CN113185495A - 一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺 - Google Patents

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杨学波
徐开亮
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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体公开了一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，包括如下步骤：S1、氧化反应：将溴酸钾和自来水混合，加入固体超强酸HERD‑Cat‑1，搅拌升温至40℃～90℃；分批加入邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应1h～8h，冷却后离心水洗、有机溶剂洗，得IBX湿品；S2、乙酰化反应：将IBX湿品加入到有机溶剂中，溶解过滤回收固体超强酸HERD‑Cat‑1，再分别加入催化剂和乙酸酐，升温至40‑80℃反应，冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂；本发明使用固体超强酸催化后避免了大量废酸的产生，同时IBX纯度高。该工艺具有反应步骤短、化学纯度高、操作简单、成本低廉、生产安全性高、对环境友好等优点，适宜工业化生产。

Description

一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺。
背景技术
在有机合成中，氧化反应是常用的反应类型。氧化反应中有各种氧化试剂，有些氧化能力比较强选择性比较差，比如高锰酸钾。但在药物合成中常有多个活性位点，需要温和的高选择性的氧化剂。戴斯马丁高价碘烷就属于其中一种，它能够温和地高选择性的将醇氧化成相应的醛和酮，而不会对其它活性位点产生反应。其制备方法通常是以邻碘酸苯甲酸为原料氧化成高价碘中间体2-碘酰基苯甲酸(IBX)，它再与乙酸酐在催化剂存在下反应生成戴斯马丁试剂(DMP)。
第一步反应常用的氧化剂有溴酸钾，高锰酸钾，氯气，过硫酸氢钾。氯气毒性大，高锰酸钾会造成重金属污染而且氧化性过强。过硫酸氢钾合成的 IBX纯度不高，低氧化态含量高，或者纯度可以工艺污染大，生产成本高等问题；申请号为CN109053679A的专利方案在第一步反应使用了高沸点溶剂，大量含高沸点溶剂的废水非常难以处理，不适合工业化。溴酸钾工艺使用大量浓硫酸参与反应，IBX纯度同样不高，同时会产生大量废酸，如Robert E.Ireland等人在J.Org.Chem.1993，58，2899，和Organic Syntheses，Coll. Vol.10，p.696(2004)；Vol.77，p.141(2000)中所述需要3倍原料摩尔量的硫酸，会产生大量废酸，成本高，污染物多，不利于生产。第二步反应同样纯度不高，反应温度高，而这个反应在高温下有爆炸的危险。所以有必要进行工艺改进，提高产品纯度，减少污染物的产生，降低生产过程中的危险性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，包括如下步骤：
S1、氧化反应：将溴酸钾和自来水混合，加入固体超强酸HERD-Cat-1，搅拌升温至40℃～90℃；分批加入邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应1h～8h，冷却后离心水洗、有机溶剂洗涤，得IBX湿品；
S2、乙酰化反应：将IBX湿品加入到有机溶剂中，溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1，再分别加入催化剂和乙酸酐，升温至40℃～80℃反应，冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂。
优选的，所述步骤S1中，邻碘苯甲酸、溴酸钾、固体超强酸HERD-Cat-1 的比例为1∶1.2～8∶0.01～0.3，优选为1∶1.4～2∶0.02～0.1。
优选的，所述步骤S1中，反应温度优选50℃～80℃，反应时间优选4h～8h。
优选的，所述步骤S1中，邻碘苯甲酸分多次在2小时内加入，有机溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃中任意一种。
优选的，所述步骤S1中，冷却温度为20℃～60℃，优选30℃～45℃。
优选的，所述步骤S2中，反应釜用热水系统加热，热水系统温度70℃～90℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明使用固体超强酸催化后避免了大量废酸的产生，可回收套用，同时IBX纯度提高，第二步反应创造性的将热水加热系统用在生产工艺上，有效避免了蒸汽加热冲温导致爆炸的危险；该工艺具有反应步骤短、化学纯度高、操作简单、成本低廉、工艺安全、对环境友好等优点，适宜工业化生产。
附图说明
图1为本发明的化学反应过程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，包括如下步骤：
S1、氧化反应：将溴酸钾和自来水混合，加入固体超强酸HERD-Cat-1，搅拌升温至40℃～90℃；分批加入邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应1h～8h，冷却后离心水洗、有机溶剂洗涤，得IBX湿品；
S2、乙酰化反应∶将IBX湿品加入到有机溶剂中，溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1，再分别加入催化剂和乙酸酐，升温至40℃～80℃反应，冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂。
固体超强酸HERD-Cat-1的制备方法为：将一定量的三氯化铁溶解于10 倍重量的去离子水中，加入去离子水一半重量的30％氨水作为沉淀剂，室温下沉淀12h～40h，制得氢氧化铁溶胶，用2倍重量得去离子水洗。100℃～120℃烘干后冷却至室温，用2.5mol/L～10mol/L得硫酸溶液浸渍，过滤并干燥，烘干后在300℃～500℃焙烧8h～20h，在干燥氮气中降温至室温待用。
具体实施例中，固体超强酸HERD-Cat-1的制备过程为，将2.0kg的三氯化铁溶解于20.0L去离子水中，加入10.0kg的30％氨水作为沉淀剂，室温下沉淀12h～40h，制得氢氧化铁溶胶，用4.0L得去离子水洗。100℃～120℃烘干后冷却至室温，用5.2L 8mol/L得硫酸溶液浸渍，过滤并干燥，烘干后在300℃～500℃焙烧8h～20，在干燥氮气中降温至室温待用。
实施例1：
