CN109575019B - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于5‑溴‑7‑氮杂吲哚制备技术领域,具体涉及一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法。该方法包括如下步骤:以2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料,依次经1)碘试剂引入碘;2)与甲基丁炔醇发生偶联反应;3)在无机强碱催化下发生闭环反应制得5‑溴‑7‑氮杂吲哚;其中,步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。本发明步骤1)中以较便宜的2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料,高催化效率的催化剂、易于处理的溶剂,各步骤纯化步骤简单,收率高,最终制得的产品5‑溴‑7‑氮杂吲哚的收率可达到93%以上。
Description
技术领域
本发明属于5-溴-7-氮杂吲哚制备技术领域,具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
5-溴-7-氮杂吲哚是一类抗肿瘤药物的重要中间体,目前,国内外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法很多,典型的合成起始原料主要有两种:一种是7-氮杂吲哚为起始原料;另一种是以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料,但这些方法均存在成本高、收率低、难以工业化生产等问题,具体如以:
方法1(文献JACS,2006,128,14426-14427)
该方法的缺点在于:第一步需要上三分子溴,溴原子利用率低,污染大,成本高;第二步用锌粉脱去两分子的溴,固废多;第三步用硼烷还原,危险性大;第四步用醋酸锰氧化,收率低,固废多。
方法2(专利CN105461718,WO2004078757和CN107987076等)
该方法的缺点在于:第一步采用氢化还原,氢化属于高危反应,工业化较难,第二步溴化收率不高,且难以避免4位和6位的溴化异构体生成,且1位的氮需要保护;第三步用醋酸锰氧化,收率低,固废多。
方法3(专利201200253167)
该方法的缺点在于:第一步反应不彻底,收率较低,纯化较难;第二步溴化同样存在多个异构体,难以去除。
方法4(专利WO2011110479和WO2011109932等)
该路线起始原料较贵,第二步涉及到高温反应,且收率较低,产品提纯困难。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题,本申请的发明目的在于提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,且该方法具有原料易得、成本低、反应温和、操作简单、产物收率高、易于工业化生产等优点。
为了实现上述发明目的,本发明提供了如下技术方案:
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其包括如下步骤:
以2-氨基-5-溴吡啶为原料,依次经1)与碘试剂发生取代反应引入碘,制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶;
2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应,制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇;
3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚;
其中,步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选地,步骤1)中反应采用的溶剂为醋酸。
进一步优选地,步骤1)中原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。
优选地,步骤1)中反应采用碘试剂为碘单质。
优选地,步骤1)在氧化剂的存在下进行,所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、双氧水、过碳酸钠、过叔丁醇、过硫酸氢钾或硫酸。
进一步优选地,步骤1)中反应采用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸或硫酸。
更进一步优选地,所述氧化剂为高碘酸钠,高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
优选地,步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、丁二醇和丁三醇中的一种或多种。
进一步优选地,步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇或二乙二醇。
优选地,步骤3)在无机强碱的存在下进行,所述的无机强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
进一步优选地,步骤3)中加入的无机强碱水溶液的用量相当于4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇重量的1-10倍;无机强碱水溶液的浓度为20-40%。
优选地,步骤2)所述甲基丁炔醇的与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
优选地,所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.005-0.1重量%。
进一步优选地,所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.01-0.05重量%。
优选地,步骤1)与碘试剂发生取代反应引入碘的反应如下:
将原料2-氨基-5-溴吡啶溶解于醋酸后滴加至高碘酸钠、碘和醋酸的混合物中,80-120℃条件下反应1-4小时,加入亚硫酸氢钠的水溶液,再用氢氧化钠调至碱性,过滤后烘干得化合物1,即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
进一步优选地,所述高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
进一步优选地,所述亚硫酸钠的水溶液的浓度为25-40%,用量相当于2-氨基-5-溴吡啶的0.2-1倍。
优选地,步骤2)在三乙胺的存在下进行,所述三乙胺与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.4-2:1。
优选地,步骤2)所述甲基丁炔醇与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
优选地,步骤2)所述偶联反应的反应时间为20-40个小时。
进一步优选地,步骤2)中3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应的操作如下:将3-碘-2-氨基-5溴吡啶溶解后加入三乙胺和甲基丁炔醇,然后于惰性气体保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碘化亚酮,加热至回流后继续反应20-40个小时,反应液用稀酸萃取,所得水相合并后用碱中和,过滤,干燥后得化合物2,即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
本发明提供的5-溴-7-氮杂吲哚的制备路线如下所示:
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
(1)本发明步骤1)中以较便宜的2-氨基-5-溴吡啶为原料,步骤2)中采用的催化剂催化效率高,可明显降低催化剂的用量(仅为常规有机钯催化剂用量的十分之一),从多个方面降低了生产成本。
(2)本发明的优选实施方式中步骤1)以醋酸为溶剂,相比其它溶剂体系,后处理的废水中没有有机溶剂,方便处理,且该步骤的收率可高达95%;本发明的另一个优选实施方式中高碘酸钠性能稳定、便于运输且价格低,一方面使反应过程易于控制、而且降低了生产成本。
