CN110938012A - 利多卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备利多卡因的方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)采用2,6‑二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6‑二甲基苯胺；(2)将得到的中间体2,6‑二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺；(3)将得到的中间体氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。本发明的方法工艺过程简单方便，操作环节少，利多卡因的收率较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99.5％以上，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于麻醉剂合成技术领域，具体涉及利多卡因的制备方法。
背景技术
利多卡因是医用临床常用的局部麻醉剂，1963年用于治疗心率失常，目前是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的药物，是急性心肌梗死的室性早搏、室性心动过速及室性震颤的首选药。
目前利多卡因的合成方法仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、碳酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mo1/L KOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。
但是，上述传统方法的操作过程复杂，收率较低，成本较高，且反应过程中使用的甲苯会对环境造成不良影响。因此，如何提高利多卡因的产品收率，降低成本，将其工艺向绿色环保化学方向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有生产利多卡因技术中存在的问题，本发明提供了一种工艺简单、操作方便、成本低廉、绿色环保的利多卡因制备方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
本发明提供制备利多卡因的方法，包括以下步骤：
(1)采用2,6-二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6-二甲基苯胺；
(2)将步骤(1)得到的中间体2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾或碳酸钠的存在下反应，二氯甲烷或吡啶为溶剂，制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺；
(3)将步骤(2)得到的中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，采用正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因；或者采用丙酮为溶剂，回流至反应完全，浓缩除去溶剂，然后加入正己烷溶解重结晶，得到利多卡因。
在一个实施方案中，制备利多卡因的方法包括以下步骤：
(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备
在反应容器中加入2,6-二甲基硝基苯、Pd/C和甲醇，通入氢气进行还原反应，过滤，回收Pd/C可循环利用；滤液经减压蒸馏，回收甲醇可循环利用，剩余液体即为2,6-二甲基苯胺。该步骤反应条件温和，绿色环保，由于操作步骤少，过程简单，因此产物纯度和收率高。
(2)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
在反应容器中加入2,6-二甲基苯胺、碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氯乙酰氯，室温下反应0.5-2h。蒸馏除去二氯甲烷，用纯化水洗涤后得到氯乙酰-2,6-二甲基苯胺。
(3)利多卡因的制备
在反应容器中加入氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、正己烷、二乙胺，在55-65℃下回流反应。用纯化水洗涤后，正己烷层降温析晶，过滤，得到利多卡因，正己烷可回收循环利用。该步骤特点为以正己烷作为溶剂，绿色环保的同时大大简化操作过程，简单水洗后直接降温即可得到利多卡因；二乙胺作为反应物的同时也作为敷酸剂，可以促使反应向正方向进行，从而加快反应速度，提高产物收率。
在一个实施方案中，步骤(1)中，Pd/C的质量分数为3-10％，优选为5％；Pd/C的用量为2,6-二甲基硝基苯质量的3-10％，优选为5％。其中，Pd/C的质量分数是指负载的贵金属Pd占载体C的质量分数。
在一个实施方案中，步骤(1)中，2,6-二甲基硝基苯与甲醇的质量比为1:(1.5-3)，优选为1:2。
在一个实施方案中，步骤(1)的反应温度为10-40℃，优选25-30℃。
在一个实施方案中，步骤(2)中，2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳酸钾的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.3-0.7)，优选为1:1.2:0.5。
在一个实施方案中，步骤(2)的反应时间优选为0.5-1h。
在一个实施方案中，步骤(2)中二氯甲烷的用量为2,6-二甲基苯胺质量的4-6倍。
在一个实施方案中，步骤(3)中，氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺、正己烷的摩尔比为1:(2-4):(2.0-5.0)，优选为1:3:2.3。
步骤(3)的回流温度为55-65℃，优选60℃。
本发明的优点在于：本发明的方法合成工艺简单，加氢还原反应绿色环保，常温常压条件温和，后处理极其简单，从而产物纯度高；胺化反应步骤以正己烷为溶剂无毒无刺激，环保且正己烷能够回收利用，避免了甲苯等的使用，同时简化后了处理过程，无酸洗、碱洗、萃取、蒸馏等复杂过程，在简单的水洗后，降温结晶即得利多卡因。因本发明方法的工艺过程极为简单方便，操作环节少，所以利多卡因的收率较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99.5％以上，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备
在500ml三口瓶加入80g 2,6-二甲基硝基苯，5g 5％Pd/C催化剂，160g无水甲醇。置换成氢气后进行加氢反应，20-25℃至反应完全后过滤，回收Pd/C可循环利用；滤液经减压蒸馏，回收甲醇可循环利用，得到59.2g 2,6-二甲基苯胺，收率92.4％，HPLC纯度99.86％。
