CN110862311B - 一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，该方法为：1‑氨基环丙基甲酸酯为原料，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成1‑羟基环丙基甲酸酯；1‑羟基环丙基甲酸酯脱去酯保护基团，得到1‑羟基环丙烷羧酸。本发明采用市售易得的1‑氨基环丙基甲酸甲酯为原料，经历2步反应即可得到1‑羟基环丙烷羧酸，通过优化反应工艺条件，使得总收率达60％‑70％。本发明反应条件温和可控，并且后处理简单，通过简单的萃取浓缩即可得到高纯度的目标产物；可操作性强，适合工业化放大生产。

Description

一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法。
背景技术
由于许多含环丙烷亚结构单元的化合物都具有很好的生物活性，因此环丙烷在药物设计中有着非常广泛的应用，如许多杂环类药物、多肽生物药物、农业广泛应用的杀虫剂的分子中都具有环丙烷结构单元。最近几年的基酶抑制剂研发过程中，羟基环丙烷结构应用尤其频繁。然而目前1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的放大生产仍是一个难题。
现有合成方法是：
Figure BDA0002309108480000011
该路线第一步采用了金属钠做碱，第二部液溴为氧化剂，第三步，氢氧化钠为碱，四元环开环再重排为三元环，金属钠和液溴均为管制类化学原料，化学性质非常活泼且反应剧烈，三步反应的总收率在10％-20％，后处理产生较大的废溶剂废水污染，在放大生产中难以控制。
因此，寻找新的，高效且可以放大生产的合成路线非常必要。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，旨在解决现有技术中1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的合成方法反应条件苛刻、收率低、污染大的技术问题
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：
Figure BDA0002309108480000021
合成步骤包括：
(1)化合物1溶于硫酸的水溶液中，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成化合物2；
(2)化合物2脱去保护基团R，得到化合物3；
所述R为C1-C4的烷基。
优选地，所述R为甲基。
优选地，所述步骤(1)的方法为：
(1-1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；
(1-2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后得到化合物2。该步骤中将硫酸水溶液A的反应液滴加至硫酸水溶液B中，是为了缩短原料和产品在反应体系中的时间，让原料加料进去后迅速反应，因为反应时间过长会导致环丙烷开环。
优选地，步骤(1-1)中亚硝酸钠溶液与硫酸水溶液A的体积比为1：3-5。
优选地，所述硫酸水溶液A和硫酸水溶液B中硫酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/L。
优选地，所述步骤(1)反应完成的后处理过程为：乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。
优选地，所述R为甲基时，脱除甲基的方法为：化合物2溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为2-3：1；分批加入碱，碱与化合物2的摩尔比为8-12：1；20-40℃反应，得到化合物3。
优选地，所述分批加入的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。这里加入的碱需要注意不能碱性太强，以避免环丙烷开环。
优选地，所述步骤(2)反应完成的后处理过程为：反应完全后冷却至室温，用盐酸水溶液调节反应的pH值到5-6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3。
本发明还提供一种1-羟基环丙烷羧酸酯的合成方法，该方法为：
Figure BDA0002309108480000031
所述R为C1-C4的烷基；反应步骤为：
(1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；
(2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1，本发明采用市售易得的1-氨基环丙基甲酸甲酯为原料，经历2步反应即可得到1-羟基环丙烷羧酸，通过优化反应工艺条件，使得总收率达60％-70％。
2，本发明反应条件温和可控，并且后处理简单，通过简单的萃取浓缩即可得到高纯度的目标产物；可操作性强，适合工业化放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
(1)化合物2的合成
Figure BDA0002309108480000041
将化合物1(3.41g，29.6mmol，1.0eq)溶于40ml的硫酸水溶液A(将98％浓硫酸1.62mL加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中，冰浴降温至0-5℃，向该反应液中加入10ml的亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol，1.1eq)水溶液，室温搅拌1小时。然后将上述反应液滴加到回流的100ml硫酸水溶液B(将98％浓硫酸1.62mL加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中。滴加完成后，停止加热，冷却至室温，TLC检测反应完成后，乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2(2.57g，22.1mmol)，无色油状液体，收率74.8％。化合物2的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.951-0.959(t,2h),1.112-1.121(t,2h),3.624(s，3H)，6.177(s，1H)。
在化合物2的合成过程中，采用的硫酸水溶液不能用盐酸或硝酸溶液代替，否则会容易导致环丙烷开环。
将硫酸水溶液A的反应液滴加至硫酸水溶液B中，是为了缩短原料和产品在反应体系中的时间，让原料加料进去后迅速反应，因为反应时间过长会导致环丙烷开环。
(2)化合物3的合成
Figure BDA0002309108480000042
