CN104910033A - 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学和化学合成技术领域，具体涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法。本发明的制备方法包括：以丁二酸酐为原料，与酰胺乙酸酯发生缩合制得中间体化合物，然后中间体化合物不经分离，直接发生水解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的制备方法仅以丁二酸酐和酰胺乙酸酯为原料，通过控制物料比例和基本的工艺参数制得。具有路线短、成本低、收率高、安全性高、操作方便等特点，非常适合用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药物化学合成技术领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
背景技术
5-氨基酮戊酸盐酸盐(ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体，在农药和医药领域具有广泛的应用前景。在农业方面，ALA不仅可以作为可生物降解的绿色杀虫剂、除草剂和植物生长调节剂，还能增强植物的耐盐性与耐热性。在医药方面，ALA应用广泛，不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等疾病的治疗和诊断。
目前合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法有多种，如文献SyntheticCommunications,1994,24(18),2557-2562报道了如下方法(见路线一)：以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。该方法虽然原料简单易得、但使用剧毒的叠氮化钠，工业生产不安全。
路线一：
文献Tetrahedron Lett,1984,25(28),2977报道了以丁二酸酐为起始原料，经过单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解反应生成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。该方法原料简单易得，但使用了剧毒的氰化物，存在安全隐患且对环境造成污染。
专利EP483714中公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法以呋喃甲胺为原料，经过还酰亚胺化、氧化开环、水解反应制备得到。由于该方法采用了金属钌作催化剂、成本较高，同时，该路线存在收率较低(仅为37％)，的缺点。
在专利200910051599.0中公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括步骤：1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1
2)惰性气氛中，化合物A1在N，N-二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2，
3)化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3，
4)化合物A3经Zn粉还原，生成化合物A4，
5)化合物A4在盐酸溶液中水解成盐，然后精制得到5-氨基酮戊酸盐酸盐，
以上方法虽然能提高收率，但是路线长，工艺过程复杂，需要的原材料和生产设备较多。
因此，寻找一条收率高、成本低、安全、适于工业化生产的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法就显得十分迫切。
发明内容
本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种效率高、路线短、成本低的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案是：
一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，包括：步骤a)、以丁二酸酐为原料，与酰胺乙酸酯发生缩合制得中间体；以及步骤b)、将所述中间体不经分离直接发生水解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
进一步：通过以下反应式实现：
其中，R1为乙酰基或苯甲酰基；R2为甲基、乙基或叔丁基。
优选地：包括以下步骤：
a)、在溶剂中，将化合物I和II在醇钠R2ONa存在下发生缩合反应，得到中间体化合物III；
b)、不分离出中间体III，向上述反应体系中直接加入盐酸溶液进行脱保护基和脱羧的反应，反应完毕后，分离纯化以得到化合物IV。
优选地：所述步骤a)的溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇中的任意一种。
优选地：所述步骤a)的反应条件为：反应时间为30分钟～12小时，反应温度为60～100℃。
优选地：所述步骤b)的反应条件为：反应时间为30分钟～12小时，反应温度为60～100℃，反应溶液的pH为1.0～3.5。
优选地：在所述步骤a)中，化合物I与醇钠的摩尔比为1:1～1:1.5。
优选地：在所述步骤b)中，所述盐酸溶液与中间体化合物III的摩尔比为1:2～1:2.5。
在本发明中，化合物I、化合物II和中间体化合物III的摩尔比为1:1:1。
本发明具有的有益效果：
本发明提供的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，仅以易得且价格低廉的丁二酸酐和酰胺乙酸酯为原料，通过控制物料比例和基本的工艺参数制得。具有路线短，只需两步反应；操作方便易控，一个简便的连续操作；收率高，收率可达80％以上；成本低和安全性高的特点，适合用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施例。
实施例1：
取I-1(1Kg,7.6mol)，丁二酸酐(0.763Kg，7.6mol)，悬浮于2L甲醇中，加入甲醇钠(0.41Kg，7.6mol)，加热至60℃回流0.5～2h。GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(900mL,7.6mol)，加入乙酸甲酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(364mL，7.6mol)，加热回流0.5～2h，过程中回收甲醇，控制温度为60℃～90℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0～3.5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸。溶剂蒸出后，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得产物5-氨基酮戊酸盐酸盐1.02Kg，摩尔收率81％。