(2)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
称取48.4g 2,6-二甲基苯胺、27.6g碳酸钾、275g二氯甲烷，依次加入反应瓶中，搅拌均匀后滴加53.0g氯乙酰氯，室温下反应1h。蒸去二氯甲烷，纯化水洗涤后烘干，得到71.2g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，收率91.0％。
(3)利多卡因的制备
称取59.4g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、60g正己烷、65g二乙胺，加入反应瓶，60℃回流反应至完全，纯化水洗涤后有机相降温析晶，抽滤，干燥，得到63.0g利多卡因，收率90.5％，HPLC纯度99.78％。
实施例2
(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备
在500ml三口瓶加入60g 2,6-二甲基硝基苯，4g 5％Pd/C催化剂，115g无水甲醇。置换成氢气后进行加氢反应，25-30℃至反应完全后过滤，回收Pd/C可循环利用；滤液经减压蒸馏，回收甲醇可循环利用，得到43.2g 2,6-二甲基苯胺，收率89.9％，HPLC纯度99.57％。
(2)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
称取36.3g 2,6-二甲基苯胺、20.7g碳酸钾、205g二氯甲烷，依次加入反应瓶中，搅拌均匀后滴加40.0g氯乙酰氯，室温下反应1h。蒸去二氯甲烷，纯化水洗涤后烘干，得到52.9g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，收率90.3％。
(3)利多卡因的制备
称取44.6g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、45g正己烷、50g二乙胺，加入反应瓶，58℃回流反应至完全，纯化水洗涤后有机相降温析晶，抽滤，干燥，得到46.8g利多卡因，收率89.7％，HPLC纯度99.62％。
实施例3
(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备
在500ml三口瓶加入40g 2,6-二甲基硝基苯，2g 5％Pd/C催化剂，80g无水甲醇。置换成氢气后进行加氢反应，20-30℃至反应完全后过滤，回收Pd/C可循环利用；滤液经减压蒸馏，回收甲醇可循环利用，得到29.3g 2,6-二甲基苯胺，收率91.4％，HPLC纯度99.22％。
(2)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
称取24.2g 2,6-二甲基苯胺、13.8g碳酸钾、136g二氯甲烷，依次加入反应瓶中，搅拌均匀后滴加26.5g氯乙酰氯，室温下反应0.5h。蒸去二氯甲烷，纯化水洗涤后烘干，得到34.9g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，收率89.3％。
(3)利多卡因的制备
称取29.7g氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、30g正己烷、33g二乙胺，加入反应瓶，60℃回流反应至完全，纯化水洗涤后有机相降温析晶，抽滤，干燥，得到31.7g利多卡因，收率91.1％，HPLC纯度99.68％。
实施例4-6利多卡因的制备
采用与实施例3步骤(3)相同的操作方法，相同用量的氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，不同的是二乙胺和正己烷的用量，所得实验结果如下表所示：
由以上实例可知：二乙胺和正己烷用量对利多卡因合成的胺化反应速度有较大影响，正己烷与氯乙酰-2,6-二甲基苯胺质量比接近1:1(摩尔比约为2.3:1)时反应较快；二乙胺既是反应物又是敷酸剂，可以促使反应向正方向进行，从而加快反应速度，故而二乙胺与氯乙酰-2,6-二甲基苯胺摩尔比为3:1时能较快进行反应。
由以上实施例可知，本发明的制备利多卡因的方法操作简单，制备工艺路线稳定，利多卡因的收率较高，且纯度达到99.5％以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，或参考本发明的工艺流程进行的流程再改动或细化，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.制备利多卡因的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用2,6-二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6-二甲基苯胺；
(2)将步骤(1)得到的中间体2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺；
(3)将步骤(2)得到的中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Pd/C的质量分数为3-10％，优选为5％。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，Pd/C的用量为2,6-二甲基硝基苯质量的3-10％，优选为5％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2,6-二甲基硝基苯与甲醇的质量比为1:(1.5-3)，优选为1:2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯、碳酸钾的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.3-0.7)，优选为1:1.2:0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、二乙胺、正己烷的摩尔比为1:(2-4):(2.0-5.0)，优选为1:3:2.3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为10-40℃，优选25-30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应时间为0.5-2h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中二氯甲烷的用量为2,6-二甲基苯胺质量的4-6倍。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的回流温度为55-65℃，优选60℃。
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