CN109575019B - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于5‑溴‑7‑氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法。该方法包括如下步骤：以2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料，依次经1)碘试剂引入碘；2)与甲基丁炔醇发生偶联反应；3)在无机强碱催化下发生闭环反应制得5‑溴‑7‑氮杂吲哚；其中，步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。本发明步骤1)中以较便宜的2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料，高催化效率的催化剂、易于处理的溶剂，各步骤纯化步骤简单，收率高，最终制得的产品5‑溴‑7‑氮杂吲哚的收率可达到93％以上。
Description
技术领域
本发明属于5-溴-7-氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
5-溴-7-氮杂吲哚是一类抗肿瘤药物的重要中间体，目前，国内外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法很多，典型的合成起始原料主要有两种：一种是7-氮杂吲哚为起始原料；另一种是以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，但这些方法均存在成本高、收率低、难以工业化生产等问题，具体如以：
方法1(文献JACS，2006，128，14426-14427)
该方法的缺点在于：第一步需要上三分子溴，溴原子利用率低，污染大，成本高；第二步用锌粉脱去两分子的溴，固废多；第三步用硼烷还原，危险性大；第四步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。
方法2(专利CN105461718，WO2004078757和CN107987076等)
该方法的缺点在于：第一步采用氢化还原，氢化属于高危反应，工业化较难，第二步溴化收率不高，且难以避免4位和6位的溴化异构体生成，且1位的氮需要保护；第三步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。
方法3(专利201200253167)
该方法的缺点在于：第一步反应不彻底，收率较低，纯化较难；第二步溴化同样存在多个异构体，难以去除。
方法4(专利WO2011110479和WO2011109932等)
该路线起始原料较贵，第二步涉及到高温反应，且收率较低，产品提纯困难。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，且该方法具有原料易得、成本低、反应温和、操作简单、产物收率高、易于工业化生产等优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括如下步骤：
以2-氨基-5-溴吡啶为原料，依次经1)与碘试剂发生取代反应引入碘，制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶；
2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应，制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚；
其中，步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选地，步骤1)中反应采用的溶剂为醋酸。
进一步优选地，步骤1)中原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。
优选地，步骤1)中反应采用碘试剂为碘单质。
优选地，步骤1)在氧化剂的存在下进行，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、双氧水、过碳酸钠、过叔丁醇、过硫酸氢钾或硫酸。
进一步优选地，步骤1)中反应采用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸或硫酸。
更进一步优选地，所述氧化剂为高碘酸钠，高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
优选地，步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、丁二醇和丁三醇中的一种或多种。
进一步优选地，步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇或二乙二醇。
优选地，步骤3)在无机强碱的存在下进行，所述的无机强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
进一步优选地，步骤3)中加入的无机强碱水溶液的用量相当于4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇重量的1-10倍；无机强碱水溶液的浓度为20-40％。
优选地，步骤2)所述甲基丁炔醇的与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
优选地，所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.005-0.1重量％。
进一步优选地，所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.01-0.05重量％。
优选地，步骤1)与碘试剂发生取代反应引入碘的反应如下：
将原料2-氨基-5-溴吡啶溶解于醋酸后滴加至高碘酸钠、碘和醋酸的混合物中，80-120℃条件下反应1-4小时，加入亚硫酸氢钠的水溶液，再用氢氧化钠调至碱性，过滤后烘干得化合物1，即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
进一步优选地，所述高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
进一步优选地，所述亚硫酸钠的水溶液的浓度为25-40％，用量相当于2-氨基-5-溴吡啶的0.2-1倍。
优选地，步骤2)在三乙胺的存在下进行，所述三乙胺与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.4-2:1。
优选地，步骤2)所述甲基丁炔醇与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
优选地，步骤2)所述偶联反应的反应时间为20-40个小时。
进一步优选地，步骤2)中3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应的操作如下：将3-碘-2-氨基-5溴吡啶溶解后加入三乙胺和甲基丁炔醇，然后于惰性气体保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碘化亚酮，加热至回流后继续反应20-40个小时，反应液用稀酸萃取，所得水相合并后用碱中和，过滤，干燥后得化合物2，即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
本发明提供的5-溴-7-氮杂吲哚的制备路线如下所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明步骤1)中以较便宜的2-氨基-5-溴吡啶为原料，步骤2)中采用的催化剂催化效率高，可明显降低催化剂的用量(仅为常规有机钯催化剂用量的十分之一)，从多个方面降低了生产成本。
(2)本发明的优选实施方式中步骤1)以醋酸为溶剂，相比其它溶剂体系，后处理的废水中没有有机溶剂，方便处理，且该步骤的收率可高达95％；本发明的另一个优选实施方式中高碘酸钠性能稳定、便于运输且价格低，一方面使反应过程易于控制、而且降低了生产成本。
(3)本发明的优选实施方式中步骤3)用丙三醇等多醇类水溶性溶剂相比其它水溶性有机溶剂，不仅提高了产品的收率，而且反应后的废水处理也更方便，符合绿色化学的要求。
(4)本发明各步骤操作简单、收率高，最终制得的产品5-溴-7-氮杂吲哚的收率可达到93％以上，纯度达到99％以上。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括如下步骤：