在本发明的所有实施例中，摩尔收率的计算方法为：(产物5-氨基酮戊酸盐酸盐的物质的量/反应物I的物质的量)*100％。
实施例2：
取I-2(1Kg,7.0mol)，丁二酸酐(0.693Kg，7.0mol)，悬浮于2L乙醇中，加入乙醇钠(0.476Kg，7.0mol)，加热至70℃回流3～5h。GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(700mL,7.0mol)，加入乙酸乙酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(584mL,7.0mol)，加毕加热回流2～5h，过程中回收乙醇，控制温度为70℃～95℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0～3.5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得产物5-氨基酮戊酸盐酸盐0.935Kg，摩尔收率80％。
实施例3：
取I-3(1Kg,4.3mol)，丁二酸酐(0.43Kg，4.3mol)，悬浮于2L叔丁醇中，加入叔丁醇钠(0.42Kg，4.3mol)，加热至85℃回流10～12h。GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(500mL,4.3mol)，加入乙酸乙酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(359mL,4.3mol)，加毕加热回流6～8h，过程中回收叔丁醇，控制温度为90℃～100℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0～3.5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得0.6Kg，摩尔收率83％。
实施例4：
取I-4(1Kg,4.8mol)，丁二酸酐(0.48Kg，4.8mol)，悬浮于2L乙醇中，加入乙醇钠(0.326Kg，4.8mol)，加热至80℃回流6～8h。GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(550mL,4.8mol)，加入乙酸乙酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(400mL,4.8mol)，加毕加热回流6～8h，过程中回收乙醇，控制温度为80℃～100℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0～3.5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得0.59Kg，摩尔收率81％。
实施例5：
取I-5(1Kg,5.2mol)，丁二酸酐(0.52Kg，5.2mol)，悬浮于2L甲醇中，加入甲醇钠(0.28Kg，5.2mol)，加热至60℃回流3～5h，GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(600mL,5.2mol)，加入乙酸甲酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(433mL,5.2mol)，加毕加热回流2～3h，过程中回收甲醇，控制温度为60℃～100℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0～3.5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得0.56Kg，摩尔收率81.5％。
实施例6：
取I-5(1Kg,5.2mol)，丁二酸酐(0.52Kg，5.2mol)，悬浮于2L甲醇中，加入甲醇钠(0.42Kg，7.8mol)，加热至60℃回流3～5h，GC检测完全反应后，冰浴降温至10℃以下，缓慢滴加稀盐酸(750mL,7.8mol)，加入乙酸甲酯(2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸(433mL,5.2mol)，加毕加热回流2～3h，过程中回收甲醇，控制温度为60℃～100℃，温度随着反应进行而升高，控制PH为1.0。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸，加入乙酸乙酯(3L)结晶，过滤，烘干得0.55Kg，摩尔收率81％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (8)
1.一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，包括：步骤a)、以丁二酸酐为原料，与酰胺乙酸酯发生缩合制得中间体；以及步骤b)、将所述中间体不经分离直接发生水解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：通过以下反应式实现：
其中，R1为乙酰基或苯甲酰基；R2为甲基、乙基或叔丁基。
3.根据权利要求2所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a)、在溶剂中，将化合物I和II在醇钠R2ONa存在下发生缩合反应，得到中间体化合物III；
b)、不分离出中间体III，向上述反应体系中直接加入盐酸溶液进行脱保护基和脱羧的反应，反应完毕后，分离纯化以得到化合物IV。
4.根据权利要求3所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤a)的溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤a)的反应条件为：反应时间为30分钟～12小时，反应温度为60～100℃。
6.根据权利要求3所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤b)的反应条件为：反应时间为30分钟～12小时，反应温度为60～100℃，反应溶液的pH为1.0～3.5。
7.根据权利要求3所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：在所述步骤a)中，化合物I与醇钠的摩尔比为1:1～1:1.5。
8.根据权利要求3所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于：在所述步骤b)中，所述盐酸溶液与中间体化合物III的摩尔比为1:2～1:2.5。
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