CN101070315A - 一种奥美拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗溃疡药物的制备方法，尤其涉及一种以pyrmetazole，化学名为5－甲氧基－2－{[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚硫酰基}－1氢－苯并咪唑为起始原料，IBX，化学名为1－羟基－1，2－苯碘酰－3(1氢)－酮－1－氧化物为氧化剂，季铵盐类化合物四乙基溴化铵或四丁基溴化铵为催化剂，合成抗溃疡药物奥美拉唑的方法，同时给出了氧化剂回收套用的措施。此法克服了以上奥美拉唑合成中最后一步氧化反应所存在的问题，具有高收率、高选择性、简单、高效和安全的特点，满足工业化生产的目的和需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗溃疡药物的制备方法，尤其涉及一种以pyrmetazole为起始原料，IBX为氧化剂，季铵盐类化合物为催化剂，合成抗溃疡药物奥美拉唑的方法。
背景技术
奥美拉唑，Omeprazole，化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基}-1氢-苯并咪唑(结构式如II所示)，为第一个上市的胃质子泵抑制剂。其化学稳定性好，对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。奥美拉唑在工业上通过多步反应制备，最后一步反应为将硫醚中间体5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]甲硫基}-1氢-苯并咪唑(pyrmetazole，结构式如I所示)氧化为目标产品奥美拉唑。该反应一般在适合的非醇有机溶剂中与过氧酸进行，所述过氧酸如间氯过氧苯甲酸(US4255431、US5386032)、单过氧化邻苯二甲酸镁(US5391752)或过氧乙酸(WO98/09962)。所述优选氧化剂一般是间氯过氧苯甲酸。非醇类有机溶剂一般包括芳烃类(苯、甲苯)、卤代脂肪烃类(氯仿、二氯甲烷)，相混于醇类溶剂(甲醇、乙醇或异丙醇)中。所述优选的非醇类溶剂通常为二氯甲烷和甲苯，并且所述优选的醇类溶剂为乙醇。
此类合成奥美拉唑的方法有许多缺点，限制了最终产物的收率和纯度。显著缺点是pyrmetazole变为奥美拉唑的氧化过程转化不完全和氧化反应的非化学选择性。第一，pyrmetazole含有的氨基能与氧化剂间氯过氧苯甲酸在低于室温时发生定量氧化。第二，最终产品奥美拉唑(亚砜)可以被间氯过氧苯甲酸过度氧化成副产品砜。这些缺点都将导致最终产物的低纯度和低收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成奥美拉唑的方法，此法克服了以上奥美拉唑合成中最后一步氧化反应所存在的问题，具有高收率、高选择性、简单、高效和安全的特点，满足工业化生产的目的和需求，并且给出了氧化剂回收套用的措施，有效的节约了成本。
本发明提供了一种以pyrmetazole，化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基}-1氢-苯并咪唑为起始原料，IBX，化学名为1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1氢)-酮-1-氧化物为氧化剂，季铵盐类化合物，具体指四乙基溴化铵或四丁基溴化铵为催化剂来合成奥美拉唑的方法。在反应釜中投入适量的原料pyrmetazole与氧化剂IBX，以及一定量的季铵盐作为催化剂，以丙酮为溶剂，于30～50℃条件下反应30～45min，薄板层析TLC监测反应终点，由于IBX的氧化活性和选择性高，即可高收率和高选择性的得到目标产品奥美拉唑。
由于IBX不常见，本发明给出了由邻碘苯甲酸合成IBX的方法。将KBrO3溶于浓度为1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩尔浓度为0.64mol/L，加热到60℃，邻碘苯甲酸分多次加入，加入的邻碘苯甲酸与KBrO3物质的量的摩尔比为2∶3，加料完毕后将温度维持65℃反应2.5h。然后用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥12h得IBX；或将邻碘苯甲酸加入到浓度为0.46mol/L的过硫酸氢钾混合物(KHSO5∶KHSO4∶K2SO4＝2∶1∶1)的水溶液中，其中邻碘苯甲酸与过硫酸氢钾混合物的物质的量的摩尔比为2∶3，在0-75℃下反应2h，然后用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥12h，得到IBX。
本发明还给出了将IBX的反应转化物IBA，化学名1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1氢)-酮回收套用的方法。将溴酸钾溶于1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩尔浓度为0.2～0.6mol/L，加入IBA，IBA与KBrO3物质的量的摩尔比为4∶15～4∶5，在65℃下反应2h，然后用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥12h得IBX；或将IBA加入到过硫酸氢钾混合物(KHSO5∶KHSO4∶K2SO4＝2∶1∶1)的水溶液中，其中将IBA加入到浓度为0.1～0.2mol/L，过硫酸氢钾混合物即KHSO5∶KHSO4∶K2SO4物质的量的摩尔比为2∶1∶1的水溶液中，其中IBA与过硫酸氢钾混合物的物质的量的摩尔比为10∶7～20∶7，在70-75℃下反应2h，然后用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥12h，得到IBX。
