CN112745292A - 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法 - Google Patents

一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112745292A
CN112745292A CN202110079544.1A CN202110079544A CN112745292A CN 112745292 A CN112745292 A CN 112745292A CN 202110079544 A CN202110079544 A CN 202110079544A CN 112745292 A CN112745292 A CN 112745292A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stirring
reaction
30min
cooling
heating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110079544.1A
Other languages
English (en)
Inventor
孙玉琴
杨卫民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Langfang Normal University
Original Assignee
Langfang Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Langfang Normal University filed Critical Langfang Normal University
Priority to CN202110079544.1A priority Critical patent/CN112745292A/zh
Publication of CN112745292A publication Critical patent/CN112745292A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，以水杨醛为原料，通过付克酰基化、还原、丙叉保护和N的烷基化的三步反应，每步反应收率60％以上得到目标产品沙丁胺醇中间体。本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。

Description

一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇属于肾上腺，能选择性作用于支气管平滑肌上的受体，产生较快的支气管扩张作用，用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，具有很好的疗效。
现有技术中，沙丁胺醇的合成条件苛刻，收率低，三废污染严重，成本较高。沈凯圣等利用手性(salon)Co催化末端环氧化合物制得手性的盐酸左旋沙丁胺醇，产率在20％左右，但步骤较多，不利于大规模的工业化生产。
目前，有报道以水杨醛为原料的合成路线最为简洁，但是溴乙酰氯和 Pd-C价格昂贵，并且对于间断性合成而言，Pd-C的套用次数大大减少，使得成本提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。
为实现上述目的，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，合成反应路线如下：
Figure RE-GDA0002990364000000021
优选的，中间体Ⅰ的合成反应式如下：
Figure RE-GDA0002990364000000022
反应时，于反应瓶中加入三氯化铝、二氯甲烷，10-15℃下滴加溴乙酰氯与二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加水杨醛与二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h；TLC监测反应时，取少量反应液加水，浓盐酸调pH至1，加DCM后取有机相；
将反应液降温至20℃，缓慢加入碎冰与二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加浓盐酸，搅拌30min后分液；水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相纯化水洗一次后，使用饱和氯化钠溶液洗一次；有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干；
加入乙酸乙酯和正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌 30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗， 40℃真空干燥的中间体Ⅰ。
优选的，中间体Ⅱ的合成反应式如下：
Figure RE-GDA0002990364000000023
反应时，于反应瓶中加入冰乙酸，降温至20℃，分批加入硼氢化钠，25 ℃搅拌1h，析出白色固体；分批加入中间体Ⅰ，于25℃反应1h，TLC监测反应完全；
加入纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌，分液；水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体；
加入二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h后，抽滤后滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃真空干燥得中间体Ⅱ。
优选的，中间体Ⅲ的合成反应式如下：
Figure RE-GDA0002990364000000031
反应时，将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入丙酮、对甲苯磺酸，降温；0-5 ℃滴加2-甲氧基丙烯，控温0-5℃；滴毕，保温反应1h，TLC监测；加入 N-苄基叔丁胺，升温至55℃，反应22h，TLC监测；降温至25℃搅拌10-20min，抽滤，滤液浓缩；蒸干得油状物，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)、硅胶，升温至55℃，搅拌1h；抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20) 升温至55℃，搅拌30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体；
加入甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h；降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用0-5℃甲醇淋洗，然后45℃真空干燥，即得。
因此，本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，具有如下技术效果：
(1)本发明的合成过程中无高温高压反应，反应步骤少，后处理简便，有利于实现硫酸沙丁胺醇的生产工业化。
(2)通过上述合成方法，产品收率高，步骤短、杂质含量低。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步的说明。
一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，合成反应路线如下：
Figure RE-GDA0002990364000000041
(1)中间体Ⅰ的合成
Figure RE-GDA0002990364000000042
反应时，于1L反应瓶中加入136.5g三氯化铝、300mL二氯甲烷，10-15 ℃下滴加96.7g溴乙酰氯与50mL二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加50g水杨醛与50mL二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h。 TLC监测反应(取少量反应液，加水，浓盐酸调PH至1，加DCM，取有机相)。
将反应液降温至20℃，缓慢加入500g碎冰与100mL二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加50mL浓盐酸，搅拌30min，分液。水相用200mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相200mL纯化水洗一次，200mL饱和氯化钠溶液洗一次。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干。加入75mL 乙酸乙酯和75mL正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗，40℃真空干燥的中间体Ⅰ，收率60％。
(2)中间体Ⅱ的合成
Figure RE-GDA0002990364000000051
反应时，于500mL反应瓶中加入80mL冰乙酸，降温至20℃，分批加入3.5g硼氢化钠，硼氢化钠在溶解的过程中会放热剧烈，产生氢气，25℃搅拌1h，析出白色固体。分批加入15g中间体Ⅰ，25℃反应1h。TLC监测反应完全。
加入150mL纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入 200mL乙酸乙酯，搅拌，分液。水相加入80mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体。加入45mL二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h。抽滤，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗。45℃真空干燥得中间体Ⅱ，收率70％-80％。
(3)中间体Ⅲ的合成
Figure RE-GDA0002990364000000061
反应时，将18g中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入90g丙酮、0.09g对甲苯磺酸，降温。0-5℃滴加13.4g 2-甲氧基丙烯。控温0-5℃，滴毕，保温反应1h， TLC监测。加入26.25g N-苄基叔丁胺。升温至55℃。反应22h，TLC监测。降温至25℃搅拌10-20Min，抽滤，滤液浓缩。蒸干得油状物，加入180mL 乙酸乙酯/正己烷(1:20)，20.2g硅胶，升温至55℃，搅拌1h。抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入180mL乙酸乙酯/正己烷(1:20)升温至55℃，搅拌 30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入90mL乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体。
加入72g甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h。降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用15mL0-5℃甲醇淋洗，得产品45℃真空干燥。收率70％-80％。
因此，本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，合成反应路线如下：
Figure RE-FDA0002990363990000011
2.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅰ的合成反应式如下：
Figure FDA0002908623290000012
反应时，于反应瓶中加入三氯化铝、二氯甲烷，10-15℃下滴加溴乙酰氯与二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加水杨醛与二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h；TLC监测反应时，取少量反应液加水，浓盐酸调pH至1，加DCM后取有机相；
将反应液降温至20℃，缓慢加入碎冰与二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加浓盐酸，搅拌30min后分液；水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相纯化水洗一次后，使用饱和氯化钠溶液洗一次；有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干；
加入乙酸乙酯和正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗，40℃真空干燥的中间体Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅱ的合成反应式如下：
Figure FDA0002908623290000021
反应时，于反应瓶中加入冰乙酸，降温至20℃，分批加入硼氢化钠，25℃搅拌1h，析出白色固体；分批加入中间体Ⅰ，于25℃反应1h，TLC监测反应完全；
加入纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌，分液；水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体；
加入二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h后，抽滤后滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃真空干燥得中间体Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅲ的合成反应式如下：
Figure FDA0002908623290000022
反应时，将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入丙酮、对甲苯磺酸，降温；0-5℃滴加2-甲氧基丙烯，控温0-5℃；滴毕，保温反应1h，TLC监测；加入N-苄基叔丁胺，升温至55℃，反应22h，TLC监测；降温至25℃搅拌10-20min，抽滤，滤液浓缩；蒸干得油状物，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)、硅胶，升温至55℃，搅拌1h；抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)升温至55℃，搅拌30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体；
加入甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h；降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用0-5℃甲醇淋洗，然后45℃真空干燥，即得。
CN202110079544.1A 2021-01-21 2021-01-21 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法 Pending CN112745292A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110079544.1A CN112745292A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110079544.1A CN112745292A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112745292A true CN112745292A (zh) 2021-05-04

