CN109796353A - 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以化合物A为原料，经碱脱质子后与丁二酸酐反应，生成化合物B(2)化合物B在酸性条件下水解得到目标化合物其中，R1为苯基或取代苯基；R2为苯基、取代苯基、烷基或H；R3为烷基、苄基或取代苄基。本发明的合成路线简单仅需两步，合成周期短，降低生产成本。本发明采用的是经典反应，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产，提高了生产的安全性。反应原料易得。
Description
技术领域
本发明属于小分子药物合成领域，涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的新合成方法。
背景技术
光动力疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐作为一种新型的光动力治疗药物可用于局部或全身的皮肤癌的治疗；同时对于膀胱癌、肺癌、消化道癌也有一定的疗效。目前， ALA治疗皮肤癌的临床案例效果显著；其中我国的研究人员发现，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐联合小剂量HDP的光动力学疗法对于诊断和治疗皮肤恶性肿瘤有较佳的效果。
尽管5-氨基酮戊酸盐酸盐的化学结构简单，但制备它的难度颇大，尤其是可进行工业化生产的工艺。目前，合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的主要方法有如下几种：
1)以廉价的甘氨酸为原料，经过邻苯二甲酰胺化，酰氯制备，缩合反应，脱羧反应，最后在酸性介质条件下水解制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(J.Chem.Soc.，1954,1820)
2)以呋喃甲胺作为起始物料，经过邻苯二甲酰胺化，光氧化，还原，最后在酸性介质条件下水解合成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(EP 607,952)
3)仍以呋喃甲胺作为起始物料，经过加氢还原，邻苯二甲酰胺化，钌催化氧化，最后在酸性介质条件下水解生成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(EP 483,714)
4)以环氧氯丙烷为原料，经过一系列的盖伯瑞尔反应，溴化反应，氧化反应，缩合反应，水解反应，脱羧反应，水解反应来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(J.Org.Chem.,1959,556)
5)以丁二酸酐为原料，先进行单酯化，然后将酸转化成酰氯，接着引入氰基。氰基被还原后，在酸性介质条件下水解就得到了5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(TetrahedronLett.,1984，2977)
6)以丁二酸酐为原料，经过单酯化，酰氯化，缩合，亚硝化，还原，水解来合成5- 氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(Syn.，1999,568)
7)仍以丁二酸酐为原料，经单酯化，酰氯化，咪唑化，硝基甲烷取代，氢化还原来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(Syn.，1999,568)
8)以丙二酸亚甲酯为原料，先进行亲核反应，酯交换后，再转化成肟衍生物。将肟衍生物还原成胺，再水解就得到了5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(CN 200710172474.4)
9)以4-烯戊酸酯为原料，经环氧化，加成反应，氧化反应和钯催化氢化来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(CN 201110046609.9)
10)以4-烯戊酸为原料，经开环反应，邻苯二甲酰胺化，氧化反应和水解来合成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(CN 201310169414.2)
11)以乙酰丙酸为原料，经溴化，盖伯瑞尔反应，水解来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式)(Can.J.of Chem.,1974,3257)
12)以乙酰丙酸为原料，经溴化，叠氮化，氢解来合成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式) (Syn.Commun.,1994,2557)