(3)本发明的优选实施方式中步骤3)用丙三醇等多醇类水溶性溶剂相比其它水溶性有机溶剂,不仅提高了产品的收率,而且反应后的废水处理也更方便,符合绿色化学的要求。
(4)本发明各步骤操作简单、收率高,最终制得的产品5-溴-7-氮杂吲哚的收率可达到93%以上,纯度达到99%以上。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚,下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其包括如下步骤:
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于醋酸200g后滴加至高碘酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中,80℃条件下反应2小时后加入38%亚硫酸氢钠的水溶液,再用氢氧化钠调至pH=9,过滤,烘干后得化合物2,即3-碘-2-氨基-5溴吡啶(164g,收率95%,纯度99%);无需进一步纯化,直接用于下一步;
2)将化合物2加入到656mL的二氯甲烷中,加入三乙胺100g和2-甲基丙炔醇80g,然后于氩气保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯0.05g、碘化亚酮0.04g,加热至回流后继续反应30个小时,TLC监测显示反应完全,降至室温后反应液用浓度为5%的稀硫酸萃取三次,水相合并后用碱中和后过滤,所得固体烘干后得化合物3,即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(127g,收率90.7%,纯度99%);无需进一步纯化,直接用于下一步;
3)将化合物3加入到水244g和丙三醇244g的混合溶剂中,加热至80℃,真空控制-0.065Mpa,反应过程中滴加浓度为30%的氢氧化钠水溶液,其中,氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的2倍,滴加结束后继续搅拌15小时,反应体系冷却到0℃,过滤,所得固体用甲醇重结晶,烘干后得产品化合物4(84.2g,收率86.3%,纯度99%)。
实施例2
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其与实施例1的区别在于:
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于醋酸200g后滴加至过碳酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中,80℃条件下反应2小时后加入38%亚硫酸氢钠的水溶液,再用氢氧化钠调至PH=9,过滤,烘干后得化合物2,即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
其中,产品化合物2(157.2g,收率91%,纯度97%)。
实施例3
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其与实施例1的区别在于:
2)将164g化合物2加入到656mL的二氯甲烷中,加入三乙胺100g和2-甲基丙炔醇80g,然后于氩气保护下加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.05g、碘化亚酮0.04g,加热至回流后继续反应30个小时,TLC监测显示反应完全,降至室温后反应液用浓度为5%的稀硫酸萃取三次,水相合并后用碱中和后过滤,所得固体烘干后得化合物3,即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
其中,产品化合物3(131g,收率93.6%,纯度99.5%)。
实施例4
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其与实施例1的区别在于:
3)将127g的化合物3加入到水244g和丙三醇244g的混合溶剂中,加热至80℃,真空控制-0.065Mpa,反应过程中滴加浓度为30%的氢氧化钠水溶液,其中,氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的10倍,滴加结束后继续搅拌15小时,反应体系冷却到0℃,过滤,所得固体用甲醇重结晶,烘干后得产品4(84.5g,收率86.6%,纯度为99%)。
实施例5
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其与实施例1的区别在于:
3)将127g的化合物3加入到水244g和乙二醇262g的混合溶剂中,加热至80℃,真空控制-0.065Mpa,反应过程中滴加浓度为30%的氢氧化钠水溶液,其中,氢氧化钠水溶液的加入量为化合物3质量的2倍,滴加结束后继续搅拌15小时,反应体系冷却到0℃,过滤,所得固体用甲醇重结晶,烘干后得产品4(83g,收率85.1%,纯度为96%)。
实施例6
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其与实施例1的区别在于:
1)将原料2-氨基-5-溴吡啶100g溶解于乙腈137g后滴加至高碘酸钠31g、碘73g和醋酸200g的混合物中,80℃条件下反应2小时后加入38%亚硫酸氢钠的水溶液,再用氢氧化钠调至PH=9,过滤,烘干后得化合物2,即3-碘-2-氨基-5溴吡啶。
其中,产品化合物2(154.63g,收率89.5%,纯度95%)。
以上仅为本发明的实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其包括如下步骤:
以2-氨基-5-溴吡啶为原料,依次经
1)与碘试剂发生取代反应引入碘,制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶;
2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应,制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇;
3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚;
其中,步骤2)偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物;
步骤1)与碘试剂发生取代反应引入碘的反应如下:
将原料2-氨基-5-溴吡啶溶解于醋酸后滴加至高碘酸钠、碘和醋酸的混合物中,80-120℃条件下反应1-4小时,加入亚硫酸氢钠的水溶液,再用氢氧化钠调至碱性,过滤后烘干得化合物1,即3-碘-2-氨基-5溴吡啶;
步骤2)中3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应的操作如下:将3-碘-2-氨基-5溴吡啶溶解后加入三乙胺和甲基丁炔醇,然后于惰性气体保护下加入催化剂双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碘化亚酮,加热至回流后继续反应20-40个小时,反应液用稀酸萃取,所得水相合并后用碱中和,过滤,干燥后得化合物2,即4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇;
所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.005-0.1重量%;
步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法,高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法,原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法,所述三乙胺与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.4-2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法,步骤2)所述甲基丁炔醇与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。
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