将化合物2(113.7mg,0.98mmol，1.0eq)溶于7ml的四氢呋喃和水(5：2)的混合溶液中，然后分批加入氢氧化锂(240mg,10.02mmol，10eq)。油浴加热该反应液到30℃，反应12小时，反应完全后，冷却至室温，用盐酸(2N)水溶液调节反应的PH值到5-6，乙酸乙酯(3*20ml)萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3(84.7mg，0.83mmol)，白色固体，收率84.8％。化合物3的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.888-0.917(t,2h),1.104-1.202(t,2h),5.971(Br,1H)，12.228(Br，1H)。
实施例2
(1)化合物2的合成
将化合物1(1200.0g，10.4mol，1.0eq)溶于12L硫酸水溶液(将98％浓硫酸0.57L加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中，冰浴降温至0-5℃，向该反应液中加入3.5L的亚硝酸钠(793.5g，11.5mol，1.1eq)水溶液，室温搅拌1小时。然后将上述反应液滴加到回流的35L硫酸水溶液B(将98％浓硫酸0.57L加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中，滴加完成后，停止加热，冷却至室温，TLC检测反应完成后，乙酸乙酯(3*12L)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2(910.8g，22.1mmol)，无色油状液体，收率75.5％。
(2)化合物3的合成
将化合物2(900.0g,7.76mol，1.0eq)溶于9L的四氢呋喃和水(5：2)的混合溶液中，然后分批加入氢氧化锂(1862.4g，77.6mol，10eq)。油浴加热该反应液到30℃，反应12小时，反应完全后，冷却至室温，用盐酸(2N)水溶液调节反应的pH值到5-6，乙酸乙酯(3*5L)萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3(673.2g，6.6mol)，白色固体，收率85.2％。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：
Figure FDA0003348956090000011
合成步骤包括：
(1)化合物1溶于硫酸的水溶液中，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成化合物2；
(2)化合物2脱去保护基团R，得到化合物3；
所述R为C1-C4的烷基；
所述步骤(1)的方法为：
(1-1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；
(1-2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后得到化合物2。
2.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：所述R为甲基。
3.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(1-1)中亚硝酸钠溶液与硫酸水溶液A的体积比为1：3-5。
4.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：硫酸水溶液A和硫酸水溶液B中硫酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/L。
5.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，反应完成的后处理过程为：乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。
6.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述R为甲基时，脱除甲基的方法为：化合物2溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为2-3：1；分批加入氢氧化锂，氢氧化锂与化合物2的摩尔比为8-12：1；20-40℃反应，得到化合物3。
7.如权利要求6所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，反应完成的后处理过程为：反应完全后冷却至室温，用盐酸水溶液调节反应的pH值到5-6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3。
8.一种1-羟基环丙烷羧酸酯的合成方法，该方法为：
Figure FDA0003348956090000021
所述R为C1-C4的烷基；反应步骤为：
(1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；
(2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132759A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"In vitro chemoenzymatic and in vivo biocatalytic syntheses of new beauvericin analogues";Diana Matthes等;《Chem. Commun》;20120501;第48卷;第5674-5676页 *
1-Hydroxycyclopropanecarboxaldehyde tetrahydropyranyl ether. Preparation and rearrangement of functionalized 1-vinylcyclopropanols;Ollivier, J.等;《Tetrahedron Letters》;20010305;第25卷(第12期);第1269-1272页 *
Synthesis and evaluation of 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acids as potential transition state inhibitors of dihydroxy-acid dehydratase;Richard BWestkaemper等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20040506;第23卷(第3期);第233-236页 *

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