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于醋酸200g后滴加至高碘酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中，80℃条件下反应2小时后加入38％亚硫酸氢钠的水溶液，再用氢氧化钠调至pH＝9，过滤，烘干后得化合物2，即3-碘-2-氨基-5溴吡啶(164g，收率95％，纯度99％)；无需进一步纯化，直接用于下一步；
2)将化合物2加入到656mL的二氯甲烷中，加入三乙胺100g和2-甲基丙炔醇80g，然后于氩气保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯0.05g、碘化亚酮0.04g，加热至回流后继续反应30个小时，TLC监测显示反应完全，降至室温后反应液用浓度为5％的稀硫酸萃取三次，水相合并后用碱中和后过滤，所得固体烘干后得化合物3，即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(127g，收率90.7％，纯度99％)；无需进一步纯化，直接用于下一步；
3)将化合物3加入到水244g和丙三醇244g的混合溶剂中，加热至80℃，真空控制-0.065Mpa，反应过程中滴加浓度为30％的氢氧化钠水溶液，其中，氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的2倍，滴加结束后继续搅拌15小时，反应体系冷却到0℃，过滤，所得固体用甲醇重结晶，烘干后得产品化合物4(84.2g，收率86.3％，纯度99％)。
实施例2
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其与实施例1的区别在于：
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于醋酸200g后滴加至过碳酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中，80℃条件下反应2小时后加入38％亚硫酸氢钠的水溶液，再用氢氧化钠调至PH＝9，过滤，烘干后得化合物2，即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
其中，产品化合物2(157.2g，收率91％，纯度97％)。
实施例3
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其与实施例1的区别在于：
2)将164g化合物2加入到656mL的二氯甲烷中，加入三乙胺100g和2-甲基丙炔醇80g，然后于氩气保护下加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.05g、碘化亚酮0.04g，加热至回流后继续反应30个小时，TLC监测显示反应完全，降至室温后反应液用浓度为5％的稀硫酸萃取三次，水相合并后用碱中和后过滤，所得固体烘干后得化合物3，即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
其中，产品化合物3(131g，收率93.6％，纯度99.5％)。
实施例4
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其与实施例1的区别在于：
3)将127g的化合物3加入到水244g和丙三醇244g的混合溶剂中，加热至80℃，真空控制-0.065Mpa，反应过程中滴加浓度为30％的氢氧化钠水溶液，其中，氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的10倍，滴加结束后继续搅拌15小时，反应体系冷却到0℃，过滤，所得固体用甲醇重结晶，烘干后得产品4(84.5g，收率86.6％，纯度为99％)。
实施例5
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其与实施例1的区别在于：
3)将127g的化合物3加入到水244g和乙二醇262g的混合溶剂中，加热至80℃，真空控制-0.065Mpa，反应过程中滴加浓度为30％的氢氧化钠水溶液，其中，氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的2倍，滴加结束后继续搅拌15小时，反应体系冷却到0℃，过滤，所得固体用甲醇重结晶，烘干后得产品4(83g，收率85.1％，纯度为96％)。
实施例6
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其与实施例1的区别在于：
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于乙腈137g后滴加至高碘酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中，80℃条件下反应2小时后加入38％亚硫酸氢钠的水溶液，再用氢氧化钠调至PH＝9，过滤，烘干后得化合物2，即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
其中，产品化合物2(154.63g，收率89.5％，纯度95％)。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括如下步骤：
以2-氨基-5-溴吡啶为原料，依次经
1)与碘试剂发生取代反应引入碘，制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶；
2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应，制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚；
其中，步骤2)偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
步骤1)与碘试剂发生取代反应引入碘的反应如下：
将原料2-氨基-5-溴吡啶溶解于醋酸后滴加至高碘酸钠、碘和醋酸的混合物中，80-120℃条件下反应1-4小时，加入亚硫酸氢钠的水溶液，再用氢氧化钠调至碱性，过滤后烘干得化合物1，即3-碘-2-氨基-5溴吡啶；
步骤2)中3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应的操作如下：将3-碘-2-氨基-5溴吡啶溶解后加入三乙胺和甲基丁炔醇，然后于惰性气体保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碘化亚酮，加热至回流后继续反应20-40个小时，反应液用稀酸萃取，所得水相合并后用碱中和，过滤，干燥后得化合物2，即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.005-0.1重量％；
步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述三乙胺与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.4-2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述甲基丁炔醇与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101815712A (zh) * | 2007-08-01 | 2010-08-25 | 辉瑞有限公司 | 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101815712A (zh) * | 2007-08-01 | 2010-08-25 | 辉瑞有限公司 | 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 |
| CN103601725B (zh) * | 2009-08-03 | 2015-09-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于制备药物活性化合物的方法 |
| WO2013156200A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nexam Chemical Ab | Process for producing (ethyne-1,2-diyl)bis(isobenzofuran-1,3- dione) |
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