S1、氧化反应：30.0g溴酸钾和100ml自来水混合，加入1.2g催化剂固体超强酸HERD-Cat-1，搅拌升温至50℃。分批7批加入30.0g邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应8小时。冷却至30℃后离心水洗5次，甲醇2洗，得 IBX湿品31.5g，收率93.1％，HPLC：IBX含量99.5％，原料含量0.1％。
S2、乙酰化反应：将31.5g IBX湿品加入到50.4g乙酸中，40℃溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1湿品1.2g，再分别加入0.3g浓硫酸和126.0g 乙酸酐，升温至60℃反应。冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂43.5g，收率91.0％，HPLC：99.4％。两步总收率84.7％。
实施例2：
S1、氧化反应：2.0kg溴酸钾和6.0L自来水混合加入到10L反应釜，再加入60.0g催化剂固体超强酸HERD-Cat-1，搅拌升温至60℃。分批9批加入 2.0kg邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应6小时。冷却至30℃后离心水洗5 次，丙酮洗2洗，得IBX湿品2.1kg，收率93.0％HPLC：IBX含量99.1％，原料含量0.2％。
S2、乙酰化反应：将2.1kg IBX湿品加入到3.6kg乙酸中，40℃溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1湿品61g，再分别加入63.0g浓硫酸和7.8kg 乙酸酐，升温至68℃反应。冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂2.94kg，收率92.4％，HPLC：99.1％。两步总收率85.9％。
实施例3：催化剂回收套用实验
S1、氧化反应：70.0g溴酸钾和220mL自来水混合加入到500mL反应釜，再加入回收的催化剂固体超强酸HERD-Cat-1∶3.5g，搅拌升温至65℃。分批 6批加入70.0g邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应5小时。冷却至30℃后离心水洗5次，甲醇洗2洗，得IBX湿品74.2g，收率94.1％。HPLC：IBX含量99.4％。
S2、乙酰化反应：将74.2g IBX湿品加入到103.9g甲基异丁酮中，40℃溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1湿品3.7g，再分别加入1.6g磷酸和282.0g乙酸酐，升温至65℃反应。冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂104.9g，收率93.1％，HPLC：99.2％。两步总收率87.6％。
实施例4：
S1、氧化反应：250.0kg溴酸钾和800.0L自来水混合加入到2000L反应釜，再加入催化剂固体超强酸HERD-Cat-1：12.5kg，搅拌升温至55℃。分批 11批加入250.0kg邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应7小时。冷却至35℃后离心水洗5次，甲醇洗2洗，得IBX湿品270.1kg，收率95.6％。HPLC：IBX 含量99.1％。
S2、乙酰化反应：将270.1kg IBX湿品和460.0kg甲基异丁酮加入到2000L 反应釜中，40℃溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1湿品13.0kg，再分别加入10.8kg磷酸和1080.4kg乙酸酐，，用热水系统升温至65℃反应，热水系统保持75-85℃。冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂364.7kg，收率89.1％， HPLC：99.2％。两步总收率85.3％。
对比实施例1(文献实例)
文献Organic Syntheses，Coll.Vol.10，p.696(2004)；Vol.77，p.141 (2000)中报道的的合成过程如下：
80.0g溴酸钾和750mL 2M硫酸水溶液，搅拌升温至65℃。分批6批加入80.0g邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应5小时。冷却至2-3℃后离心水洗5次，甲醇洗2洗，得IBX湿品79.2g，收率87.7％。HPLC：IBX含量97.4％。产生含硫酸废水760mL。
将79.2g IBX湿品加入到150mL乙酸中，再加入300mL乙酸酐，升温至 85℃反应。冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂93.5g，收率78.0％，HPLC： 98.4％。两步总收率68.3％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：包括如下步骤：
S1、氧化反应：将溴酸钾和自来水混合，加入固体超强酸HERD-Cat-1，搅拌升温至40℃～90℃；分批加入邻碘苯甲酸，加完后在此温度下反应1h～8h，冷却后离心水洗、有机溶剂洗涤，得IBX湿品；
S2、乙酰化反应：将IBX湿品加入到有机溶剂中，溶解过滤回收固体超强酸HERD-Cat-1，再分别加入催化剂和乙酸酐，升温至40℃～80℃反应，冷却结晶，离心烘干得戴斯马丁试剂。
2.根据权利要求1所述的一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：所述步骤S1中，邻碘苯甲酸、溴酸钾、固体超强酸HERD-Cat-1的比例为1∶1.2～8∶0.01～0.3，优选为1∶1.4～2∶0.02～0.1。
3.根据权利要求1所述的一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应温度优选50℃～80℃，反应时间优选4h～8h。
4.根据权利要求1所述的一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：所述步骤S1中，邻碘苯甲酸分多次在2小时内加入，有机溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃中任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：所述步骤S1中，冷却温度为20℃～60℃，优选30℃～45℃。
6.根据权利要求1所述的一种固体超强酸催化制备戴斯马丁试剂的工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应釜用热水系统加热，热水系统温度70℃～90℃。
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