本发明所涉及合成的化合物为：
本发明合成方法具体是指以pyrmetazole为起始原料，IBX为氧化剂，氧化剂IBX的用量为原料pyrmetazole摩尔数的1.1～3.0倍，优选值为1.5倍，以及季铵盐类化合物作为催化剂，催化剂用量为原料摩尔数的0～25％，优选值为5％，加入到反应釜中，丙酮为溶剂，于30～50℃条件下反应30～45min，TLC监测至原料消失后停止反应，过滤，滤饼主要为IBX的还原产物IBA。将滤液到入水中，有固体析出，过滤出固体，80℃下真空干燥12h干燥后用乙醇重结晶，得产品奥美拉唑。即：
本发明的有益效果是：
与文献申请专利US4255431和US5386032中所述方法相比，本发明同样是由pyrmetazole为原料出发，但本发明使用了高选择性的IBX作为氧化剂，季铵盐类化合物为催化剂，于30～50℃条件下在丙酮中反应30～45min，TLC监测反应终点，即可高收率和高选择性的得到目标产品奥美拉唑。IBX适中的氧化性决定了它只能将硫醚氧化为亚砜，而没有过度氧化产物砜生成；同时IBX不会对pyrmetazole除硫原子以外的其他原子或基团造成影响，定向氧化性良好。并且该反应时间短，后处理简单，IBX的还原产物IBA还可被重新氧化为IBX循环套用。因此，该法具有便捷、高效、经济的特点，目标产品的收率可达到93％，纯度＞98％。而前述文献方法需在低温条件下反应，能耗大，且产率约87％左右。
具体实施方式
实例1
将187g单过硫酸氢钾混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.3mol)溶入650mL去离子水中，然后一次性加入50g邻碘苯甲酸0.2mol。混合液加热至70～75℃后在此温度下继续搅拌3h。反应完毕后将悬浮液用冰水冷却，在此温度下缓慢搅拌1h，混合物过滤，固体用水和丙酮洗涤后干燥得到IBX晶体44.2g，收率78.9％。测得熔点232℃(注：在232℃时爆炸)。
实例2
将80.0g(0.48mol)KBrO3溶于750mL浓度为1mol/L的硫酸溶液中，加热到60℃，在此温度下分批加入80g(0.32mol)研细的邻碘苯甲酸粉末，每次加10g，40min内加完。此时溶液变为橙红色，并有溴蒸汽产生。加料完毕后将温度维持65℃反应2.5h。然后用冰水冷却，过滤，滤饼分别用水和丙酮各洗涤两次，干燥，得到IBX产品82.8g，收率91.6％。
实例3
将33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解于250mL丙酮，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃下搅拌，TLC监测反应进程。18h反应完毕，过滤，所得固体用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，抽去部分丙酮，然后倒入水中，此时有固体析出，过滤出固体，再水洗两次，烘干，乙醇重结晶，得到产品奥美拉唑32.0g，收率92.6％。
实例4
将33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解于250mL丙酮，然后加入1g四丁基溴化铵(0.005mol)作为催化剂，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃搅拌，TLC监测反应进程，40min反应完毕，过滤，所得固体用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，抽去部分丙酮，然后倒入水中，此时有固体析出，过滤出固体，再水洗两次，烘干，乙醇重结晶，得到产品奥美拉唑32.4g，收率93.8％。
实例5
将33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解于250mL丙酮，然后加入1g四丁基溴化铵(0.005mol)作为催化剂，再加入30.8g IBX(0.11mol)。混合物在30～50℃搅拌，TLC监测反应进程，60min反应完毕，过滤，所得固体用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，抽去部分丙酮，然后倒入水中，此时有固体析出，过滤出固体，再水洗两次，烘干，乙醇重结晶，得到产品奥美拉唑31.4g，收率90.8％。
实例6
将33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解于250mL丙酮，然后加入5g四乙基溴化铵(0.025mol)作为催化剂，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃搅拌，TLC监测反应进程，30min反应完毕，过滤，所得固体用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，抽去部分丙酮，然后倒入水中，此时有固体析出，过滤出固体，再水洗两次，烘干，乙醇重结晶，得产品奥美拉唑32.6g，收率94.2％。
实例7