纵观上述合成路线，路线1到路线10均需经过四步或四步以上才能制备出目标化合物。产品的总收率与合成路线的步数成反比，合成路线长，意味着总收率就会降低，成本增加，生产需要的设备也多，投入就大。路线11和路线12都是通过三步反应合成出目标化合物。尽管路线比较短，但路线11使用了单质溴，并且第一步溴代反应，5位和3位取代的选择性不是很高，异构体分离的困难造成了生产成本增加。路线12不仅使用了单质溴，存在同样的问题，而且还使用了叠氮化钠。叠氮化钠及生成的叠氮化物都是易爆品，危险性高，存在一定的安全隐患。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种新的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，路线简单仅需两步，反应条件温和，易于操作，有效地避免上述合成路线中的不足，利于大规模工业化生产。
本发明提供的方案如下：
一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以化合物A为原料，经碱脱质子后与丁二酸酐反应，生成化合物B
(2)化合物B在酸性条件下水解得到目标化合物
其中，
R1为苯基或取代苯基；
R2为苯基、取代苯基、烷基或H；
R3为烷基、苄基或取代苄基。
上述步骤(1)在有机溶剂中进行，溶剂为DMF、DMA、THF、二氧六环或甲基四氢呋喃。
上述步骤(1)中碱为强碱，选自选自MH、MOR、MHMDS、LDA和正丁基锂中的一种；其中M是Li、Na、K；R是C1-C6直链或支链烷基。
上述步骤(1)在惰性气体的保护下进行，反应温度控制在0℃以下。
上述步骤(2)中酸性条件为盐酸溶液。
本发明的有益效果：
1)合成路线简单仅需两步，合成周期短，降低生产成本；
2)本发明采用的是经典反应，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产，提高了生产的安全性；
3)反应原料易得。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以化合物A为原料，经碱脱质子后与丁二酸酐反应，生成化合物B
(2)化合物B在酸性条件下水解得到目标化合物
其中，
R1为苯基或取代苯基；
R2为苯基、取代苯基、烷基或H；
R3为烷基、苄基或取代苄基。
上述步骤(1)在有机溶剂中进行，溶剂为DMF、DMA、THF、二氧六环或甲基四氢呋喃。
上述步骤(1)中碱为强碱，选自选自MH、MOR、MHMDS、LDA和正丁基锂中的一种；其中M是Li、Na、K；R是C1-C6直链或支链烷基。
实施例1
反应路线如下：
(1)于1000mL三口反应瓶中加入苯亚甲基甘氨酸乙酯A(64.5g)和DMF(200mL)，搅拌均匀。惰性气体保护，降温至-10℃后，加入NaOBut(23.7g)，控制温度低于0℃。加毕，接着滴入丁二酸酐(25.4g)在DMF(50mL)中的溶液，控温0℃以下。滴毕，室温搅拌至反应结束。加入250ml水，继续搅拌30分钟。离心，固体用水打浆，离心，得到粗产品B。
(2)将上面得到的粗品B转移到单口瓶中，加入300ml 6N HCl，加热回流8h。降至室温，用乙酸乙酯提取3次，活性炭脱色，减压浓缩。剩余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得到白色固体，ALA盐酸盐17.3g。
1HNMR(400MHz,D2O):δ3.91(2H,s,CH2NH2)；2.68(2H,t,CH2)；2.50(2H,t,CH2).
实施例2
(1)于250mL三口反应瓶中加入苯亚甲基甘氨酸乙酯A(14.5g)和DMF(80mL)，搅拌均匀。惰性气体保护，降温至-10℃后，加入KOBut(8.93g)，控制温度低于0℃。加毕，接着滴入丁二酸酐(7.96g)在DMF(50mL)中的溶液，控温0℃以下。滴毕，室温搅拌至反应结束。加入100ml水，继续搅拌30分钟。离心，固体用水打浆，离心，得到粗产品B。
(2)将上面得到的粗品B转移到单口瓶中，加入100ml 6N HCl，加热回流8h。降至室温，用乙酸乙酯提取3次，活性炭脱色，减压浓缩。剩余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得到白色固体，ALA盐酸盐5.03g。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(3)以化合物A为原料，经碱脱质子后与丁二酸酐反应，生成化合物B
(4)化合物B在酸性条件下水解得到目标化合物
其中，
R1为苯基或取代苯基；
R2为苯基、取代苯基、烷基或H；
R3为烷基、苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)在有机溶剂中进行，溶剂为DMF、DMA、THF、二氧六环或甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为强碱，选自MH、MOR、MHMDS、LDA和正丁基锂中的一种；其中M是Li、Na、K；R是C1-C6直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)在惰性气体的保护下进行，反应温度控制在0℃以下。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中酸性条件为盐酸溶液。
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