Family

ID=75652725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110079544.1A Pending CN112745292A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112745292A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN107108551A (zh) * 2014-10-03 2017-08-29 美药星（南京）制药有限公司 沙美特罗中间体的制备方法
CN108623486A (zh) * 2018-07-13 2018-10-09 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108551A (zh) * 2014-10-03 2017-08-29 美药星（南京）制药有限公司 沙美特罗中间体的制备方法
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN108623486A (zh) * 2018-07-13 2018-10-09 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040606B (zh) 一种长春西汀的合成方法
CN114315614A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的制备方法
CN112047883A (zh) 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
CN112745292A (zh) 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法
CN111269094B (zh) 2-溴-1,3-二甲氧基苯的制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN110407737B (zh) 一种盐酸赛庚啶的制备方法
CN113861034A (zh) 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN111925333A (zh) 一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法及产品与应用
CN108329218B (zh) 一种（r）-肾上腺素的制备方法
CN113717135A (zh) 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法
CN111533638B (zh) 一种7-溴十四烷的合成方法
CN111362997A (zh) 一种氘交换合成雄烯二酮（2,2,4,6,6,16,16-d7）的方法
CN114315941B (zh) 一种替勃龙中间体t6的合成方法
CN110452097B (zh) 一种1-羟基芘的制备方法
CN111253288A (zh) 一种n,n`-二异丙基-o-(4-硝基苯甲基)异脲的合成方法
CN114560823B (zh) 吩噁嗪醛基衍生物及其制备方法与应用
CN115490701B (zh) 一种斑蝥素的合成方法
CN114920637B (zh) 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺
CN110386928B (zh) 一种阿齐沙坦合成工艺
CN110218169B (zh) 手性4-（n-苄氧羰基）吡咯烷酮的合成方法
CN107522763B (zh) (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
CN114539100A (zh) 一种特布他林衍生物d及其制备方法和应用
CN113880724A (zh) 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法
CN117658801A (zh) 一种梨小食心虫信息素（z/e）-8-十二碳烯-1-醇醋酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210504