将33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解于250mL丙酮，然后加入1g四丁基溴化铵(0.005mol)作为催化剂，再加入84g IBX(0.30mol)。混合物在30～50℃搅拌，TLC监测反应进程，30min反应完毕，过滤，所得固体用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，抽去部分丙酮，然后倒入水中，此时有固体析出，过滤出固体，再水洗两次，烘干，乙醇重结晶，得到产品奥美拉唑32.5g，收率94.0％。
实例8
将13.4g(0.08mol)KBrO3溶于400mL浓度为1mol/L的硫酸溶液中，加热到60℃，此温度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min内加完。此时溶液变为橙色，并有少量溴蒸汽产生。加料完毕后将温度维持65℃反应2h。然后用冰水冷却，过滤，滤饼分别用水和丙酮各洗涤两次，干燥，得到IBX产品70.7g，IBX的回收收率84.2.％。
实例9
将26.7g(0.16mol)KBrO3溶于400mL浓度为1mol/L的硫酸溶液中，加热到60℃，此温度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min内加完。此时溶液变为橙色，并有少量溴蒸汽产生。加料完毕后将温度维持65℃反应2h。然后用冰水冷却，过滤，滤饼分别用水和丙酮各洗涤两次，干燥，得到IBX产品78.1g，IBX的回收收率93.0％。
实例10
将40.2g(0.24mol)KBrO3溶于400mL浓度为1mol/L的硫酸溶液中，加热到60℃，此温度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min内加完。此时溶液变为橙色，并有少量溴蒸汽产生。加料完毕后将温度维持65℃反应2h。然后用冰水冷却，过滤，滤饼分别用水和丙酮各洗涤两次，干燥，得到IBX产品78.6g，IBX的回收收率93.6％。
实例11
将20.8g单过硫酸氢钾混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.035mol)溶于350mL去离子水中，然后加入28g IBA(0.1mol)。混合液加热至70～75℃后在此温度下继续搅拌2h。反应完毕后将悬浮液用冰水冷却，在此温度下缓慢搅拌45min，混合物过滤，固体用水和丙酮洗涤后干燥，IBX 23.0g，IBX的回收收率74.6％。
实例12
将31.0g单过硫酸氢钾混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.050mol)溶于350mL去离子水中，然后加入28g IBA(0.1mol)。混合液加热至70～75℃后在此温度下继续搅拌2h。反应完毕后将悬浮液用冰水冷却，在此温度下缓慢搅拌45min，混合物过滤，固体用水和丙酮洗涤后干燥得到IBX 24.8g，IBX的回收收率80.5％。
实例13
将43.4g单过硫酸氢钾混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.070mol)溶于350mL去离子水中，然后加入28g IBA(0.1mol)。混合液加热至70～75℃后在此温度下继续搅拌2h。反应完毕后将悬浮液用冰水冷却，在此温度下缓慢搅拌45min，混合物过滤，固体用水和丙酮洗涤后干燥得到IBX 25.0g，IBX的回收收率81.3％。
Claims (3)
1.一种抗溃疡药物的制备方法，其特征在于制备方法如下：以pyrmetazole，化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基}-1氢-苯并咪唑为起始原料，IBX，化学名为1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1氢)-酮-1-氧化物为氧化剂，氧化剂IBX的用量为原料pyrmetazole摩尔数的1.1～3.0倍，以及季铵盐类化合物即四乙基溴化铵或四丁基溴化铵作为催化剂，所述催化剂用量为原料摩尔数的0～25％，加入到反应釜中，以丙酮为溶剂，于30～50℃条件下反应30～45min，TLC监测至原料消失后停止反应，过滤，将滤液倒入水中，有固体析出，过滤出固体，将其在80℃下真空干燥12h后用乙醇重结晶，得产品奥美拉唑。
2.如权利要求1所述一种抗溃疡药物的制备方法中，其特征在于将所述的氧化剂IBX的用量为原料pyrmetazole摩尔数的1.5倍。
3.如权利要求1所述一种抗溃疡药物的制各方法中，其特征在于将所述的第一次过滤后所得滤饼即IBX的还原产物IBA，化学名为1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1氢)-酮，回收转化成IBX，其方法如下：将KBrO3溶于1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩尔浓度为0.2～0.6mol/L，加入IBA，IBA与KBrO3物质的量的摩尔比为4∶15～4∶5，在65℃下反应2h，然后用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，干燥得到IBX；或者将IBA加入到浓度为0.1～0.2mol/L，过硫酸氢钾混合物即KHSO5∶KHSO4∶K2SO4物质的量的摩尔比为2∶1∶1的水溶液中，其中IBA与过硫酸氢钾混合物的物质的量的摩尔比为10∶7～20∶7，在70-75℃下反应2h，用冰水冷却，过滤，用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥12h，得到IBX。
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