99.5％(经核磁和HPLC确认)。
2-碘苯甲酸(50.0g,0.20mol)加入环丁砜(250mL)中，将该溶液加热到50℃。将上述溶液的90％一次加入至50℃过硫酸氢钾(147.4g,0.24mol,1.2equiv)的水溶液(300mL)中，保温反应3小时。随后将反应液加热至95℃并将剩余10％2-碘苯甲酸溶液一次到反应液中，并继续反应3小时。反应完成后，冷却至5℃并在该温度下继续搅拌1.5小时。搅拌下加入1L水，过滤，滤饼依次用水和丙酮淋洗，室温干燥16小时得白色固体51.7g(收率92.33％)，IBX纯度为99.8％(经核磁和HPLC确认)。
将2-碘酰基苯甲酸(45g，0.16mol)加入醋酸酐(49g，0.48mol)和二氧六环(90mL)中，随后加入B(C6F5)3(0.0016mol)随后加入，反应液加热到50℃搅拌10分钟，然后减压旋蒸掉溶剂，反应液加入甲基叔丁基醚(400mL)，抽滤，室温干燥得到白色固体(61.1g，收率：90％)。戴斯马丁氧化剂的纯度为99.1％(经核磁确认)。HNMR(400MHz，CDCl3):1.94(s,6H),2.32(s,3H),7.87-7.92(t,1H,J＝7.4),8.01-8.08(t,1H,J＝6.8),8.27-8.39(m,2H).
实施例2
2-碘苯甲酸(5kg,20mol)加入DMF(25L)中，将该溶液加热到60℃。将上述溶液的85％缓慢滴加到60℃过硫酸氢钾(22.1kg,36mol,1.8eq)的水溶液(40L)中，保温反应3小时。反应加热到95℃并将剩余15％的2-碘苯甲酸溶液缓慢滴加到反应液中，并继续反应2小时。反应完成后冷却到0℃并在该温度下继续搅拌1小时。搅拌下加入100L水，过滤后滤饼依次用水和丙酮淋洗后室温下干燥16小时得白色固体4.51kg(收率80.53％)，IBX纯度为99.8％(经核磁和HPLC确认)，核磁数据与标准谱图一致。
将IBX(4.5kg，16mol)加入醋酸酐(5.88kg，57.6mol)和二氧六环(50L)的混合溶剂中，B(C6F5)3(0.48mol)随后加入，反应液加热到45℃搅拌10分钟，检测反应完毕，然后减压蒸馏溶剂后，加入甲基叔丁基醚(55L)搅拌冷却，过滤得到白色固体(6.24kg，收率：92％)，戴斯马丁氧化剂纯度为99.3％(经核磁确认)。
实施例3
2-碘苯甲酸(50kg,200mol)加入二甲基亚砜(250L)中，将该溶液加热到55℃。将上述溶液的90％缓慢滴加到70℃的过硫酸氢钾(159.6kg,260mol,1.3equiv)的水溶液(300L)中。70℃反应3小时。反应加热至90℃，将剩余10％的2-碘苯甲酸溶液缓慢滴加到反应液中，并继续反应3小时。反应完成后冷却到0℃并在该温度下继续搅拌2小时。搅拌下加入1000L水，过滤后滤饼依次用水和丙酮淋洗后室温下干燥16小时得白色固体45.4kg(收率81.07％)，IBX纯度为99.8％(经核磁和HPLC确认)，核磁与标准谱图一致。
将2-碘酰基苯甲酸(45kg，160mol)加入醋酸酐(53.8kg，528mol)和1,2-二氯乙烷(650L)中，B(C6F5)3(3.2mol)随后加入，反应液加热至50℃，检测反应完毕，继续搅拌10分钟，然后继续升温常压蒸馏，加入甲基叔丁基醚或正庚烷(450L)搅拌下降至室温，抽滤得到白色固体(62.2kg，收率：92％)，戴斯马丁氧化剂纯度为99.0％(经核磁确认)。
对比实施例1(文献实例)
文献J.Org.Chem.1999,64,4537-4538中报道的的合成路线如下：
2-碘苯甲酸(50.0g,0.20mol)一批加入过硫酸氢钾(181.0g,0.29mol,1.3equiv)的水溶液中(650ml，0.45M)中。反应加热到70-73℃并反应3小时。反应完成后冷却到5℃并在该温度下继续搅拌1.5小时。过滤后滤饼依次用水和丙酮淋洗后室温下干燥16小时得产品44.8-45.7g(79-81％)。
IBX的纯度为95％(经核磁和元素分析确认)，杂质是2-亚碘酰基苯甲酸(4％)和2-碘苯甲酸(0.5％)。
对比实施例2(文献实例)
文献Organic Syntheses,Coll.Vol.77,p.141(2000).中报道的的合成路线如下：
将80g(0.48mol)KBrO3加入2M硫酸(750mL)中，用油浴将反应液加热到60℃。2-碘苯甲酸(80g，0.323mol)在四十分钟内分批加入反应液中。溶液变成橘红色，有溴蒸气放出，并且有白色固体生成。加完后保持在65℃反应2小时。反应混合物用冰浴冷却到2-3℃，过滤，滤饼依次用500mL去离子水、2*80mL乙醇和500mL冷的去离子水洗涤后得88.2g(收率：98％)湿的IBX。
2-碘酰基苯甲酸(88.2g)、冰醋酸(150ml)和醋酸酐(300ml)在氩气保护下，85℃下搅拌反应直到固体溶解得到无色至黄色溶液。反应液停止搅拌和加热，缓慢降温至室温，大量固体析出，氩气保护下减压减压抽滤，无水乙醚(80ml*3)淋洗得到戴斯马丁氧化剂(101g，收率74％)。
对比实施例3(文献实例)
文献Journal of Organic Chemistry,1993,vol.58,#10,p.2899中报道的的合成路线如下：
将2-碘酰基苯甲酸(100g)加入醋酸酐(400mL)中，对甲苯磺酸一水合物(0.5g)随后加入，反应液加热到80℃搅拌2小时，然后冰水浴冷却，反应液过滤并用乙醚(5*50mL)淋洗，得到白色固体(138g，收率：91％)。

Claims (10)

1.一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，经过两步反应完成，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合，将该溶液不超过90％加入至50-70℃的过硫酸氢钾水溶液中保温反应，随后升温至90-105℃将剩余溶液加入继续反应，处理后得到IBX；
第二步：将IBX加入醋酸酐和有机溶剂中，在催化剂B(C6F5)3催化下，反应液加热40-65℃反应，处理后得到DMP。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，所述不超过90％为加入溶液的80-90％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合后，将溶液先升温至50-60℃，再加入过硫酸钾水溶液中。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，加入操作采用一次性加入或缓慢滴加。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，2-碘苯甲酸和过硫酸氢钾的摩尔投料比例为1：1.2-1.8。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，高沸点溶剂选自二甲基亚砜、DMF、DMA或环丁砜，其中高沸点溶剂环丁砜可循环套用5-8次。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，保温反应结束后，冷却至-10℃至20℃，析晶过滤，即可得到合格产品。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步中，IBX和醋酸酐的摩尔投料比例为1：3-3.6。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步中，IBX和B(C6F5)3的摩尔投料比例为1：0.01-0.03。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或甲苯。
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